her陽(yáng)性胃癌治療的現(xiàn)狀與優(yōu)化

1、主要內(nèi)容,HER2陽(yáng)性胃癌HER2陽(yáng)性胃癌治療的現(xiàn)狀以HER2為靶點(diǎn)的藥物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠單抗：ToGAHER2陽(yáng)性胃癌治療的優(yōu)化不同聯(lián)合方案跨線治療單藥維持治療劑量?jī)?yōu)化圍手術(shù)期治療,主要內(nèi)容,HER2陽(yáng)性胃癌HER2陽(yáng)性胃癌治療的現(xiàn)狀以HER2為靶點(diǎn)的藥物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠單抗：ToGAHER2陽(yáng)性胃癌治療的優(yōu)化不同聯(lián)合方案跨線治療單藥維持治療劑量?jī)?yōu)化圍

2、手術(shù)期治療,HER2-胃癌重要的生物標(biāo)志物,HER2參與腸型胃癌的發(fā)生發(fā)展,G/N: 正常胃竇粘膜； G/IM：胃粘膜上皮化生； G/LG-IEN：胃低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變； G/HG-IEN：胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變； GC：胃腺癌； IHC：免疫組織化學(xué)； SISH：銀增強(qiáng)原位雜交,在胃癌發(fā)生早期的上皮內(nèi)瘤變組織中即存在著HER2的高表達(dá)，而且隨著癌前病變?nèi)シ只潭鹊纳?，HER2的過(guò)表達(dá)率也顯著增加,Matteo Dassan, et al;

3、 Histopathology 2012, 61:769-776,HER2是早期胃癌的預(yù)后差的潛在因素之一,HER2 IHC3+亞組患者的OS較其他亞組差；HER2陽(yáng)性（IHC3+或IHC2+/FISH+）患者VS.HER2陰性患者的OS顯著較差；表明HER2陽(yáng)性可能與早期胃癌患者的預(yù)后較差顯著相關(guān),中位隨訪12個(gè)月,Kurokawa Y, et al.. 2012 ESMO Abstract 677P,多項(xiàng)研究表明胃癌中HER2過(guò)表

4、達(dá)可提示差的預(yù)后,HER2是明確的胃癌靶向治療的療效預(yù)測(cè)因子,研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)比較化療聯(lián)合曲妥珠單抗和化療一線治療胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者的III期研究，共入組594例患者，其中化療聯(lián)合曲妥珠單抗組298例，化療組296例，主要終點(diǎn)為總生存期ToGA研究顯示赫賽汀顯著延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性（IHC3+或FISH+）患者的中位總生存期(OS),亞組分析中對(duì)HER2強(qiáng)陽(yáng)性患者(IHC3+或IHC2+/FISH+）中位OS延長(zhǎng)至16個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降

5、低35%，該研究顯示HER2是明確的胃癌靶向治療療效預(yù)測(cè)因子,Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687–697,HER2陽(yáng)性*：IHC3+或IHC2+/FISH+,專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考,HER2陽(yáng)性胃癌,,多項(xiàng)研究證實(shí)曲妥珠單抗顯著延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的OS和PFS，是各期乳腺癌治療基礎(chǔ)；在胃癌治療領(lǐng)域，曲妥珠單抗的出現(xiàn)建立了HER2陽(yáng)性胃癌的概念，即HER2陽(yáng)性胃癌是一種

6、獨(dú)立的胃癌類(lèi)型,Boku N. Gastric Cancer. 2014, 17:1-12,2013版NCCN指南建議常規(guī)HER2檢測(cè),對(duì)于不可手術(shù)切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者，需要進(jìn)行經(jīng)免疫組化法（IHC）或熒光原位雜交（FISH）進(jìn)行腫瘤HER2過(guò)表達(dá)評(píng)價(jià)，以進(jìn)行曲妥珠單抗治療,2013版NCCN臨床實(shí)踐指南_胃癌,,2012版衛(wèi)生部胃癌診療臨床路徑建議常規(guī)HER2檢測(cè),2012版衛(wèi)生部胃癌診療臨床路徑,R

