胃癌化療的現(xiàn)狀與前景

1、發(fā)病情況,胃癌的總體發(fā)病率已有明顯下降，但仍是世界上最常見的居第二位的惡性腫瘤，其中60％的病例在發(fā)展中國家。日本是發(fā)病率最高的國家，東亞、南美和東歐也是胃癌高發(fā)地區(qū)。北美、東南亞、北非和澳洲為低發(fā)地區(qū)。我國胃癌死亡率男性為20．93／10萬，女性為10．16／l0萬?！　　∥鞅钡貐^(qū)(青海、寧夏、甘肅)，東南沿海(江蘇、上海、浙江、福建)的發(fā)病宰較高．　　　廣西、廣州、貴州的發(fā)病率低。,2002、2003江蘇省腫瘤醫(yī)院,胃癌治

2、療現(xiàn)有水平,美國：II、IIIA、IIIB、IV期5年生存率分別為37％、18％、11％和5％。瑞典：胃體胃竇癌患者的5年生存率為19．4％，　　　GOJ癌5年生存率為10．4％。日本IA、IB期患者的檢出率較高，這些早期胃癌的5年生存率達75％，甚至更高。 晚期胃癌的中位生存期僅為6-10個月，5年生存率小于10%。即使能手術(shù)切除的病人，5年生存率總體上講都很差。轉(zhuǎn)移性胃癌幾乎沒有治愈的可能，化療僅僅起姑息作用。,輔助化療現(xiàn)狀

3、,外科手術(shù)治療是仍治療胃癌的主要治療手段。不管行那種術(shù)式，術(shù)后仍有較高的復發(fā)率，即使是II期病人，大部分病例將死于腫瘤復發(fā)。輔助化療試圖清除術(shù)后可能存在的殘留微小轉(zhuǎn)移灶，但至今對胃癌的輔助化療仍有爭議。,胃癌輔助化療薈萃分析結(jié)果,第一個薈萃分析（1993年）,分析自1980年以來公布的隨機臨床試驗結(jié)果。均采用5－FU為基礎(chǔ)化療方案作為進展期胃癌根治術(shù)后的輔助化療方案。分析結(jié)果表明輔助化療對胃癌術(shù)后的生存沒有影響。,第二個薈萃分

4、析（1999年）,分析13個非亞洲病例的胃癌術(shù)后輔助化療與單純手術(shù)比較的隨機臨床試驗。結(jié)果顯示輔助化療組病例的生存期稍好于單純手術(shù)組，統(tǒng)計學取得了邊緣意義。亞組分析發(fā)現(xiàn)輔助化療對淋巴結(jié)陽性的病例表現(xiàn)出更多的生存意義。,第三個薈萃分析（2000年）,分析20個胃癌術(shù)后輔助化療試驗結(jié)果。其中3個試驗采用5－FU單藥治療，7個試驗采用5－FU聯(lián)合蒽環(huán)類化療藥物治療，10個試驗采用5－FU聯(lián)合非蒽環(huán)類化療藥物治療。共3658例病例。

5、當2180例病例死亡時作為該研究的終結(jié)點。分析結(jié)果顯示輔助化療能降低18％的死亡率。按照不同的病期，生存優(yōu)勢可能將提高2～ 4個百分點。這個研究目前仍在繼續(xù)進行中。,最近公布的隨機臨床試驗結(jié)果,意大利（2002）的一項隨機試驗,輔助化療方案：EAP方案；共274例病例；隨機分成：輔助化療組，單純手術(shù)組；二組均為137例；中位隨訪66個月；輔助化療組和單純手術(shù)組的總5年生存率分別為52％和48％；5年無病生存率分別為49％

6、和44％。N1－6亞組中，輔助化療組與對照組的5年總生存率分別為61％和60％；N＞6亞組中，5年總生存率分別為42％和22％。結(jié)果顯示輔助化療能改善N2、N3病人的生存 。,2002年韓國隨機臨床試驗結(jié)果,在FM和FAM聯(lián)合治療組中表現(xiàn)出較高的血液學毒性。結(jié)果認為在5－FU基礎(chǔ)上加MMC和ADM不能提高胃癌手術(shù)的生存期。,416例患者隨機分成5－FU單藥化療組、FM和FAM　　 聯(lián)合化療組。中位隨訪91個月。,法國（200

