合理應用腎上腺皮質激素

1、合理應用腎上腺皮質激素,延安大學附屬醫(yī)院呼吸內科白智遠,主要內容,激素的簡介激素的不良反應合理應用激素減少不良反應,幾個概念,激素是由內分泌腺或散在的內分泌細胞所分泌的高性能生物活性物質，是細胞與細胞之間信息傳遞的化學媒介。腎上腺皮質激素是由腎上腺皮質細胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質的總稱。包括鹽皮質激素，糖皮質激素和性激素。糖皮質激素是由腎上腺皮質中束帶分泌的一類甾體激素，主要為皮質醇，具有調節(jié)糖、脂肪和蛋白質的生物

2、活性和代謝的作用，還具有抑制免疫應答、抗炎、抗毒、抗休克作用。,分類,甾體化合物 含氮激素（類固醇激素） 肽類和蛋白質激素 糖皮質激素 下丘腦調節(jié)肽 鹽皮質激素 垂體激素

3、雌激素 胰島素 孕激素 其他 雄激素 胺類激素 腎上腺

4、素 去甲腎上腺素 甲狀腺激素,糖皮質激素,是由腎上腺皮質束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱，具有21個碳原子的固醇結構，其代表是皮質醇。正常人體每天皮質醇的分泌量約20mg。由下丘腦

5、-垂體-腎上腺軸（HAP）通過促腎上腺皮質激素（ACTH）控制。具有24小時的生物節(jié)律，凌晨血漿內濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點左右血濃度最高。,腎上腺皮質激素分類,按作用持續(xù)時間分類短效藥物 氫化可的松和可的松，作用時間為8-12小時。中效藥物 潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍，作用時間為12-36小時。長效藥物 地塞米松、倍他米松，作用時間為36-54小時。改變劑型的超長激素 得

6、保松復方制劑：泰必治(是由地塞米松與保泰松的復方制劑)按給藥途徑分類 口服、注射、吸入、局部外用。,腎上腺皮質激素分類,按生理功能分類 腎上腺糖皮質激素 正常人體內主要為皮質醇，又稱氫化可的松；健康成人每天分泌量為15-25mg；合成和分泌主要受垂體分泌的促腎上腺皮質激素（ACTH）調節(jié)。 腎上腺鹽皮質激素 主要為醛固酮，去氧皮質醇和皮質

7、酮；健康成人每天醛固酮分泌量為20mg；在體內有很強的保納排鉀作用。,激素的藥理作用,抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用對代謝的影響對血細胞及造血系統(tǒng)的作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對心血管系統(tǒng)的作用對消化系統(tǒng)的作用,糖皮質激素的給藥途徑,全身給藥 局部給藥 口服

8、 吸入給藥 靜脈 經(jīng)口吸入 肌內 鼻腔噴入

9、 關節(jié)腔內給藥 眼內局部給藥

10、 滴眼劑 眼部注射 滴耳給藥

11、 皮膚外用 皮損內注射 硬膜外給藥

12、 直腸給藥,激素應用的困惑,糖皮質激素已經(jīng)在臨床上應用了半個多世紀，是臨床應用最廣的藥物之一。幾乎每一位臨床醫(yī)生都非常熟悉，不少醫(yī)生在日常的醫(yī)療工作中積累了豐富的經(jīng)驗，并形成了各自的激素用藥習慣。然而，臨床上不正確或不合理使用激素的現(xiàn)象卻非常泛濫。而且在激素的用法上，的確還存在一些似是而非的問題。

13、因此，激素的臨床運用，雖然不是一個新穎的問題，卻是一個值得討論的話題。,激素應用的困惑,由于激素具有很強的抗炎作用，對各種炎癥性的腫脹和疼痛，它均有很強的消腫止痛作用；對于各種發(fā)熱它多有快速的退熱作用。一些醫(yī)生為追求“快速起效”而濫用激素。激素又是一個富有爭議性的藥物：其顯著療效和嚴重副作用，以及激素依賴性，使臨床醫(yī)生和病人對激素“又愛又恨”。有人稱之為風濕病的“鴉片”。,激素應用的困惑,雖然都可以獲得控制癥狀的“滿意”療效，但是在長

14、期的激素使用者中，卻帶來了不少遠期不良反應的問題。因此，雖然每個醫(yī)生都非常熟悉激素，但在日常的醫(yī)療工作中又有許多的醫(yī)生在錯誤地或不合理地使用激素。,激素的適應癥,腎上腺機能減退自身免疫性疾病變態(tài)反應性疾病感染性疾病抗休克血液系統(tǒng)疾病器官移植眼科疾病皮膚病心血管疾病,不合理使用,大量研究資料證實，激素的ADR大多數(shù)來自于不合理應用；超劑量、超療程、超范圍用藥、無指征用藥；畏懼ADR而用藥劑量、療程不足；一些臨床醫(yī)