7、ui-hua Xu, Miao-Zhen Oiu, Yi-xin Zhou, Xin-ke Zhang, Fang Wang, Jian-Yong Shao, Ying Jin, Zhiqiang Wang, Sheng Dong Zhang, Fenghua Wang, Yu-hong Li; Department of Medical Oncology, Sun Yat-sen University Cancer Center,

8、Guangzhou, China,,General Poster Session,The relationship between HER2 expression and Lauren classification in Chinese gastric cancer patients,中國(guó)胃癌患者HER2表達(dá)與Lauren分型的關(guān)系,,2014 General Poster Session, Abs 4065.,背景與方法,背景腸型胃

9、癌預(yù)后好于彌漫型胃癌，且腸型胃癌HER2陽(yáng)性率較高,不過(guò)HER2的預(yù)后價(jià)值仍有爭(zhēng)議。本研究的首要目的是探索HER2表達(dá)與Lauren分型之間的關(guān)系，我們還將在不同HER2表達(dá)狀況和Lauren分型的胃癌患者中分析生存差異。,2014 General Poster Session, Abs 4065.,方法共838例來(lái)自本中心所有分期患者被納入研究全部患者通過(guò)免疫組化（IHC）檢測(cè)HER2, IHC結(jié)果為2+時(shí)檢測(cè)采用FISH檢測(cè)基因

10、擴(kuò)增水平,FISH陽(yáng)性的定義為HER2/CEP17比值≥2按照歐洲藥品管理局標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)顯示IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH + 即為HER2-陽(yáng)性，而 IHC 0 和IHC 1+及IHC 2+/FISH – 即為HER2陰性。Lauren分型由2名病理學(xué)家負(fù)責(zé)完成。,基線特征（1）,2014 General Poster Session, Abs 4065.,基線特征（2）,2014 General Poster Ses

11、sion, Abs 4065.,結(jié)果：HER2表達(dá)與Lauren分型之間的關(guān)系,2014 General Poster Session, Abs 4065.,不同Lauren分型和HER2狀態(tài)患者的生存狀況,2014 General Poster Session, Abs 4065.,結(jié)論,腸型胃癌HER2陽(yáng)性比例更高HER2陰性的腸型胃癌患者生存期更長(zhǎng)，而HER2陽(yáng)性的彌漫型胃癌患者生存期最短結(jié)合Lauren分型和HER2 狀態(tài)可

12、能成為一個(gè)更好的預(yù)后因子,2014 General Poster Session, Abs 4065.,主要內(nèi)容,HER2陽(yáng)性胃癌HER2陽(yáng)性胃癌治療的現(xiàn)狀以HER2為靶點(diǎn)的藥物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠單抗：ToGAHER2陽(yáng)性胃癌治療的優(yōu)化不同聯(lián)合方案跨線治療單藥維持治療劑量?jī)?yōu)化圍手術(shù)期治療,小分子一般為化學(xué)藥物 (~400 Da)特異性程度較大穿透細(xì)胞膜無(wú)法標(biāo)記免疫系統(tǒng)破壞的細(xì)胞,抗體一般

13、為大分子蛋白 (~150000 Da)高度特異性無(wú)法自由地穿透細(xì)胞膜可標(biāo)記免疫系統(tǒng)破壞的細(xì)胞 (ADCC),,Adjei, Hidlago. J Clin Oncol 2005;23:5386–5403.El-Sahwi et al. Br J Cancer 2010;102:134–143.,ADCC=抗體-依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒性,以HER2為靶點(diǎn)的藥物：拉帕替尼 vs. 曲妥珠單抗不同的作用機(jī)制,主要內(nèi)容,HER2陽(yáng)性胃癌H

14、ER2陽(yáng)性胃癌治療的現(xiàn)狀以HER2為靶點(diǎn)的藥物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠單抗：ToGAHER2陽(yáng)性胃癌治療的優(yōu)化不同聯(lián)合方案跨線治療單藥維持治療劑量?jī)?yōu)化圍手術(shù)期治療,LOGIC：拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑治療HER2陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性胃、食管或GEJ腺癌——無(wú)OS獲益,主要終點(diǎn)：OS (PEP人群),Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.,*FISH確認(rèn)HER2擴(kuò)增,治療期