7、4）一項隨機臨床試驗結(jié)果,205例胃癌隨機分成：　　　單一手術(shù)組（104例）；　　　LFP輔助化療組（101例）。二組病例的5年生存率均為39％。認為輔助化療不能改變術(shù)后的生存期。,1．胃癌術(shù)后輔助化療結(jié)果仍有分歧。2．II期或II期以上的胃癌可能能在輔助化療中　 獲得一定的益處。3．5－FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合輔助化療是否優(yōu)于單藥 化療尚需進一步臨床試驗。,輔助腹腔化療,腹膜布散發(fā)生率：腹膜布散是胃癌常見的并發(fā)癥。

8、在胃癌的整個發(fā)展過程中腹膜轉(zhuǎn)移率超過50％。1983年GITSG）報道術(shù)后腹膜復發(fā)率為8％。MD Anderson癌中心的腹膜復發(fā)率為21％。,腹膜布散的主要原因惡性細胞脫落入腹腔。漿膜侵犯的范圍有關(guān)，手術(shù)中的脫落。年輕患者的腹膜侵犯率較高。最常用的診斷方法腹腔鏡手術(shù)腹膜腔沖冼細胞學檢查。腹膜腔沖洗液細胞學陽性提示預后差。,腹腔區(qū)域化療（IP）能在腫瘤區(qū)域產(chǎn)生一個較高的細胞毒藥物濃度，確保藥物均勻分布和腹膜上腫

9、瘤灶充分吸收藥物。IP術(shù)中超熱化療是通過高溫來增進藥物對細胞的殺傷作用?！　　　∵@種方法是在42－46度溫度之間將含化療藥物的溶液術(shù)中持續(xù)浸泡60－90分鐘，但必需使用一種體外循環(huán)系統(tǒng)，以控制腔內(nèi)溫度，避免局部組織過熱。II期臨床試驗都證明IP化療和超熱化療的可行性，但具有一定的毒性。藥物滲透組織的深度和腹膜暴露于藥物中的均勻性問題至今仍未得到解決。,輔助化放同步治療,目的：　　　降低胃癌術(shù)后的局部復發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率。優(yōu)點：

10、　　　化療的全身作用 放療自身效應 化療對放療的增敏作用。,北美協(xié)作試驗組組間試驗（INT－0116） (SWOG,ECOG, RTOG, CALGB, NCCTG),1991年至1998年603例胃癌根治術(shù)病例：　　1．“不進行進一步治療的”的對照組　　2．輔助化放療組中位隨訪3．3年治療組和對照組的3年無病生存率分別為49％和32％（P＝0．001），總生存率分別為52％和41％

11、（P＝0．03）結(jié)果顯示無復發(fā)生存率治療組比對照組相對提高了44％，中位生存期相對提高了28％二組的中位生存期分別為42個月和27個月缺點：治療計劃相當復雜，實施有一定難度。約三分之一的病例在治療過程中需修正放療計劃　　　　超過一半的病例表現(xiàn)出III度血液學毒性，三分之一的病例出現(xiàn)III度胃腸道反應。,術(shù)后同步化放療的共識,大部分作者認為對于IB－IV期胃癌根治術(shù)后進行輔助化放療是可行的；對已行合理手術(shù)的病例能從化放療中利益；

12、由于治療方案較復雜，并且具有較高的毒性，所以在已行足夠手術(shù)清掃后的病例中很難推薦這個治療方式。,輔助化療今后的策略,上述資料顯示，輔助化療可能對某些亞組病例有益，但還需通過設(shè)計嚴格的臨床試驗證實。最近正在進行中的3個臨床試驗采用以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案試圖評價輔助化療中胃癌中的作用,新輔助化療,目的是早期消滅全身的微小轉(zhuǎn)移灶，使原發(fā)腫瘤降期，從而提高根治性手術(shù)率。已經(jīng)完成的許多II期試驗均體現(xiàn)出新輔助化療的好處。,正在進行中的胃癌新

13、輔助治療臨床試驗,今后的研究的方向：新藥或含新藥的聯(lián)合化療方案對胃癌術(shù)后輔助化療的作用，這些新藥有：TS-1、CPT-11、泰素、泰素帝等。,晚期胃癌化療現(xiàn)狀,長期以來，認為胃癌是一種對化療不敏感的腫瘤。已知有幾種藥物對胃癌有一定的作用，但達不到完全緩解，緩解時間短。,絲裂霉素、阿霉素、5－氟尿嘧啶FAM方案,80年代治療胃癌的標準化療方案最早報道的部分緩解率為50％。單中心和為數(shù)較少的多中心試驗報道FAM方案治療胃癌的部分緩解