15、生把激素類藥物當成靈丹妙藥，盲目濫用；把激素作為“退熱”首選藥物；,主要表現(xiàn)在以下幾個方面,1、無指征濫用 對無GC應用適應癥甚至有禁忌癥者用藥。2、有指征懼用 對有臨床適應癥者因擔心副作用而畏懼用藥，或在用藥劑量反而過于保守。3、使用方法及療程安排不合理 對藥物特性認識不足，以致不能正確的使用方法、確定治療時間。,主要表現(xiàn)在以下幾個方面,4、種類和劑量選擇錯誤 對不同GC間的區(qū)別缺乏了解，造成對藥物種類以及劑量的選擇不當。5、

16、使用過程中忽略藥物副作用。,以激素作為“退熱”首選藥物為例,有些醫(yī)生（特別是個體診所和基層醫(yī)院）治療普通感冒時把激素作為退熱首選藥物。多數(shù)患者在體溫升高時，把退熱作為醫(yī)生治療有效的唯一憑證。醫(yī)生為達到明顯退熱的效果，用激素（多為地塞米松肌注或靜脈注射）來強行退熱。,長期使用糖皮質激素,導致的主要不良反應包括：,醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進,表現(xiàn)為向心性肥胖，滿月臉、皮膚紫紋、痤瘡、多毛、乏力、低血鉀、水腫、高血壓、糖尿病等。這些副反應多

17、在停藥后可以逐漸地自行消失或減輕。這些大家都非常熟悉。,醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全,大劑量長期使用外源性激素，抑制了垂體ACTH的分泌，使內源性激素分泌減少。連續(xù)使用潑尼松（20~30mg/d）2周以上，可以導致下丘腦-垂體-腎上腺軸反應遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)腎上腺皮質功能不全的撤藥反應。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等。這種反應的強度與激素的劑量、療程和種類有關,從下丘腦-垂體-腎上腺

18、軸反應的角度認為，減藥和撤藥的速度根據(jù)激素的療程而定。短療程者可快速減藥；長療程者需緩慢減藥。例如：激素療程在7天之內者，可以迅速撤藥，而超過7天之內者，則需要先減藥后撤藥；潑尼松30mg/d×2周者，可以每3~5日減少潑尼松5mg/d的劑量，潑尼松50mg/d×8周者，則需要每10~14日減少潑尼松5mg/d的劑量。地塞米松治療者減藥停藥往往比較困難，而潑尼松治療者減藥停藥一般比較順利。,誘發(fā)和加重感染：

19、,長期應用糖皮質激素使機體防御機能降低，易誘發(fā)感染和使?jié)撛诘牟≡顢U散。常見有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及結核病灶的擴散。一般來說，小劑量激素（潑尼松10≤mg/d）主要起抗炎作用，不損傷機體抗感染的免疫功能；當潑尼松＞15mg/d時，可能出現(xiàn)結核菌素皮試假陰性，提示其可損傷機體抗感染的免疫功能。激素劑量愈大，療程愈長，誘發(fā)和加重感染的危險性愈高。,誘發(fā)和加重潰瘍,消化性潰瘍是激素常見的不良反應之一，與劑量有關。由于糖皮質激素可

20、增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而減弱了胃粘摸的抵抗力。同時，腎上腺皮質激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸減少，從而前列腺素合成降低。但是，在風濕病抗炎鎮(zhèn)痛時，每日2片激素的胃腸道副作用遠低于各種常用的非甾體抗炎藥。,骨質疏松與自發(fā)性骨折,骨質疏松與糖皮質激素積蓄用量及使用時間有關。特別是兒童和絕經(jīng)期婦女，即使用小劑量也易引起骨質疏松。因此，只要長期使用糖皮質激素，不論劑量大小，均應常規(guī)補充鈣鹽及維生素D制劑，必要時加

21、用二磷酸鹽制劑。,無菌性骨壞死,接受大劑量激素治療者，有很少數(shù)的病人可在1月至數(shù)年內發(fā)生無菌性骨壞死，最多見于股骨頭部，其次是髖、肩、膝、腕骨等處。骨壞死是由軟骨下毛細血管脂肪栓塞，或不可逆性骨質疏松，或微骨折造成。骨壞死早期癥狀不明顯，常常被忽略，核磁共振（MRI）對股骨頭壞死的早期診斷比較敏感。但由于激素治療者股骨頭壞死的發(fā)生率并不太高，因此在醫(yī)療常規(guī)上，并沒有要求激素治療者常規(guī)定期作核磁共振檢查。但如果激素治療者有髖關節(jié)不