15、間最大級(jí)別不良事件匯總 (任一組發(fā)生率>20%),LOGIC：拉帕替尼增加了腹瀉和皮膚毒性,Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.,OS,Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.,PFS,,,時(shí)間 (月),LP (n=132)：中位5.4個(gè)月P (n=129)：中位4.4個(gè)月,HR=0.8595%CI=0.63-1.13P=0.2441,經(jīng)FISH證

16、實(shí)HER2擴(kuò)增且既往接受一種含氟嘧啶和/或順鉑方案治療的AGC患者(N=261)隨機(jī)接受L+P (n=132)和P (n=129)治療；主要終點(diǎn)為OS,Tytan：紫杉醇?拉帕替尼二線治療HER2擴(kuò)增亞洲AGC患者的III期研究 — OS和PFS無(wú)顯著獲益,主要內(nèi)容,HER2陽(yáng)性胃癌HER2陽(yáng)性胃癌治療的現(xiàn)狀以HER2為靶點(diǎn)的藥物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠單抗：ToGAHER2陽(yáng)性胃癌治療的優(yōu)化不同聯(lián)合方案跨線

17、治療單藥維持治療劑量?jī)?yōu)化圍手術(shù)期治療,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,時(shí)間 (月),,36,ToGA：曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亞組,ToGA：IHC2+/FISH+或IHC3+亞組PFS和ORR的探索性分析,(n=228),(n=218),中位PFS時(shí)間，月,ORR, %,(n=228),(n=218),(n=228),(n=21

18、8),Data on file,ToGA：中國(guó)亞組分析曲妥珠單抗使中國(guó)患者OS相對(duì)延長(zhǎng)6.3個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降45%,ToGA中國(guó)亞組分析，中華腫瘤雜志2013-第四期,FP=5-FU或卡培他濱+順鉑H=曲妥珠單抗,拉帕替尼 vs. 曲妥珠單抗LOGIC vs. ToGA 療效,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.,

19、拉帕替尼 vs. 曲妥珠單抗 LOGIC vs. ToGA 安全性,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.,ToGA研究的意義開(kāi)啟了胃癌個(gè)體化治療之門(mén)曲妥珠單抗胃癌靶向治療將可能遵循乳腺癌的道路,ToGA的意義,仍然需要不斷地探索HER2陽(yáng)性胃癌的優(yōu)化治療方案,1. Slamon DJ, et al. N Engl

20、J Med 2001; 344:783?792;,2. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265?4274,5. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:4491?4497;,3. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659?1672;,4. Bang YG, et al. Lancet 2

21、010; 376:687?697,6. Gianni L, et al. Lancet 2010; 375: 377?384,,,主要內(nèi)容,HER2陽(yáng)性胃癌HER2陽(yáng)性胃癌治療的現(xiàn)狀以HER2為靶點(diǎn)的藥物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠單抗：ToGAHER2陽(yáng)性胃癌治療的優(yōu)化不同聯(lián)合方案跨線治療單藥維持治療劑量?jī)?yōu)化圍手術(shù)期治療,HerMES：一項(xiàng)德國(guó)曲妥珠單抗與不同化療方案治療HER2+轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部

22、癌的非干預(yù)觀察性研究,背景國(guó)際III期ToGA研究已經(jīng)證實(shí)曲妥珠單抗能延長(zhǎng)HER2+轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部癌患者的生存目前幾乎沒(méi)有曲妥珠單抗用于臨床常規(guī)實(shí)踐中的數(shù)據(jù)該研究用來(lái)評(píng)價(jià)曲妥珠單抗在晚期胃癌患者治療中的療效、安全性和可行性從2010年4月到2013年8月，320例資料中位年齡：66歲(范圍：29-90歲)性別：男性 74%；女性 26%ECOG PS：0: 26.9%；1: 48.8%；2: 12.5%；3:

23、 2.5%90%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：肝 53.4%；淋巴結(jié) 36.3%；腹膜 21.1%；肺 14.4%曲妥珠單抗中位治療時(shí)間：4.9個(gè)月；15%超過(guò)12個(gè)月,Al-Batran S, et al. 2013 ESMO Abstract 2596.,HerMES：一項(xiàng)德國(guó)曲妥珠單抗與不同化療方案治療HER2+轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部癌的非干預(yù)觀察性研究,多數(shù)臨床使用都在適應(yīng)證以外的化療方案26% 在適應(yīng)證以內(nèi)用藥53% 沒(méi)有接受含順鉑的方

24、案,適應(yīng)證批準(zhǔn)方案,適應(yīng)證批準(zhǔn)方案,Al-Batran S, et al. 2013 ESMO Abstract 2596.,中位PFS7.6個(gè)月，與ToGA 研究中相當(dāng)安全性最常見(jiàn)不良事件：腹瀉 (7.8%), 嘔吐 (5.6%) ,惡心 (5%),乏力(4.7%)最常見(jiàn)3/4級(jí)不良事件：總體健康狀況惡化(1.9%),嘔吐(1.6%)生活質(zhì)量采用EORTC QLQ-C30 和 QLQ-STO22評(píng)估的健康相關(guān)生活質(zhì)量保

25、持穩(wěn)定,Hegewisch-Becker S, et al. 2012 ASCO Abstract 4065.,HerMES：一項(xiàng)德國(guó)曲妥珠單抗與不同化療方案治療HER2+轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部癌的非干預(yù)觀察性研究,REAL WORLD情況下，曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案是可行的,Qiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,Oct,一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列觀察，從2010年1月至2012年12月一共入組患者349例入組中心：

26、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院,研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：OS 次要終點(diǎn)：PFS，ORR,Qiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,Oct,*HER2陽(yáng)性定義：IHC3+，IHC2+且FISH+,Qiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,Oct,基線特征——配伍化療方案,Qiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,Oct,研究結(jié)果,研究結(jié)果——OS,Qiu MZ,e

27、t al.Int J Cancer.2013,Oct,Qiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,Oct,研究結(jié)果——OS,Qiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,Oct,胃癌預(yù)后相關(guān)因素——多變量分析,,,,,結(jié)論：HER2陽(yáng)性是晚期胃癌預(yù)后不良因子使用曲妥珠單抗治療能逆轉(zhuǎn)HER2陽(yáng)性晚期胃癌的不良預(yù)后,JFMC45-1102： 曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療既往未接受曲妥珠單抗治療的HER2+M

28、GC的多中心、II期臨床研究,主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：PFS、TTF、OS、安全性基線特征：男/女=37/9；中位年齡69歲；ECOG PS0/1/2=35/10/1不可切除/復(fù)發(fā)=25/21，既往治療1/2次=41/5,HER2+包括IHC3+或IHC2+/FISH+,Takahashi T, et al. 2014 ASCO GI Abstract 79.,研究結(jié)果,Takahashi T, et al. 2014 ASC

29、O GI Abstract 79.,安全性,Takahashi T, et al. 2014 ASCO GI Abstract 79.,出現(xiàn)3例致死事件，意識(shí)障礙1例，肺栓塞1例，原發(fā)疾病急性惡化1例,結(jié)論：對(duì)于既往未接受曲妥珠單抗治療的復(fù)治HER2陽(yáng)性晚期或復(fù)發(fā)胃癌患者，紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗耐受性良好，療效顯著；該聯(lián)合方案可以成為FU化療難治性HER2陽(yáng)性患者的治療選擇,主要內(nèi)容,HER2陽(yáng)性胃癌HER2陽(yáng)性胃癌治療的現(xiàn)狀以HER

30、2為靶點(diǎn)的藥物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠單抗：ToGAHER2陽(yáng)性胃癌治療的優(yōu)化不同聯(lián)合方案跨線治療單藥維持治療劑量?jī)?yōu)化圍手術(shù)期治療,曲妥珠單抗跨線治療晚期乳腺癌：GBG 26/BIG 03-05 研究 — 研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：至進(jìn)展時(shí)間,HER2-陽(yáng)性晚期乳腺癌曲妥珠單抗治療期間進(jìn)展 (N=156),卡培他濱單藥(n=78),R,卡培他濱+ 曲妥珠單抗(n=78),,Von Minckwitz