14、率低于18％。,5－FU＋阿霉素＋氨甲碟呤FAMTX方案,隨機研究顯示FAMTX方案具有較好的部分緩解率（41％），優(yōu)于FAM方案（9％），中位生存期分別為42個月、29個月。因此，F(xiàn)AMTX方案成為90年代初治療胃癌的標準方案。,順鉑在胃癌化療中的作用,單藥順鉑對初治和復治胃癌具有一定療效，實驗證實的順鉑與5－FU之間的協(xié)同抗瘤作用設(shè)計出的相關(guān)方案有：　　　5－FU＋PDD（FP）　　　5－FU＋CF＋PDD（FLP）　

15、　　PDD＋EADM＋CF＋5－FU（PELF）　　　VP－16＋ADR＋PDD（EAP）　　　VP－16＋5－FU＋CF（ELF）這些方案的非隨機II期臨床試驗有效率為37％－72％，中位緩解期為4－7個月。,表阿霉素、順鉑、5－FU持續(xù)輸注ECF方案,II期試驗，總緩解率達77％，完全緩解率為12％。ECF與FAMTX對照的III期試驗：　　ECF的緩解率為45％　　FAMTX的緩解率為21％　　　?。≒＝0．000

16、2）ECF取得了較好的中位生存期和總的生存期。這些研究結(jié)果促使研究者們建議ECF方案作為胃癌臨床標準方案。,第三代化療藥物胃癌臨床實踐,新一代口服5－FU類似物和前體物　?。ㄈ纾篠－1、卡倍他臏：希羅達）新一代拓樸異構(gòu)酶抑制劑（伊立替康：CPT-11，開普拓）紫杉醇（泰素）紫杉特爾（泰索帝）草酸鉑（奧沙利鉑）,S-1是喃氟啶和二種新的調(diào)節(jié)藥物（5-氯-2，4-二氫嘧啶和羰化鉀）以1：0.4：1的比率組成的復合抗癌新藥。5-

17、氯-2，4-二氫嘧啶為分解代謝酶二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，羰化鉀具有抑制胃腸道中5-FU磷酸化的作用,在I/II期試驗中，給予S-1 80mg/m2/d,第1-第21天，PDD60mg/m2/d ,第8天。每5周為1周期。治療25例復治胃癌的有效率為76%，這個結(jié)果有待今后進一步確認。,希羅達許多國家已經(jīng)批準希羅達用于治療晚期乳腺癌和結(jié)直腸癌，但有關(guān)治療胃癌的資料稀少。希羅達單藥（1657/m2/d,21天）治療31例（部分為初治病例）

18、晚期胃癌的有效率為19%。希羅達2500mg/m2/d第1-14天聯(lián)合DDP60mg/m2/d每3周重復方案具有較好的耐受性。有效率達68%，但需要進一步的試驗來確認。最近，我們用希羅達1000mg/m2,q12h×14聯(lián)合DDP80mg/m2，d1，治療9例晚期胃癌，4例部分緩解，緩解期為2－3個月。,拓樸異構(gòu)酶抑制劑：開普拓（CPT-11）,CPT-11是一種半合成的拓樸異構(gòu)酶I抑制劑，對胃腸道腫瘤和其它一些惡性腫瘤

19、具有良好的抗瘤作用。已成為結(jié)直腸癌一線和二線治療的標準治療藥物之一。 CPT-11單藥對初治胃癌具有中等程度的抗瘤作用,泰素單藥治療初治胃癌有效率約為4%-17%，對復治胃癌同樣有效。 與5－FU聯(lián)合的有效率約29％－65％。泰索帝。單藥治療胃癌的有效率與泰素相似 5％－20％。與5－FU聯(lián)合的有效率約22％－86％。奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/CF聯(lián)合方案（FOLFOX6）治療初治胃癌，有效率為46% 。但到目前為止還沒有單藥治療胃

20、癌的公開資料。奧沙利鉑對以往含PDD方案治療過的胃癌病例仍然有效，說明奧沙利鉑與順鉑之間缺乏交叉耐藥。,晚期胃癌化療共識,在過去的幾年中，對胃癌的化療越來越感興趣。已經(jīng)取得可觀的成就；與支持治療比較，化療能改善轉(zhuǎn)移性胃癌病人的生存和生活質(zhì)量。隨著大量有效新藥的出現(xiàn)，許多研究者正在進行老藥與新藥比較。許多新藥和新的聯(lián)合化療方案不僅有望姑息癥狀和延長生存，而且有可能成為術(shù)后輔助治療和術(shù)前輔助治療方案。如口服氟嘧啶類藥物、紫彬醇類藥物、

