腎上腺皮質(zhì)激素類藥物版

1、1,Adrenocortical Hormones,垂體、下丘腦、內(nèi)分泌器官,2,Adrenocortical Hormones,腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。 腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。,3,Adrenocortical Hormones,腎上腺皮質(zhì) 球狀帶：鹽皮質(zhì)激素(Mineralocorticoids, MC)束狀帶：糖皮質(zhì)激素 (Gluc

2、ocorticoids, GC)網(wǎng)狀帶：性激素(sex hormones),4,Adrenocortical Hormones,【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】,,1、共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) C3有酮基， C4-5有雙鍵， C17上的二碳側(cè)鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。,5,2、鹽皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： C17上無(wú)羥基 C11無(wú)氧（如11-去氧皮質(zhì)酮） 或有氧但與C18醛基形成內(nèi)脂環(huán)（如醛固酮）

3、3、糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： C17上有羥基 C11位有酮基或羥基,6,,經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造，合成的糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：,C1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強(qiáng)，水鹽代謝作用減弱； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)，水鹽代謝作用更弱。但C6、C9 位同時(shí)引入氟，則抗炎作用和鈉水潴留作用都明顯增強(qiáng)。,,7,糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamo-pit

4、uitary-adrenal axis, HPAa)的調(diào)節(jié)。 CRH由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細(xì)胞分泌，由垂體門靜脈進(jìn)入垂體前葉，促進(jìn)ACTH的合成和分泌。,8,腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié),9,正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時(shí)最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。,應(yīng)激狀態(tài)下,最大分泌量可達(dá)日分泌量的10倍左右.,10,,11,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素類藥物,天然品：可的松、氫化可的松,,

5、短效,中效,長(zhǎng)效,,潑尼松 、潑尼松龍 曲安西龍、氟潑尼松龍 地塞米松、倍他米松,,合成品,12,,13,【體內(nèi)過(guò)程】 脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化學(xué)結(jié)構(gòu)微小變化，顯著影響吸收率； 可從皮膚、眼、肺等局部吸收→全身作用； 氫化可的松：p.o. 1～2h 高峰，維持8～10h，蛋白結(jié)合率90%（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白，

6、CBG），肝病時(shí)CBG↓，作用↑；腎病時(shí)，蛋白排出↑，CBG↓，游離型↑，作用↑。 嚴(yán)重肝功能不全者用氫化可的松或潑尼松龍。,14,【藥物作用】,生理劑量：影響正常的物質(zhì)、水鹽代謝。應(yīng)激狀態(tài)：分泌大量的激素，機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化所產(chǎn)生的刺激。藥理劑量：除影響物質(zhì)、水鹽代謝外，還有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用。,15,1）糖代謝（carbohydrate metabolism） 肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑機(jī)

7、制： ①促進(jìn)糖原異生（gluconeogenesis）； ②減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過(guò)程； ③減少外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用。,誘發(fā)、加重糖尿病,1、對(duì)代謝的影響,16,2）蛋白質(zhì)代謝（protein metabolism）,①促進(jìn)分解 ②抑制合成（大劑量） 大量長(zhǎng)用： 負(fù)氮平衡，胸腺、肌肉萎縮，骨質(zhì)疏松，生長(zhǎng)發(fā)育緩慢，傷口、骨折愈合緩慢。,17,3）脂質(zhì)代謝（fat metabo

8、lism）,①促進(jìn)分解 ②抑制合成大量長(zhǎng)用：膽固醇↑，脂肪重新分布向心性肥胖,,四肢皮下脂肪減少（糖皮質(zhì)激素作用）滿月臉、水牛背、頸部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰島素增多所致）,18,,向心性肥胖,19,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,20,4）核酸代謝（nucleic acid）,①誘導(dǎo)特殊的mRNA合成→特殊蛋白質(zhì)合成→抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能②促進(jìn)肝細(xì)胞多種RNA及酶蛋白合成,21,5）水和電解質(zhì)代謝 （water and

