晚期胃癌的治療現(xiàn)狀與趨勢

1、晚期胃癌的治療現(xiàn)狀與趨勢,晚期胃癌的治療現(xiàn)狀與趨勢,,,,,,現(xiàn)狀,趨勢,,,歐美臨床研究及診療規(guī)范東亞臨床研究及診療規(guī)范,目前的臨床實(shí)踐及診療規(guī)范,化療方案的優(yōu)化，2藥/3藥/維持治療？化療藥物的選擇，毒性/療效預(yù)測因子靶向治療，EGFR/VEGF,個體化治療的方向,,,晚期胃癌預(yù)后差，治療出現(xiàn)瓶頸,Murad AM, et al. Cancer 1993; 72(1):37-41. Vanhoefer U, et al. J

2、Clin Oncol 2000; 18:2648-2657.Ajani JA, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1547-1553. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997.Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450-1457. Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008;

3、358:36-46. Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,,歐美指南對晚期胃癌化療的共識,三藥方案：推薦級別最高, 多為一類兩藥方案：FP/XP為一類推薦單藥方案：適用于體力狀態(tài)差、高齡患者,NCCN1,常規(guī)推薦：氟尿嘧啶類和鉑類的兩藥方案以及在此基礎(chǔ)上的三藥聯(lián)合均為IA強(qiáng)烈推薦,ESMO2,NC

4、CN Gastric cancer V1. 2014EJSO 2014; 40: 584-591.,2014NCCN胃癌晚期治療推薦方案,一線首選方案DCF（1類）及其改良方案（2類）ECF及其改良方案(1類)卡培他濱/5-FU聯(lián)合順鉑(1類)卡培他濱/5-FU聯(lián)合奧沙利鉑（2A類）其他方案卡培他濱/5-FU單藥 （2A類）伊立替康/鉑類聯(lián)合或其單藥方案（如果有證據(jù)支持毒性更低并且療效不受影響時可以優(yōu)選（如有指征

5、）1類方案的改良方案或使用2A、2B類方案）,NCCN Gastric cancer V1. 2014,2014ESMO指南晚期胃癌推薦方案,三藥聯(lián)合：ECF/EOF/ECX/EOX DCF及其改良方案兩藥方案：氟尿嘧啶類和鉑類,EJSO 2014; 40: 584-591.,三藥方案：V325研究,,隨機(jī)分組,CF組CDDP 100 mg/m2(d1)5-FU 1000 mg/m2/d (d1-5), q4w,

6、n=221,n=224,,進(jìn)展期胃癌(n=445),DCF組DOC 75 mg/m2 CDDP 75mg/m2 (d1)5-FU 750 mg/m2/d (d1-5), q3w,J Clin Oncol 24,31,2006:4991-4997.,TTP,OS,,,DCF 中位：5.6個月,CF 中位：3.7個月,Log-rank P≤0.001,DCF 中位：9.2個月,CF 中位：8.6個月,Log-rank P=0

7、.02,,,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997.,DCF三藥聯(lián)合方案的高毒性,,DCF組的3/4級不良反應(yīng)率比較高的有：中性粒細(xì)胞減少82%白細(xì)胞減少65%胃腸道反應(yīng)49%,ESMO指南對DCF的臨床應(yīng)用持謹(jǐn)慎推薦：療效增加同時毒性也顯著增加建議對該方案進(jìn)行劑量優(yōu)化,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:49

8、91-4997.EJSO 2014; 40: 584-591.,,三藥方案：REAL-2研究,,*: ITT人群,N Engl J Med 2008;358:36-46,晚期胃癌或EGJ癌(n=1 002)PS=0-2, 隨機(jī)分組,E 表阿霉素C 順鉑X 卡培他濱,E 表阿霉素O 奧沙利鉑 X卡培他濱,E 表阿霉素C 順鉑F 氟尿嘧啶,E 表阿霉素O 奧沙利鉑F 氟尿嘧啶,n=263,n=250,n=244,n=2

9、45,,,,,晚期胃癌一線治療Ⅲ期臨床研究REAL-2試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)：OS,ESMO指南優(yōu)先推薦EOX方案,Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2008 Jan 3;358(1):36-46.EJSO 2014; 40: 584-591.,ESMO指南指出：EOX相對于ECF方案具有更好的總生存獲益（11.2vs. 9.9 m, HR=0.80,P=0.02），且減少血栓栓

