腎上腺皮質(zhì)激素類藥

1、概 述,腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱，屬甾體類化合物。合成和分泌受腺垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）調(diào)節(jié)。,球狀帶：鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoids, MC) 束狀帶：糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoids, GC) 網(wǎng)狀帶：性激素(sex hormones),腎上腺皮質(zhì),15%,78%,7%,下丘腦,,,促皮質(zhì)激素釋放因子,促皮質(zhì)激素（ACTH）,,鹽皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激

2、素,性激素,,,,,,—,,,—,腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié),正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，上午8~10時(shí)最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素類藥物,體內(nèi)過(guò)程,脂溶性大，注射、口服均可吸收迅速、完全。90%與血漿蛋白結(jié)合，其中約80%與皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白(transcortin, corticosteroid binding globulin, CBG)結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合。

3、分布：肝 > 血漿 > 腦脊液肝臟中代謝，代謝產(chǎn)物由尿中排出。,注意事項(xiàng),可的松與潑尼松需在肝轉(zhuǎn)化為有活性的氫化可的松和潑尼松龍方有活性，嚴(yán)重肝病者宜用氫化可的松或潑尼松龍。肝、腎功能不全時(shí)，糖皮質(zhì)激素藥物的血漿t1/2可以延長(zhǎng)甲亢、妊娠或口服避孕藥，肝代謝加速，使t1/2縮短肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉和利福平可加快糖皮質(zhì)激素分解，合用時(shí)注意增加激素用量,藥理作用,1.對(duì)代謝的影響：包括糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸、水

4、和電解質(zhì)糖代謝：增加肝、肌糖原含量，升高血糖。促進(jìn)糖原異生，利用蛋白質(zhì)代謝中的氨基酸及中間代謝產(chǎn)物為原料合成糖原；減少葡萄糖利用，同時(shí)增加中間代謝產(chǎn)物如丙酮酸和乳酸，在肝臟和腎臟中合成葡萄糖，增加血糖來(lái)源。,藥理作用,1.對(duì)代謝的影響蛋白質(zhì)代謝：加速胸腺、肌肉、骨等組織中蛋白質(zhì)分解，大劑量可抑制其合成。用藥后會(huì)造成消瘦、骨質(zhì)疏松、皮膚變薄和傷口愈合延緩。嚴(yán)重?fù)p失蛋白質(zhì)的腎病患者及蛋白質(zhì)代謝紊亂疾病中，采用糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期治療時(shí)

5、，應(yīng)注意合用蛋白質(zhì)同化類激素。,藥理作用,1.對(duì)代謝的影響脂質(zhì)代謝：大劑量長(zhǎng)期使用能增加血漿膽固醇，激活四肢皮下的脂酶，促使皮下脂肪分解，使脂肪重新分布在面部、上胸部、頸背部、腹部和臀部，形成向心性肥胖，表現(xiàn)為“滿月臉，水牛背”，呈現(xiàn)面圓、背厚、軀干部肥胖而四肢消瘦的特殊體型。核酸代謝：GC對(duì)各種代謝的影響,主要是通過(guò)影響敏感組織中的核酸代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)的。水和電解質(zhì)代謝：利尿、保鈉排鉀、骨質(zhì)脫鈣。,2.允許作用 糖皮質(zhì)

6、激素對(duì)有些組織細(xì)胞雖無(wú)直接活性，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱為允許作用(permissive action)。 例如：糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用和胰高血糖素的血糖升高作用等。,藥理作用,3.抗炎作用 主要通過(guò)調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)相關(guān)蛋白表達(dá)水平。 強(qiáng)大、非特異性抗炎。炎癥早期，能減輕炎癥的充血、滲出、水腫反應(yīng)，減少炎癥因子的釋放，緩解紅、腫、熱、痛等癥狀。炎癥后期，能抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，防止

7、粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。雙刃劍：抑制炎癥體征的同時(shí)，也降低機(jī)體防御功能，導(dǎo)致感染擴(kuò)散、創(chuàng)面愈合延遲。,藥理作用,抗炎作用機(jī)制,基本機(jī)制是基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體相結(jié)合后，影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。非基因效應(yīng)：對(duì)轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成抑制劑不敏感。通過(guò)細(xì)胞膜類固醇受體、生化效應(yīng)、信號(hào)通路等產(chǎn)生快速效應(yīng)。,4.免疫抑制與抗過(guò)敏作用免疫抑制作用：小劑量：抑制細(xì)胞免疫；大劑量：干擾體液免疫。通過(guò)