9、salt metabolism）,保鈉排鉀鈣離子：減少小腸吸收 抑制腎小管重吸收大量長(zhǎng)用：浮腫、高血壓、低血鉀、低血鈣,22,2、允許作用（permissive action）,對(duì)某些組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)，可增強(qiáng)其他物質(zhì)的作用。如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用 增強(qiáng)胰高血糖素的升高血糖作用,23,3、抗炎作用 特點(diǎn):,1）強(qiáng)大2）非特異性: 對(duì)抗各種因素引起的炎癥反應(yīng)3）抑制炎癥反應(yīng)

10、的全過(guò)程: 炎癥早期:(-)毛細(xì)血管擴(kuò)張，滲出↓，浸潤(rùn)↓ →紅、腫、熱、痛↓ 炎癥后期:(-)毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞增生→延緩肉芽 形成→防止疤痕和粘連，后遺癥↓4）抗炎不抗菌，且抗炎同時(shí)：機(jī)體抵抗力↓→感染擴(kuò)散,,（Anti-inflammatory action）,24,抗炎作用 二重性:,多種原因,,物理化學(xué)免疫感染,多因素所致炎癥均有效,早期:↓紅、腫、熱、痛

11、后期:↓后遺癥的產(chǎn)生,,有利方面,炎癥各期,,,25,抗炎作用 二重性:,不利方面,,↓防御機(jī)能，易致感染擴(kuò)散,影響創(chuàng)傷愈合,,26,糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制是基因效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoids receptors，GR）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。,抗炎作用 機(jī)制：,,27,,,,,,,,,,,,,COOH,H2N,Zn2＋,調(diào)節(jié)區(qū)，活化基因

12、轉(zhuǎn)錄,DNA結(jié)合區(qū),鉸鏈區(qū)，與進(jìn)入核內(nèi)，活化轉(zhuǎn)錄基因，形成二聚體有關(guān)。,激素結(jié)合區(qū)，與進(jìn)入核內(nèi)，形成二聚體有關(guān)。,糖皮質(zhì)激素受體示意圖,28,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,mRNA,,mRNA,－GRE,＋GRE,,,細(xì)胞因子合成減少,,炎癥,,脂皮素1合成增加,,抑制磷脂酶A2,GCS,GR,Hsp90,,,,29,抗炎作用 機(jī)制內(nèi)容,1）對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響?誘導(dǎo)脂皮素1生成→抑制磷

13、脂酶A2→花生四烯酸↓→炎性介質(zhì)PG↓、LT↓。?抑制誘導(dǎo)型NO合成酶和COX-2的表達(dá)，阻斷相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生（NO↓、PG↓）,30,2）對(duì)細(xì)胞因子及粘附因子的影響?細(xì)胞因子：TNFα、IL-1、2、6、8減少?粘附因子：抑制E-選擇素及ICAM-1的表達(dá)3）誘導(dǎo)炎性細(xì)胞凋亡 由GR介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄變化，引起C-myc、C-myb基因表達(dá)下降，激活某些酶（caspase，核酸內(nèi)切酶）而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。,31,4、免疫

14、抑制與抗過(guò)敏作用,1）免疫抑制（Immunosuppression）①具有種屬差異性②干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂與增殖③抑制淋巴細(xì)胞的DNA和蛋白質(zhì)合成④阻斷T細(xì)胞誘發(fā)的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞聚集,32,目前認(rèn)為抑制免疫的機(jī)制：,1、誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解（淋巴組織，特異性）2、影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝 抑制GS、Aa及核苷的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 減少DNA、RNA和Pr合成 RNA聚合酶活性↓，ATP生成↓

15、3、誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡4、抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-кB活性 ①與NF-кB的p65亞基結(jié)合，抑制其與DNA結(jié)合 ②增加NF-кB抑制蛋白IкBα基因轉(zhuǎn)錄,33,２）抗過(guò)敏作用,GCS能減少過(guò)敏介質(zhì)的產(chǎn)生（抗原-抗體反應(yīng)→肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、5-HT、緩激肽和慢反應(yīng)物質(zhì)等）,34,５、抗毒作用（Anti-endotoxin）,--對(duì)內(nèi)毒素的耐受力↑，中毒反應(yīng)癥狀減輕--不能中和內(nèi)毒素，對(duì)外毒素?zé)o效,6、抗休克作用