31、 G, et.al, J Clin Oncol 2009 ;27:1999-2006.,卡培他濱：2500 mg/m2體表面積, d1-14曲妥珠單抗：6 mg/kg體重，q3w,疾病進(jìn)展 或 出現(xiàn)無(wú)法接受 的毒性,R,R,曲妥珠單抗跨線治療晚期乳腺癌：GBG 26/BIG 03-05 研究 — 顯著延長(zhǎng)PFS,Von Minckwitz G, et.al, J Clin Oncol 2009 ;27:1999-2006.

32、,中位隨訪15.6個(gè)月,卡培他濱組 vs. 卡培他濱+曲妥珠單抗組中位PFS：5.6 vs. 8.2個(gè)月HR=0.69, P=0.0338,,,,,,,,,,,,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,10,20,30,40,,,,,卡培他濱,卡培他濱+曲妥珠單抗,時(shí)間(月),PFS, %,中位隨訪: 化療, 9.6個(gè)月 (范圍 0–45.5); 貝伐珠單抗+化療, 11.1個(gè)月 (范圍 0.3–44.0),Bennouna J

33、,et.al, Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):29-37.,ITT人群,貝伐珠單抗跨線治療mCRC ML18147研究 — 顯著延長(zhǎng)OS,HER2狀態(tài)及曲妥珠單抗治療對(duì)于HER2陽(yáng)性AGC患者預(yù)后的影響：日本單中心回顧性臨床研究,日本單中心回顧性臨床研究研究目的： HER2狀態(tài)及曲妥珠單抗治療對(duì)于HER2陽(yáng)性AGC患者預(yù)后的影響主要研究終點(diǎn)：OS研究執(zhí)行：2005年4月至2011年8月入組,Shita

34、ra K. , et al. Gastric Cancer. 2013 Apr;16(2):261-7.,*HER2陽(yáng)性定義：IHC3+，IHC2+且FISH+,結(jié)果：主要終點(diǎn)mOS (隨訪38.9m),Shitara K. , et al. Gastric Cancer. 2013 Apr;16(2):261-7..,CAB,討論：研究結(jié)果優(yōu)于ToGA的原因,該研究使用曲妥珠單抗組藥物暴露時(shí)間為8.4m，長(zhǎng)于ToGA研究的4.9m

35、該研究使用曲妥珠單抗治療的43例患者中有22例患者治療進(jìn)展后繼續(xù)跨線使用曲妥珠單抗，而ToGA研究使用曲妥珠單抗至一線治療進(jìn)展后停止回顧性非隨機(jī)研究存在的偏倚,Shitara K. , et al. Gastric Cancer. 2013 Apr;16(2):261-7.,結(jié)論：使用曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性AGC患者具有更好的預(yù)后HER2陽(yáng)性狀態(tài)對(duì)于AGC患者預(yù)后的影響有限,正在進(jìn)行中的曲妥珠單抗跨線治療HER2陽(yáng)性mGC

36、臨床研究 (2項(xiàng)日本研究),,Data from UMIN-CTR Clinical Trial. 2013.5.13,主要內(nèi)容,HER2陽(yáng)性胃癌HER2陽(yáng)性胃癌治療的現(xiàn)狀以HER2為靶點(diǎn)的藥物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠單抗：ToGAHER2陽(yáng)性胃癌治療的優(yōu)化不同聯(lián)合方案跨線治療單藥維持治療劑量?jī)?yōu)化圍手術(shù)期治療,ToGA研究試驗(yàn)組中一半以上患者采用曲妥珠單抗單藥維持治療,XP/FP組(290),H+XP/