10、塞的發(fā)生率。,二藥方案：FLAGS試驗(yàn),基線人口學(xué)與疾病特征：非亞裔 99%；初治晚期胃癌 83.1%；初治晚期胃食管癌 16.5%主要研究終點(diǎn): 總生存期（OS）優(yōu)效性檢驗(yàn),Ajani JA et al. J Clin Oncol 2010; 28: 1547-1553.,研究結(jié)果顯示：在歐美人群中SP方案總生存不優(yōu)于FP方案,FLAGS研究結(jié)果顯示: SP方案未能改善RR/PFS/OS，優(yōu)效性檢驗(yàn)失敗S-1因此未獲西方指南

11、（NCCN/ESMO）推薦,Ajani JA et al. J Clin Oncol 2010; 28: 1547-1553.,西方臨床研究及臨床實(shí)踐小結(jié),化療強(qiáng)度的原則：首選推薦3藥方案，其次兩藥方案，最后是單藥,1,化療藥物的搭配：氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類，加或不加蒽環(huán)類/紫杉類,2,氟尿嘧啶藥物：卡培他濱優(yōu)先于5-FU靜脈輸注，靜脈輸注優(yōu)于推注S-1在歐美人群未獲推薦，需待進(jìn)一步研究結(jié)果,3,NCCN Gastric cancer V

12、1. 2014EJSO 2014; 40: 584-591.,東亞指南對晚期胃癌化療的共識,聯(lián)合：一線化療僅推薦SP單藥：用于無法耐受聯(lián)合化療的患者，推薦S-1 /5-FU,日本胃癌處理規(guī)約,中國衛(wèi)生部胃癌診療指南,韓國,單藥——S-1,1. Hirata, et al.Clin Cancer Res 1999; 5: 2000-2005. 2. Koizumi, et al.Oncology 2000;58:191–197.

13、3. Sakata, et al.Eur J Cancer 1998; 34(11): 1715-1720. 4. Boku, et al.Lancet Oncol 2009; 10: 1063–1069.,局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌初治病例,隨機(jī)分組,Arm A (Control)5-FU civ 800 mg/m2 D1-5 q 4 w

14、eeks,Arm BS-1 80 mg/m2 D1 - 28 q 6 weeks,Arm CCPT-11 70 mg/m2 D1,15 CDDP 80 mg/m2 D1

15、 q 4 weeks,,,,JCOG 9912 study,,Buko et al. Lancet Oncol 2009;10:1063-69,- 中心- PS評分- 無法手術(shù) vs 復(fù)發(fā)（曾接受輔助化療）vs 復(fù)發(fā)（未接受輔助化療）,主要研究終點(diǎn)：總生存次要研究終點(diǎn)：治療失敗時間，非住院生存時間，安全性，客觀緩解率A vs B: 非劣效性比較, A vs C: 優(yōu)效性

16、比較,12,24,36 (mo),,0,50,(%)100,?: one-sided log-rank test (superiority),,,,,,,,,,,,,,JCOG 9912 study: OS,Narikazu Boku, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 1063–69. N. Fuse, et al. ASCO 2009(#4514),JCOG9912奠定了S-1在日本胃癌一線治療的基石地位

17、,,含鉑二藥方案：S-1/Cisplatin,Koizumi, et al.Br J Cancer. 2003; 89: 2207-2212. Koizumi, et al. Lancet Oncol 2008; 9: 215–21Ajani, et al. JCO 2009; 28: 1547-1553.Jin et al. ASCO 2008 #4533,SPIRITS研究：比較SP vs S-1,未接受過化療的轉(zhuǎn)移性胃癌

18、（AGC）,Wasaburo Koizumi, et al. Lancet Oncol 2008; 9: 215-21.,主要研究終點(diǎn): 總生存期（OS）次要研究終點(diǎn)：PFS、RR、安全性優(yōu)效性檢驗(yàn)，ITT人群,SP療效優(yōu)于S-1單藥,,,總生存(OS),無進(jìn)展生存(PFS),Wasaburo Koizumi, et al. Lancet Oncol 2008; 9: 215-21.,SPIRITS研究亞組分析,Wasaburo