21、CPT-11、奧沙利鉑。許多著名的研究正在進行中，研究結(jié)果將闡明這些藥物在胃癌治療中的作用。通過II期/III期比較試驗，必將確立胃癌最佳治療方案。,胃癌化療今后的趨向,（一）高危分子生物學指標,胃癌中發(fā)現(xiàn)c-erbB2、Cyclin E過度表達與腫瘤的分期、侵襲力、增殖力有關(guān)， VEGF和EGF、αTGF和EGF受體過度表達與腫瘤的程度有關(guān)聯(lián)，均表示腫瘤惡性程度和預后差指標。細胞周期抑制器P16MTSI在彌漫型和腸型胃癌中者顯示低

22、表達，這可能與腫瘤的侵潤深度和潛在的轉(zhuǎn)移可能有關(guān)聯(lián)。腫瘤相關(guān)蛋白酶及其抑制劑在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。uPA和PAI-1值升高提示預后差。二者的水平與胃癌生存有關(guān)。COX回歸分析顯示PAI－1是一個獨立預后因素。另外，uPA又是一個新的治療靶點。許多研究評價了MSI與胃癌臨床結(jié)果的相關(guān)性。MSI與腫瘤內(nèi)的淋巴細胞浸潤有顯著相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)具有MSI傾向的患者具有較好的預后。多位點MSI的腫瘤表現(xiàn)出臨床分期早和較長的生存時間。

23、這些遺傳學改變作為胃癌臨床結(jié)果的預測指標，不僅可以預測預后，而且對設(shè)計治療方案具有個體化指導意義。,（二）胃癌的分子靶治療,單克隆抗體SC－1。是從胃印戒細胞癌患者中分離出的一種人單克隆抗體（50kDa）。體外試驗發(fā)現(xiàn)SC－1具有誘導胃癌細胞凋亡和抑制增殖的作用。即使使用高劑量，對其它臟器或組織沒有交叉毒性，這種特異性誘導腫瘤細胞凋亡的單抗將成為新的胃癌輔助治療新藥,E-cadherin基因特殊性的突變能在細胞膜上檢測出來，并且能

24、構(gòu)建一種突變相關(guān)的單抗。最近，這些E-cadherin突變特異性單抗已經(jīng)用于彌漫型胃癌，陽性率為13％。將植物或細菌毒素、藥物、放射性元素與這些抗體結(jié)合，可能能特異性地治療一些微小腫瘤，因此有可能成為輔助治療、新輔助治療和聯(lián)合治療的新途徑。,Marimastat 是一種金屬基質(zhì)蛋白酶特異性抑制劑?？诜哂辛己玫哪褪苄裕饕拘詾楣趋兰《拘?。采用Marimastat 25-100mg口服28天，治療35例初治原發(fā)性原位癌病人，隨后立即

25、做內(nèi)窺鏡評價。雖然沒有取得客觀療效，但發(fā)現(xiàn)在腫瘤表面纖維覆蓋物增多，同時病灶出血減少。在一個III期試驗中，將Marimastat與安慰劑比較，治療369例初治和復治胃癌，實驗證明治療組明顯延長了無病生存期，并且有延長總生存期傾向。,（三）藥物代謝酶遺傳基因多態(tài)在胃腸道癌化療中的應用,葉酸代謝酶基因多態(tài) 與5FU化療療效的關(guān)系,5－FU進入體內(nèi)后，大約85％的藥物被二氫嘧啶脫氫酶（DPD）滅活。其余部分被胸苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化成FUdR。在

26、胸苷激酶的催化下，F(xiàn)UdR進一步磷酸化為有活性的5—FU代謝物，5－氟－2－脫氧尿苷一磷酸(FdUMP)。在還原型葉酸輔因子即5，10—亞甲基四氫葉酸（MTHFR）存在條件下，F(xiàn)dUMP與胸苷酸合成酶（TS）形成一種穩(wěn)定的共價絡合物。TS能催化dUMP形成dTMP，TS導致dTMP的耗竭，從而干擾DNA的合成和修復。因此在這個過程中，DPD、TS以及MTHFR表達增高將對5－FU的抗瘤活性和毒性具有一定的影響。,TS存在5種多態(tài)性，分別