37、FP組(294)聯(lián)合化療結(jié)束后，159(54.1%)患者接受曲妥珠單抗單藥維持，原因有三：根據(jù)化療方案規(guī)定的6個(gè)周期(79%)，醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)(14%)和化療方案的不良反應(yīng)(8%),281,,,,,,,,,,,,,,,,,261,241,221,201,181,161,141,121,101,81,61,41,21,1,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,,281,,,,,,,,,,,,,,,,,261,241,221,2

38、01,181,161,141,121,101,81,61,41,21,1,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,,301,,,,,,,,,,卡培他濱+順鉑卡培他濱順鉑觀察,曲妥珠單抗+卡培他濱+順鉑曲妥珠單抗+順鉑曲妥珠單抗+卡培他濱曲妥珠單抗卡培他濱+順鉑,患者ID,患者ID,Boku N. Gastric Cancer. 2013 Apr 7. [Epub ahead of print].,周期數(shù),周期

39、數(shù),HerMES：6周期和15周期后分別有19.1%和39.0%的患者接受曲妥珠單抗單藥治療,整個(gè)治療期間曲妥珠單抗是維持治療時(shí)優(yōu)選的方案,Al-Batran S, et al. 2013 ESMO Abstract 2596.,在治療過(guò)程中接受曲妥珠單抗單藥維持治療的患者比例增加,曲妥珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱最佳方案一線治療HER2+ AGC：CGOG1001多中心II期研究結(jié)果,研究設(shè)計(jì)：開(kāi)放性單臂多中心(13個(gè)中心)研究

40、362例進(jìn)行HER2狀態(tài)篩查 → 72例HER2+ → 符合入組條件條件：ITT 51例；PP人群 50例 (1例無(wú)可測(cè)量病變)平均隨訪20.5個(gè)月,Gong JF, et al. 2014 ASCO GI Abstract 102.,*允許患者接受既往(新)輔助治療，但需無(wú)病生存≥6個(gè)月；無(wú)既往奧沙利鉑(新)輔助治療,療效結(jié)果：ORR & 其他,腫瘤緩解率其他療效結(jié)果中位PFS：277天(2

41、11.0-360.0)獲得CR+PR的患者，中位TTR：42天(40.0-45.0)中位DOR: 193 天(130.0-270.0),TTR：至緩解時(shí)間,Gong JF, et al. 2014 ASCO GI Abstract 102.,安全性結(jié)果可能、很可能或確定的化療相關(guān)毒性 (n=51),Gong JF, et al. 2014 ASCO GI Abstract 102.,結(jié)論：在奧沙利鉑和卡培他濱基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗

42、一線治療HER2+ AGC耐受良好，療效樂(lè)觀,主要內(nèi)容,HER2陽(yáng)性胃癌HER2陽(yáng)性胃癌治療的現(xiàn)狀以HER2為靶點(diǎn)的藥物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠單抗：ToGAHER2陽(yáng)性胃癌治療的優(yōu)化不同聯(lián)合方案跨線治療單藥維持治療劑量?jī)?yōu)化圍手術(shù)期治療,BO27798：探索曲妥珠單抗在PS評(píng)分為2的HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者最佳劑量III期試驗(yàn),既往未接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部癌患者（P

43、S=2）（計(jì)劃招募 n=400）,曲妥珠單抗起始劑量 8 mg/kg，之后6 mg/kg q3w 直至疾病進(jìn)展＋順鉑/卡培他濱*,曲妥珠單抗起始劑量 8 mg/kg，之后10 mg/kg q3w 直至疾病進(jìn)展＋順鉑/卡培他濱*,* 順鉑：80 mg/m2 d1 q3w×6周期 卡培他濱：800 mg/m2 bid d1-14 q3w×6周期,R,主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：第1周期第21天曲妥珠單抗最

44、小濃度（Cmin）＜12 mcg/mL患者的OS、PFS、ORR，第1-11周期第21天曲妥珠單抗的Cmin，安全性,ClinicalTrials.gov. NCT01450696.,曲妥珠單抗在中國(guó)無(wú)10mg/kg用于胃癌治療適應(yīng)癥,主要內(nèi)容,HER2陽(yáng)性胃癌HER2陽(yáng)性胃癌治療的現(xiàn)狀以HER2為靶點(diǎn)的藥物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠單抗：ToGAHER2陽(yáng)性胃癌治療的優(yōu)化不同聯(lián)合方案跨線治療單藥維持治療劑