19、Koizumi, et al. Lancet Oncol 2008; 9: 215-21.,,,,,亞組分析中<60歲,初治患者,腹膜轉(zhuǎn)移能從SP治療中獲益基于此亞組結(jié)果，《日本胃癌治療規(guī)約》因此不推薦SP方案用于老年人群,晚期胃癌中替吉奧的聯(lián)合及優(yōu)化方案？,SOX VS SPS+LV VS SOX+LV VS SP,比較S-1聯(lián)合奧沙利鉑 對比 S-1聯(lián)合順鉑在晚期胃癌的一線治療Phase III stu

20、dy comparing oxaliplatin plus S-1 with cisplatin plus S-1 in chemotherapy-naïve patients with advanced gastric cancer,主要終點(diǎn)：PFS和OS的非劣效對比,Annals of Oncology 26: 141–148, 2015,隨機(jī)，開放性，多中心III其臨床研究,PD,主要研究終點(diǎn):PFS結(jié)果,Annals

21、of Oncology 26: 141–148, 2015,SOX 方案的PFS和OS非劣效于CS方案，且中位OS達(dá)14.1個月,Annals of Oncology 26: 141–148, 2015,SOX：中位PFS 5.5月 CS： 中位PFS 5.4月,SOX：中位OS 14.1月 CS： 中位OS 13.1月,SOX is as effective as CS for AGC with favorable safety

22、 profile, therefore SOX can replace CS,Annals of Oncology 26: 141–148, 2015,晚期胃癌一線化療，SOX方案非劣于CS方案,S-1 plus leucovorin versus S-1 plus leucovorin and oxaliplatin versus S-1 plus cisplatin in patients with advanced gastric

23、 cancer,,Arm C（N=49）S-1 plus cisplatin,主要終點(diǎn)：OS,multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial,Lancet Oncol. 2016 Jan;17(1):99-108,改良的S-1方案（S-1+leucovorin+oxaliplatin)顯著提高晚期胃癌OS,Lancet Oncol 2015，Published Online，No

24、vember 27, 2015,,改良的S-1方案（S-1+leucovorin+oxaliplatin)顯著提高晚期胃癌PFS,Lancet Oncol 2015，Published Online，November 27, 2015,,結(jié)果討論,Lancet Oncol 2015，Published Online，November 27, 2015,鑒于其他的3期臨床研究結(jié)果，SOX方案與SP方案在治療晚期胃癌有效性相似，因此，在S

25、OX方案中增加亞葉酸鈣在臨床上有可能帶來額外獲益；S-1聯(lián)合亞葉酸鈣可以作為含鉑雙藥方案的替代治療方案,含鉑二藥方案：ML17032XP VS FP,,隨機(jī)分組,,FP5-FU順鉑800mg/m2 80mg/m2 i.v. d1?5 q3wi.v. d1 q3w,n=156,n=160,,主要研究目的: XP方案的無進(jìn)展生存期（PFS）不劣于FP方案,KPS ≥70%18–75 歲晚期胃癌,XP卡培他濱

26、順鉑1000mg/m2 bid 80mg/m2 p.o. d1?14 q3w i.v. d1 q3w,晚期胃癌一線治療Ⅲ期臨床研究,Annals of Oncology 2009;20 666–673,國際多中心韓國、中國、俄羅斯、拉美,XP方案療效非劣于FP方案,ML17032研究結(jié)果顯示：含卡培他濱方案PFS/OS非劣效于含5-FU方案，且可顯著改善RR。,* : PP人群,Annals of Oncology 200

27、9;20 666–673,*,*,東亞臨床研究和臨床實(shí)踐小結(jié),日本：基于本國數(shù)據(jù)，建立國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，晚期化療方面的推薦以 S-1聯(lián)合順鉑或單藥做為主要推薦方案1,1,ML17032奠定了XP方案在中韓的胃癌一線治療地位2 SOPP研究表明SOX方案也成為一線化療方案3,2,Gastric cancer (2011) 14:113-123Annals of Oncology 2009;20 666–673 Min-Hee