27、命名為TSER＊2（2R）、TSER＊3（3R）、TSER＊4（4R）、TSER＊5（5R）、TSER＊9（9R）。研究顯示2R、3R是最重要的等位基因型。Pullarkatt等發(fā)現(xiàn)3R／3R純合子個體的TSmRNA水平比2R／2R純合子個體高3．6倍，比2R／3R雜合子個體高1．7倍。在50例結(jié)直腸癌病例中，2R／2R純合子患者的5－FU化療的有效率（50％）明顯高于3R／3R純合子（9％）和2R／3R雜合子（15％）患者。Yos

28、hinori等對115例術(shù)后口服5－FU化療胃癌病例進行TS基因型分析，發(fā)現(xiàn)3R／3R純合子患者的生存明顯差于2R／2R和2R／3R患者。因此胃腸道病人TS基因型的遺傳多態(tài)性的檢測有可能成為5－FU化療療效的預測指標。,亞甲基四氫葉酸還酶（MTHFR）,研究發(fā)現(xiàn)MTHFR具有基因遺傳多態(tài)性，最常見的是677C→T多態(tài)和1298A→C多態(tài)，前者在677位點發(fā)生C→T改變，后者在1298位點發(fā)生A→C改變。MTHFR基因這兩個位點的改變

29、都使其編碼的酶活性顯著降低。從而導致葉酸代謝障礙，使5，10－亞甲基四氫葉酸積聚 ，從而增加5－FU的抗瘤效應。,加拿大作者Cohen等發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者MTHFR677C→T變異基因型的比例為61％。研究顯示野生型純合子（C／C）基因型患者經(jīng)5－FU為主方案化療的有效率47％，雜合子（C／T）和變異型純合子（T／T）患者的有效率分別為67％和100％。因此MFHFR基因遺傳多態(tài)性與5－FU化療療效之間具有相關(guān)性。,亞甲基四氫葉酸還

30、原酶基因C677T多態(tài)性與胃癌患者對5－FU化療敏感性的關(guān)系,75例晚期胃癌患者中，24例（32．0％）為MTHFR C／C基因型，33例（44．0％）為MTHFR C／T基因型，18例（24．0％）為MTHFR T／T基因型。,T／T基因型有效率（83．3％）明顯高于 C／C基因型（8．3％）（χ2＝24．01，P＜0．001）同樣明顯高于 C／T基因型患者（15．2％）（χ2＝22．7，P＜0．001） C／C基因型有效

31、率與 C／T基因型之間無顯著差異（χ2＝0．6，P＝0．439）,采用非條件多元Logistic 回歸分析，調(diào)整了性別、年齡、化療方案、輔助化療因素的影響，發(fā)現(xiàn)C／C＋C／T基因型患者對化療有效的可能性為T／T基因型患者的0．017倍（95％CI：0．003～0．102,P＜0．001）。,認為MTHFR基因多態(tài)性對預測以5－FU為基礎(chǔ)化療方案治療晚期胃癌的療效具有較好的臨床意義。采用的方法不需要檢測癌組織中MTHFR基因的表達和患者

32、的酶活性高低，而是直接抽取患者的外周血、提取白細胞DNA、檢測患者的MTHFR基因型。采用PCR－RFLP技術(shù)檢測患者的MTHFR基因型不僅具有方法簡便、快速的優(yōu)點，而且不需要收集癌組織，可以克服未手術(shù)治療的患者、特別是晚期癌癥患者不能取得癌組織的困難，因此具有較高的臨床應用價值。,影響CPT-11療效和毒副反應的多態(tài)性 　　　腹瀉和白細胞減少癥是CPT-11的劑量限制性毒性，與SN-38水平的升高有關(guān)　　　最近的兩個研究顯示UG

33、T1A1﹡28等位基因引起SN-38活性的顯著升高，從而使在應用CPT-11治療過程中患者發(fā)生嚴重腹瀉及白細胞減少癥的幾率增大?！　　∫虼?，對患者進行UGT1A1基因型的鑒定，可能有助于臨床對CPT-11嚴重毒副反應的預測。,影響L-OHP療效的多態(tài)性　　最近的研究提示，XRCC1（X-ray cross complementing group 1）基因的多態(tài)性可預測L-OHP治療晚期腸癌的療效。　　XRCC1是一種與DNA單鏈損