8、抑制免疫過(guò)程多個(gè)環(huán)節(jié)：抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理；使敏感動(dòng)物的淋巴細(xì)胞破壞和解體，減少淋巴細(xì)胞數(shù)量；干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T淋巴細(xì)胞所誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的募集等?？惯^(guò)敏作用：減少組胺、5-羥色胺、緩激肽、過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)等過(guò)敏介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制因過(guò)敏介質(zhì)所致的炎癥反應(yīng)，減輕過(guò)敏性癥狀。,藥理作用,抗免疫作用機(jī)制,1.誘導(dǎo)淋巴組織中的淋巴細(xì)胞核DNA降解，這種由甾體激素誘導(dǎo)的DNA降解只發(fā)生于淋巴組

9、織中，具有糖皮質(zhì)激素特異性；2.影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝；3.誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡；4.抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性，NF-κB激活可導(dǎo)致多種炎性細(xì)胞因子的生成。,5.抗休克作用大劑量廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特別是感染中毒性休克治療。抑制某些炎性因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)及組織損傷；提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，對(duì)外毒素?zé)o防御作用；穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子(MDF)的生成，MDF有抑制心肌收縮力、收縮內(nèi)臟、血管等作用；擴(kuò)

10、張痙攣收縮的血管、興奮心臟、加強(qiáng)心肌收縮力；降低血管對(duì)縮血管活性物質(zhì)的敏感性，改善使微循環(huán)血流；,藥理作用,6.其他作用（1）退熱作用：高效退熱，易掩蓋癥狀，不可濫用！（2）血液與造血系統(tǒng)：刺激骨髓造血機(jī)能，使紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加；大劑量可增加血小板、纖維蛋白原濃度；血中中性粒細(xì)胞增多，但其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能下降，減弱對(duì)炎癥區(qū)的浸潤(rùn)和吞噬活動(dòng)；使淋巴組織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞明顯減少。

11、,藥理作用,（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：提高中樞興奮性，小劑量可引起欣快、激動(dòng)、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常；降低大腦的電興奮閾，促使癲癇發(fā)作。大劑量引起小兒驚厥。（4）消化系統(tǒng)：促使胃酸、胃蛋白酶分泌，促進(jìn)消化。長(zhǎng)期超生理量→誘發(fā)或加重消化道潰瘍。（5）骨骼：引起骨質(zhì)酥松，長(zhǎng)期大量服用→腰背痛、壓縮性骨折、股骨頭壞死等。（6）應(yīng)激能力：應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素需求大大增加，需及時(shí)補(bǔ)充！,藥理作用,臨床應(yīng)用,1.替代療法急、慢性腎上

12、腺皮質(zhì)功能不全者；腦垂體前葉功能減退；腎上腺次全切除術(shù)后；,2.嚴(yán)重感染或炎癥（1）嚴(yán)重急性感染：如中毒性菌痢、中毒性肺炎、嚴(yán)重急性呼吸道綜合征（SARS）、結(jié)核病急性期、猩紅熱、敗血癥、暴發(fā)性流行性腦脊髓膜炎等；（2）防止某些炎癥的后遺癥：如風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎以及燒傷后疤痕攣縮等。幫助減少炎性滲出，減輕愈合過(guò)程中纖維組織過(guò)度增生和黏連。（3）非特異性眼炎：局部用藥。用于角膜炎、鞏膜炎、視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎等。角膜潰瘍

13、者禁用。,臨床應(yīng)用,3.過(guò)敏性疾?。狠o助治療 血清病、花粉癥、藥物過(guò)敏、接觸性皮炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性休克、鼻炎等。4.自身免疫性疾?。和扑]綜合療法，不宜合用。 治療多發(fā)性皮肌炎、重癥全身性紅斑狼瘡首選藥。嚴(yán)重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性貧血和腎病綜合征等，緩解癥狀。,臨床應(yīng)用,5.器官移植排斥反應(yīng)：預(yù)防為主已發(fā)生排斥反應(yīng)，大劑量氫化可的松靜脈滴注，癥狀緩減后逐步減少劑量，并

14、改為口服。6.抗休克治療：感染中毒性休克首選！過(guò)敏性休克，可與首選藥腎上腺素合用！7.血液?。和Ｋ幰讖?fù)發(fā) 兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、過(guò)敏性紫癜等,臨床應(yīng)用,8.局部應(yīng)用：軟膏、霜?jiǎng)┗蛳磩?。濕疹、肛門瘙癢、接觸性皮炎、牛皮癬等有療效。9.惡性腫瘤：晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌，使用雌激素療效不佳時(shí)，用潑尼松可明顯控制腫瘤發(fā)展。10.其他：避免早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征，在分娩前使用地塞米松，

15、以誘導(dǎo)早產(chǎn)兒肺表面活化蛋白的形成，僅短期應(yīng)用。,臨床應(yīng)用,不良反應(yīng),1.長(zhǎng)期大劑量引起的不良反應(yīng)。 (1) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥：過(guò)量激素引起脂質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂。滿月臉、水牛背、向心性肥胖、痤瘡、高尿糖等，停藥后癥狀可消退。低糖、低鹽、高蛋白飲食，加氯化鉀，或抗糖尿病藥物、抗高血壓藥物治療。,（2）誘發(fā)或加重感染：誘發(fā)潛在病灶擴(kuò)散，原靜止結(jié)合病灶惡化。特別是抵抗力低下患者。（3）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒

16、中、高血壓性心臟病、血管脆性增加。（4）消化系統(tǒng)：誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔。少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝；（5）肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、傷口愈合延遲、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、股骨頭壞死。（6）其他：誘發(fā)精神異常或癲癇發(fā)作；青光眼。,不良反應(yīng),2.停藥反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：逐漸減量，停藥后連續(xù)應(yīng)用促腎上腺皮質(zhì)激素7天。停藥一年內(nèi)若遇應(yīng)激情況（如感染或手術(shù)等），應(yīng)及時(shí)給予足量的糖皮質(zhì)激素。反跳現(xiàn)象：突然停藥

17、或減量過(guò)快導(dǎo)致原病復(fù)發(fā)或惡化。需加大劑量再行治療。,不良反應(yīng),3.糖皮質(zhì)激素抵抗：指大劑量GC治療對(duì)患者療效很差或無(wú)效。對(duì)GC抵抗的患者不能加大劑量和延長(zhǎng)療程，否則后果嚴(yán)重。目前臨床上尚無(wú)解決GC抵抗的有效措施。機(jī)制可能與GR異常、GC進(jìn)入細(xì)胞的途徑異常、轉(zhuǎn)錄因子對(duì)GR的抑制作用、熱休克蛋白90(HSP90)對(duì)GR的抑制作用、細(xì)胞因子的異常有關(guān)。,不良反應(yīng),小劑量替代療法：適用于腎上腺皮質(zhì)功能不全綜合征、腦垂體前葉功能衰退及腎上腺次

18、全切除術(shù)后；大劑量沖擊療法：急性、重度搶救；一般劑量長(zhǎng)期療法：多用于結(jié)締組織病、腎病綜合征、中心性視網(wǎng)膜炎、頑固性支氣管哮喘、惡性血液腫瘤等。按照激素分泌的晝夜節(jié)律性，分晨起給藥法和隔晨給藥法；局部用藥：治療皮膚病及眼前部炎癥，如結(jié)膜炎、虹膜炎等。,用法與療程,禁忌證,1.心臟病或急性心力衰竭；2.嚴(yán)重的精神病(過(guò)去或現(xiàn)在)和癲癇；3.活動(dòng)性消化性潰瘍?。?.新近胃腸吻合術(shù)，骨折，骨質(zhì)疏松，創(chuàng)傷修復(fù)期； 5.青光眼，角膜

19、潰瘍；6.腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥；7.嚴(yán)重高血壓，糖尿??；8.孕婦，抗菌藥物不能控制的感染如水痘、麻疹、全身性真菌感染等；9.小兒及老人應(yīng)慎用。,第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素類藥物醛固酮、去氧皮質(zhì)酮,[藥理作用]維持機(jī)體正常的水、電解質(zhì)代謝，促進(jìn)Na+、Cl-的重吸收和K+、H+的排出。[臨床應(yīng)用]去氧皮質(zhì)酮常與糖皮質(zhì)激素合用，治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥；對(duì)于輕癥患者，不必用藥，多進(jìn)食食鹽，即可恢復(fù)鈉鉀平衡。,第三節(jié) 促皮質(zhì)

20、素與皮質(zhì)激素抑制藥一、促皮質(zhì)素（ACTH）,[藥理作用]維持機(jī)體腎上腺正常形態(tài)和功能；[臨床應(yīng)用]ACTH興奮試驗(yàn)，診斷腦垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)功能水平狀態(tài)及長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的停藥前后皮質(zhì)功能水平。,下丘腦,,,促皮質(zhì)激素釋放因子,促皮質(zhì)激素（ACTH）,,鹽皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素,性激素,,,,,,—,,,—,腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié),二、皮質(zhì)激素抑制藥米托坦,[藥理作用]選擇性作用于腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞；尤其是腎上腺皮質(zhì)束狀

21、帶及網(wǎng)狀帶細(xì)胞，不影響球狀帶，故不影響醛固酮分泌。[臨床應(yīng)用]不可切除的皮質(zhì)癌、復(fù)發(fā)癌及皮質(zhì)癌術(shù)后輔助治療,二、皮質(zhì)激素抑制藥美替拉酮,[藥理作用]干擾11-去氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮；干擾11-去氧氫化可的松轉(zhuǎn)化為氫化可的松。[臨床應(yīng)用]腎上腺皮質(zhì)腫瘤；氫化可的松過(guò)多癥和皮質(zhì)癌。,二、皮質(zhì)激素抑制藥氨魯米特,[藥理作用]抑制氫化可的松和醛固酮合成；有效抑制腎上腺腫瘤和促皮質(zhì)素過(guò)度分泌時(shí)氫化可的松的增多；[臨床