16、（Anti-shock）,1）抑制某些炎性因子的產(chǎn)生，改善微循環(huán)。2）穩(wěn)定溶酶體膜，減少M(fèi)DF生成。3）擴(kuò)張痙攣血管（降低血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感性）。興奮心臟。4）提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。,35,7、其他作用,1）退熱作用　穩(wěn)定溶酶體膜、內(nèi)熱原釋放↓、體溫中樞對(duì)內(nèi)熱原反應(yīng)↓2）血液與造血系統(tǒng)：（刺激骨髓造血）　血中RBC、Hb；血小板、纖維蛋白原↑；中性粒細(xì)胞增多（浸潤(rùn)與吞噬↓），血中淋巴細(xì)胞減少3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)

17、：　減少腦中γ氨基丁酸的濃度，提高興奮性（欣快、激動(dòng)、失眠），偶可誘發(fā)精神失常　降低電興奮閾，促使癲癇發(fā)作。精神病、癲癇病人禁用,36,4）消化系統(tǒng)　胃酸↑、胃蛋白酶↑，促進(jìn)消化；胃粘液↓　誘發(fā)或加重潰瘍5）骨骼　抑制成骨細(xì)胞，減少膠原合成，促進(jìn)膠原及骨質(zhì)分解，排鈣↑→骨質(zhì)疏松，易骨折。6）心血管系統(tǒng)　對(duì)活性物質(zhì)的反應(yīng)性增強(qiáng)，增加血管壁腎上腺受體的表達(dá)，可致高血壓。,37,【生理作用】1、糖代謝2、蛋白質(zhì)代謝3、脂

18、肪代謝4、對(duì)水鹽代謝的影響5、對(duì)血細(xì)胞生成與破壞的影響6、對(duì)血管反應(yīng)的影響7、在應(yīng)激反應(yīng)中的作用,【藥理作用】 1、抗炎作用 2、免疫抑制作用 3、抗毒作用 4、抗休克作用 5、對(duì)血液成分的影響 6、中樞作用 7、其它作用,38,【臨床應(yīng)用】 1、嚴(yán)重感染或炎癥 2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾病 3、抗休克治療 4、血液病 5、局部應(yīng)用

19、 6、替代療法,39,1、嚴(yán)重感染或炎癥（1）嚴(yán)重急性感染?細(xì)菌性感染 提高耐受性，減輕中毒反應(yīng) 應(yīng)用有效抗菌藥物＋激素?病毒性感染（少用）,（2）抗炎治療及防止某些炎癥后遺癥：①結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎等，可減少炎性滲出，減少纖維組織增生及粘連。②非特異性眼部炎癥，可迅速消炎止痛，防止角膜渾濁和疤痕粘連。,40,2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾?。?）自身免疫性疾病：

20、 首選，綜合治療，不易單用。（2）過(guò)敏性疾?。?主要應(yīng)用腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗組胺藥 嚴(yán)重或無(wú)效時(shí),合用激素。（3）器官移植排斥反應(yīng)（合用免疫抑制劑）,41,過(guò)敏性疾病,剝脫性皮炎,42,紅斑狼瘡,43,3、抗休克治療,（1）感染中毒性休克： 及早、短時(shí)間、大劑量突擊使用。（2）過(guò)敏性休克： 首選AD，嚴(yán)重者，加用大劑量激素。（3）低血容量性休克： 補(bǔ)充血容量后效果不佳者加用大劑量

21、激素,44,4、血液病 急淋、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥， 血小板減少癥、過(guò)敏性紫癜。 5、局部應(yīng)用 接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬有效。 肌肉韌帶或關(guān)節(jié)勞損（１％普魯卡因＋醋酸羥化可的松）6、替代療法 急慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 腦垂體前葉功能減退 腎上腺次全切術(shù)后,45,【不良反應(yīng)】二大類：久用所致，停藥所致 一、長(zhǎng)期大量應(yīng)用： 1

22、、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)（代謝紊亂）： 肌無(wú)力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿病等；嚴(yán)重時(shí)，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞死，應(yīng)補(bǔ)充鈣及維生素D。 禁用于：高血壓，動(dòng)脈硬化，水腫，心、腎功能不全，糖尿病患者。,46,2、誘發(fā)、加重感染：（免疫抑制）3、消化系統(tǒng)并發(fā)癥 誘發(fā)、加重潰瘍，甚至出血、穿孔。4、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥： 高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化5、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等6、糖尿?。禾悄土渴?/p>