22、適的主訴，則有必要作核磁共振檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)和早期治療。有學者認為，地塞米松比潑尼松更易出現(xiàn)無菌性股骨頭壞死。,對生殖功能的影響：,糖皮質激素可引起月經(jīng)周期紊亂，但對月經(jīng)紊亂者使用糖皮質激素不一定加重月經(jīng)紊亂，仍可視原發(fā)病病情的需要而使用，不要因為月經(jīng)紊亂而影響原發(fā)病的治療。激素引起的月經(jīng)問題一般在停藥后可以恢復。妊娠婦女使用糖皮質激素，對胎兒的影響問題仍有爭論。一般認為，潑尼松不易通過胎盤屏障，如果劑量≯30mg/d，對胎兒影響

23、不大；而地塞米松可通過胎盤，小劑量也會對胎兒的發(fā)育有影響,對兒童生長發(fā)育的影響,糖皮質激素影響兒童生長發(fā)育的危害是顯而易見的。多數(shù)患自身免疫性疾病的兒童，在使用標準大劑量激素（如每日潑尼松1mg/kg體重）治療后，立即停止長高。因此對于兒童自身免疫性疾病的治療，需要注意避免過分使用激素，而代之以免疫抑制劑、激素助減劑等，以縮短激素療程。,行為與精神異常,過去的文獻認為，有精神異常病史的患者使用糖皮質激素易導致其復發(fā)。即使無精神病史

24、者也可因糖皮質激素治療誘發(fā)精神異常。其表現(xiàn)為多方面的，如神經(jīng)質、情緒異常乃至抑郁-躁狂或精神分裂。,巧妙應用激素，減少副作用,一、依據(jù)疾病需求不同選擇激素的療程計劃,當一個病人確實需要使用激素時，我們必須非常清楚，激素的療程計劃有多長。如果該疾病只需要很短療程的激素，如1~3天，最多不超過5天，如偶然發(fā)生的過敏性病變，則選用抗炎抗過敏作用較強的藥物和給藥方法，如每日3次口服潑尼松或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠期副作用,但

25、多數(shù)情況下，臨床使用激素需要一個漫長的療程，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜等，對于這些長療程的激素使用者，需要注意保護病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸。否則，不但造成日后激素減藥和停藥困難，而且出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全后，病人的應激能力下降，在遇到感染、創(chuàng)傷、手術等應激狀態(tài)時，會出現(xiàn)危險。不應該每天3次口服激素，而應該每天1次，在上午8時左右服用，即激素生理曲線的峰值時間頓服中效激素。,二、依據(jù)激素作用時

26、間合理使用,激素類藥物按其作用時間的長短分為：短效激素：可的松、氫化可的松。生物半衰期6-12小時中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍。生物半衰期12-36小時長效激素：地塞米松、倍他米松。生物半衰期48-72小時改變劑型的超長效激素：康寧克通A、得保松等復方制劑：泰必治,康寧克通A、曲安奈德等是由去炎松、倍他米松或地塞米松，經(jīng)特殊的技術處理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在體內緩慢釋放，使藥效維持1個月左右。由于每月肌肉

27、注射1次，既方便用藥，又可維持療效，對許多基層醫(yī)院的醫(yī)生具有吸引力。然而，在藥效維持1個月的同時，體內激素的生理曲線也被壓平1個月，如果連續(xù)肌肉注射幾次，生理曲線就成了直線，其危害可想而知。,臨床上常常遇見一些風濕病病人，曾經(jīng)反復肌肉注射泰必治、康寧克通A、曲安奈德、得寶松或利美達松；在一些學術會議上，也可見到一些肌肉注射泰必治、康寧克通A、曲安奈德、得寶松或利美達松治療類風濕關節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡的論文在會上交流。我們認為，這些

28、均是不合理使用激素的現(xiàn)象。,泰必治是地塞米松和保泰松的復方制劑。抗風濕治療的激素應選用中效激素，而非地塞米松；保泰松是一種非甾體抗炎藥，雖有很強的抗炎鎮(zhèn)痛作用，但由于其嚴重的毒副反應，早已被我國列入淘汰藥品。國產(chǎn)的保泰松早被勒令淘汰，有何理由繼續(xù)使用進口的保泰松。因此，反復注射泰必治無疑是不明智的選擇。,由于注射劑型的甲基潑尼松龍（40mg/支）在國內上市的時間甚短，許多臨床醫(yī)生習慣了使用靜脈注射的地塞米松。為了減少自身免疫性疾病使用