28、 Ryu, et al. 2016 ASCO Abs no. 4015.,向東看？向西看？,中國：本國III期數(shù)據(jù)較少，更多的是結(jié)合國際各指南作出綜合推薦我們到底是向東看？還是向西看？,概述:東西方胃癌治療,東方（以日本為主）,西方（歐美）,就臨床研究而言西方較為“開放”，擁有多種藥物的數(shù)據(jù)，在世界范圍內(nèi)普適性似乎更高東方（日本）除少量國際多中心研究外，數(shù)據(jù)以本國S-1為主，有一定的局限性,Dig Surg 2013; 30: 9

29、1. J Clin Oncol 2006; 24: 2188-2196. 國際腫瘤學(xué)雜志 2009，36(9)，689-692.,,核心信條晚期化療環(huán)節(jié)，臨床醫(yī)生在嘗試過氟尿嘧啶/鉑類/紫杉類/CPT-11四類藥物之前不能讓患者死亡，強(qiáng)調(diào)了后線治療對于生存的獲益。,晚期胃癌的治療現(xiàn)狀與趨勢,,,,,,現(xiàn)狀,趨勢,,,歐美臨床研究及診療規(guī)范東亞臨床研究及診療規(guī)范,目前的臨床實(shí)踐及診療規(guī)范,化療方

30、案的優(yōu)化，2藥/3藥/維持治療？化療藥物的選擇，毒性/療效預(yù)測因子靶向治療，EGFR/VEGF,個體化治療的方向,,,晚期胃癌治療的發(fā)展趨勢,中國49%胃癌為彌漫型,Miao-zhen Q, et al. Journal of Translational Medicine. 2013,11:58.,腸型呈減少趨勢彌漫型呈增長趨勢,胃癌個體化治療,胃癌個體化化療選擇體外藥敏試驗(yàn),中國人中TP酶高表達(dá)患者一線接受卡培他濱聯(lián)合紫杉醇

31、治療后總生存獲益明顯, OS達(dá)到12個月,,Shen lin, et al. BMC Cancer 2011, 11:177,Negative,Positive,胃癌的維持治療頗具前景,194例先前未經(jīng)化療的AGC患者紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療六個周期或至疾病進(jìn)展，疾病無進(jìn)展者PX治療結(jié)束后繼續(xù)卡培他濱單藥治療,Gong J, et al. The Oncologist 2014;19:173–174,*紫杉醇聯(lián)合卡培他濱不良反應(yīng)為3-4

32、級毒性反應(yīng),新理念新模式新探索,我國對于晚期胃癌化療的初步優(yōu)化研究——維持治療,1. Murad, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer, et al. JCO 2000; 3. Ajani, et al. JCO 2010; 4. Van Cutsem, et al. JCO 2006 5. Dank, et al. Ann Oncol 2008; 6. Cu

33、nningham, et al. NEJM 2008; 7. Kang, et al. Ann Oncol 2009; 8. Gastric Cancer 2011; 14:72–80. 9.Y. H. Kim , et al. ASCO GI 2011. 10. L shen, et al. ASCO GI 2011,EOX6,XP7,ECX6,ECF6,DCF4,EOF6,IF5,CF4,FAMTX2,B

34、SC1,月,C+S13,BSC = 最佳支持治療F = 5-FU A = 阿霉素MTX = 甲氨蝶呤; S = S-1C = 順鉑 I = 依立替康E = 表阿霉素; O = 奧沙利鉑D = 多西他賽X =希羅達(dá)FC = 氟尿嘧啶＋順鉑 ECX = 表阿霉素/順鉑/希羅達(dá)XP =希羅達(dá)＋順鉑IRI-S=伊立替康+s-1,,,,,,,,,,,,,,12,0 5

35、 10 15,,X+紫杉醇→X10,,,S-1 + 多西他賽9,,IRI-S 8,西方眾多的靶向治療研究……,1. Lancet 2010; 376: 687–97. 2. J Clin Oncol 2011; 29: 3968-3976.3. Lancet Oncol 2013; 14: 490–99. 4. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl ; abs

36、tr LBA4001).5. Lancet Oncol 2013; 14: 481–89. 6. J Clin Oncol 2014; 32((15_suppl): 4007.7. J Clin Oncol 2014; 32(15_suppl): 4005. 8. Cancer J 2007;13: 168 –174.9. J Clin Oncol 2013; 31(15_suppl): TPS4153. 10.