45、量?jī)?yōu)化圍手術(shù)期治療,Presenting Author: Ralf Hofheinz, University Hospital Mannheim,Mannheim, Germany,,HER-FLOT:曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT圍手術(shù)期治療HER2+局部進(jìn)展胃食管腺癌：AIO胃癌研究組II期試驗(yàn),General Poster Session,2014 ASCO General poster session,Abs 4073.,HER-

46、FLOT: Trastuzumab in combination with FLOT as perioperativetreatment for patients with HER2-positive locally advanced esophagogas-tric adenocarcinoma: A phase II trial of the AIO Gastric Cancer StudyGroup.,研究背景,圍手術(shù)化療是

47、局部進(jìn)展期胃食管腺癌(EGA)患者的主要治療方式；曲妥珠單抗聯(lián)合化療可延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性EGA HER2+患者的生存期；選擇FLOT化療方案原因：曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)會(huì)增加心臟毒性；相似人群正在一項(xiàng)III期AIO-FLOT4試驗(yàn)中入組（FLOT vs.ECF/ECX; HER2非選擇性人群），可提供HER2+FLOT數(shù)據(jù)作為歷史對(duì)照,2014 ASCO General poster session,Abs 4073.,試驗(yàn)入組：HER2

48、+局部進(jìn)展期，可切除（uT2-4和/或N+,M0）胃或胃食管結(jié)合部癌；HER2+: IHC3+(IHC) 或 HER2 2+(IHC)/ISH擴(kuò)增,,,HER2+ EGAuT2-4和/或N+,M0,,術(shù)前4周期HER-FLOT化療,術(shù)后4周期HER-FLOT化療(6-8w after resection)+9周期曲妥珠單抗,研究設(shè)計(jì),手術(shù)（3-4w after last chemo)；中心實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)的pCR率（主要研究終點(diǎn)）

49、,HER-FLOT：曲妥珠單抗： 4(6)mg/kg,d1 (q2w ) 多西他賽：50mg/m2,2h,d1 奧沙利鉑：85mg/m2,2h,d1 亞葉酸鈣：200mg/m2,1h,d1 5-FU: 2600mg/m2,24h,d1曲妥珠單抗單藥：9mg/kg,d1,q3w,無(wú)法耐受術(shù)后化療

50、的患者可采用曲妥珠單抗單藥治療，原化療周期累加至曲妥珠單抗單藥療程,2014 ASCO General poster session,Abs 4073.,患者及腫瘤病灶基線特征,2014 ASCO General poster session,Abs 4073.,手術(shù)，死亡率和病理結(jié)果,附注*：ypT0患者中有一例淋巴結(jié)陽(yáng)性（ypT0N0 n=12,ypT0N+ n=1）,2014 ASCO General poster session

51、,Abs 4073.,主要研究終點(diǎn)：病理緩解率（pCR）,附注：pCR率根據(jù)Becker等的緩解分級(jí)進(jìn)行中心實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。5例標(biāo)本未行評(píng)估，在評(píng)估標(biāo)本中的pCR率為23%。,2014 ASCO General poster session,Abs 4073.,3-4級(jí)不良事件列表,以上不良事件僅包括在HER-FLOT治療過(guò)程中的記錄，n=58,2014 ASCO General poster session,Abs 4073.,完成治療與

52、結(jié)論,57例患者完成4個(gè)周期HER-FLOT治療；共40例患者完成8個(gè)周期的HER-FLOT治療。結(jié)論：曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)預(yù)期外或新的不良事件信號(hào)；69%的患者完成了計(jì)劃內(nèi)的術(shù)前/術(shù)后聯(lián)合治療；該聯(lián)合方案達(dá)到主要研究終點(diǎn)，在52例評(píng)價(jià)標(biāo)本中的pCR率為23%；HER-FLOT+/-pertuzumab 的AIO試驗(yàn)正在準(zhǔn)備中。,2014 ASCO General poster session,Abs 4