29、激素的遠期副作用，以及降低日后激素減藥的難度，我們呼吁要將這種不恰當?shù)挠盟幜晳T糾正過來。危重的自身免疫性疾病（如狼瘡危象），常常需要甲基潑尼松龍沖擊治療，每日劑量500mg~1000mg，靜脈滴注，每個療程3日，然后減為標準的大劑量激素療法。,口服中效激素,如何科學地運用中效激素，才能既達到較好的抗炎療效，又減少副作用。首先必須了解自身激素分泌的生理曲線特征：半夜1~2點鐘是激素水平的低谷，早上8點鐘是激素水平的高峰。如果外源性的激

30、素破壞了半夜的生理性低谷，就不會產(chǎn)生次晨8點鐘的峰值。每日三次口服中效激素，也會嚴重擾亂自身激素分泌的規(guī)律，長期用藥會損害下丘腦-垂體-腎上腺軸。,中效激素（潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍）,夜間睡前口服一劑中效激素更是錯誤的，風濕病病人解決夜間疼痛的治療應使用非甾體抗炎藥。有人戲稱：“早上2片美卓樂，晚上1片西樂葆”。這個搭配可以達到最佳的抗炎鎮(zhèn)痛療效和最大的胃腸道安全性。,Tid：如果計劃短期使用激素（一般不超過2周），可以每

31、日三次口服潑尼松。Qd：如果計劃較長時間使用激素（如抗風濕治療），則盡量不要每日三次口服潑尼松，而應該每日一次，在上午8時左右，即激素生理曲線的峰值時間頓服潑尼松。,Qod：將兩日劑量的潑尼松合在一起，隔日上午8時一次頓服，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕，但療效也相對較差。Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服潑尼松不主張在治療初期應用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采

32、用。,因此，臨床上治療自身免疫性疾病主要是選用中效激素（潑尼松、美卓樂等），不應該選用長效激素（地塞米松等），更不應該使用“超長效”激素（康寧克通等）！,,標準的激素治療,大劑量激素療法：每日1－2 mg/kg的潑尼松急性期可分3次口服，穩(wěn)定后盡量改為每日1次8AM頓服，緩解后改為隔日1次。劑量1mg/kg者，6-8周開始減量，一般以每10天減10%的劑量，為了方便記憶，可每2周減1片激素。劑量2mg/kg者，應盡量在1-3周內

33、將劑量減至1mg/kg。有學者主張當劑量減至0.5mg/kg時，維持2-3個月，以后再緩慢減藥，實際應用時，應根據(jù)病情需要而定。,合理使用激素的基本原則,藥用目的明確用作指征明確用藥劑量適宜療程安排妥當正確的減量與停藥采取措施減少不良反應,總體原則是,劑量和療程因病情需要而定；避免過分依靠激素和延長療程；當出現(xiàn)減藥，停藥困難時，需要考慮的是加用激素助減劑（主要是免疫抑制劑），而不是盲目增加激素。激素主要是控制急性期的活

34、動性病變，不能從根本上控制疾病，因此要注意及時選用適當?shù)拿庖咭种苿?對于沒有感染跡象的病人，不要預防性使用抗生素，因為抗生素不能預防免疫抑制者的感染。按照我們的經(jīng)驗，預防性地使用抗生素，尤其是預防性使用二線或三線抗生素的狼瘡危象者，最終多死于感染。在沒有預防性使用抗生素的情況下，所感染的菌株多是大腸桿菌、葡萄球菌、綠膿桿菌等，此時抗生素效果多很好。若預防性使用二線或三線抗生素，非但不能起到預防的作用，反而使感染的菌種復雜化 。,

35、然而，有時危重風濕病伴發(fā)熱者，MP沖擊治療后體溫再次升高，醫(yī)生們常常為此納悶，究竟是感染性發(fā)熱，還是風濕病性發(fā)熱。根據(jù)我們的體會，多數(shù)風濕病性發(fā)熱在MP連續(xù)沖擊3天后，體溫多可維持正常5天以上，如果在5天之內再次發(fā)熱，多是感染性發(fā)熱。這只是一個粗略的估計，臨床上必須根據(jù)病人的伴隨癥狀等仔細分析和判斷。,總結,GC是一把雙刃劍，一方面有著良好的抗炎、免疫抑制以及抗休克作用，但另一方面如果應用不合理也會對患者的健康造成重大影響甚至危及生