23、損、類固醇性糖尿病 （降低組織利用，抑制腎小管重吸收）7、其他：欣快、失眠等。 精神病，癲癇病禁用或慎用。,長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng),,,欣快 (有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀),還有：負(fù)氮平衡,骨質(zhì)疏松,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍等。,48,二、停藥反應(yīng)： 1、醫(yī)源性皮質(zhì)功能不全： 原因：負(fù)反饋，ACTH↓ → 皮質(zhì)萎縮 癥狀：惡心，嘔吐，低血糖，低血壓，休克等。 防

24、治：（1）緩慢停藥 （2）停藥后連續(xù)應(yīng)用ACTH 7天 （3）停藥1年內(nèi)遇應(yīng)激情況應(yīng)及時(shí)補(bǔ)足2、反跳、停藥癥狀： 久用減量太快或突停致原病復(fù)發(fā)或惡化 加大劑量再行治療,49,【用法與療程】 1、大劑量沖擊療法： 危重者，氫可：200～300mg/人/次，靜脈給藥 一日量可超過(guò)1g，后逐漸減量，不超過(guò)3～5天。 宜并用氫氧化鋁凝膠等防止消化道出血。 2、一般

25、劑量長(zhǎng)期療法： 慢性病，如結(jié)締組織病、腎病綜合征。 潑尼松10～30mg，p.o.，tid，漸減至最小維持量 1）每日晨給藥法：短效激素，如氫可 2）隔晨給藥法：中效激素，如潑尼松（龍） 3、小劑量替代療法： 一般維持量 補(bǔ)充療法 如氫可10～20mg/日,50,隔日療法藥動(dòng)學(xué)特性比較,血漿17-羥類固醇ug/100ml,,正常分泌,,,,,外源激素使用后,,,,,,,,,,,,201510

26、50,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,,,,,,,,24 Hour Day"ON" period,24 Hour Day"OFF" period,,,中效激素－潑尼松,51,隔日療法藥動(dòng)學(xué)特性比較,長(zhǎng)效激素－地塞米松,,,,,,,,,,,,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8A

27、M,4PM,12Mid.,8AM,day,night,,,,,,,,24 Hour period,24 Hour period,,,52,第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素類藥物,53,作用：保Na+、排K+。用途：替代療法 用于慢性皮質(zhì)功能減退癥，糾正水、電解質(zhì)紊亂，恢復(fù)水、電解質(zhì)平衡。,54,第三節(jié) 促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥,一、促皮質(zhì)素（ACTH） 維持腎上腺正常形態(tài)和功能，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素的分泌（皮質(zhì)功能完好時(shí)）。 （ACT

28、H缺乏時(shí)，腎上腺皮質(zhì)萎縮，分泌?）用途：1、診斷腦垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)功能2、停糖皮質(zhì)激素前后使用，防止發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全。,55,二、皮質(zhì)激素抑制藥,米托坦(mitotan)1、選擇性使束狀帶、網(wǎng)狀帶萎縮壞死。2、用于不可切除的皮質(zhì)癌 切除后復(fù)發(fā)癌 皮質(zhì)癌術(shù)后輔助治療,56,美替拉酮(metyrapone)1、抑制11β-羥化反應(yīng)2、用于腎上腺皮質(zhì)腫瘤皮質(zhì)癌引起的功能亢進(jìn)癥3、還可用于垂體釋放ACTH

29、功能試驗(yàn)。,57,安魯米特(aminoglutethimide),1、阻斷類膽固醇生物合成，抑制氫化可的松和醛固酮合成。2、用于腎上腺皮質(zhì)腫瘤皮質(zhì)癌引起的功能亢進(jìn)癥3、與美替拉酮合用，治療垂體所致ACTH過(guò)度分泌引起的庫(kù)欣綜合征,58,復(fù)習(xí)題：1、糖皮質(zhì)激素類藥物的作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)2、正確看待糖皮質(zhì)激素的抗炎作用。3、何為每日晨療法或隔日療法，意義是什么？4、鹽皮質(zhì)激素、ACTH和皮質(zhì)激素抑制藥的