丙肝治療ppt課件

1、丙型病毒性肝炎的抗病毒治療,曾維政成都軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科四川省甲級重點學科全軍肝病診治中心,全球性流行 ——?7100萬慢性化的危險性 —— 60%～85%疾病早期肝纖維化的發(fā)生率 ——低肝硬化的危險性 —— 感染后20年內(nèi)達 10% 感染后30年內(nèi)達20% 肝硬化相關性病死率 —— 1%～5%/年肝細胞癌發(fā)生率 ——1%～4%/年丙肝感染者抗病毒率

2、 ——3.5%～4%,HCV 感染：“現(xiàn)狀”,我國HCV病例報告數(shù)呈上升趨勢,年,2004-2014 CDC HCV case report,4,,,,WHO 2030年消滅丙肝全球戰(zhàn)略目標,為達到消滅丙肝的使命，WHO提出到2030年丙肝防控目標：,WHO. World Hepatitis Summit harnesses global momentum to eliminate viral hep

3、atitis. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2015/eliminate-viral-hepatitis/en/,,,,感染相關死亡減少65％,80％,80%符合治療標準者獲得治療,90％,減少90％丙型肝炎新發(fā)感染,65％,5,急慢性丙型肝炎的診斷,HCV RNA出現(xiàn)幾天后在血清中檢測出，只有極個別病例檢測不出；HCV核心抗原（core antigen）是HCV復制的標志

4、物，可以替代HCV RNA檢測，成為急慢性HCV感染的診斷指標；臨床表現(xiàn)和實驗室檢測符合急性肝炎改變，有近期HCV感染露史，這些急性期患者幾乎都會有HCV RNA（或核心抗原）陽性，建議12周和24周重新檢測HCV RNA和核心抗原。慢性HCV的診斷主要依據(jù)抗HCV和HCV RNA（或核心抗原）檢測，自發(fā)的病毒清除很少在初次感染4～6個月以后發(fā)生，因此，慢性HCV可以以此作為期限。,2018版EASL丙肝治療推薦意見,治療目標和終點

5、,抗HCV治療目標為阻止HCV相關的肝臟和肝外疾病的發(fā)生，提高生活質(zhì)量，減輕癥狀，阻止進一步傳播。SVR12和SVR24在歐洲和美國都被認可為可以接受的治療終點，SVR12和SVR24的一致性超過99%。但對于不能采用高敏HCV RNA檢測的地區(qū)（檢測下限高于1000 IU/mL），建議以SVR24作為治療終點。對于治療前核心抗原陽性患者，也可以將治療后24周核心抗原檢測不到，作為治療終點。,治療前評價,治療前需對可能影響療效的因素進行

6、系統(tǒng)評價，包括有無其他肝病、是否合并HIV或HBV感染、有無飲酒史、心臟疾病、腎功能不全、自身免疫性疾病、遺傳和代謝性疾病等；對于慢性丙型肝炎患者，建議有條件都進行無創(chuàng)性肝臟彈性檢測；在治療前對HCV基因型和亞型的檢測，尤其是基因1型（1a或1b）的檢測是有必要的，以指導治療藥物和療程的選擇；對無條件基因分型的醫(yī)院，可選擇泛基因DAAS。,European Association for the Study of the Live

7、r. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),,HCV感染的自然史與疾病進展,1. Saifu T, et al. World J Gastroenterol. 2013(19) :6957–61; 2. Omata M, et al. Hepatol Int. 2016(10):681–701;,及早治療獲得SVR減少肝臟并發(fā)癥,

8、Kamae I, et al. APASL 2014; Abstract 239. 2. Kim, et al. KASL 2015; Abstract PE-108.,1000 名 70 歲以上日本患者在壽命模擬中的預期結局1,1000 名韓國患者（較年輕人群）中的預期結局2,*基于 Markov 壽命模型進行分析,,與延遲治療相關的預測事件1,2*,立即,治療的適應癥,（１）所有初治和經(jīng)治的HCV感染導致代償期或失代償期慢性肝病的患

9、者，均須考慮治療。（２）對于顯著性肝纖維化或肝硬化（METAVIR評分為F2、 F3或F4）患者，包括失代償期（Child-Pugh B級或C級）肝硬化患者、具有臨床顯著性肝外表現(xiàn)的患者、肝移植后HCV復發(fā)的患者以及具有傳播HCV風險的個體，應立即考慮治療。（３）MELD評分≥18～20、有肝移植指征的失代償期肝硬化患者應該首先行肝移植，移植后接受治療。如果等待時間超過6個月，這些患者可以于移植前接受治療。（４）對由于非肝臟相關合

10、并癥所致預期壽命有限的患者，不推薦治療。,European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),,口服抗病毒藥物種類,NS3/4蛋白酶抑制劑(–previr) ：telaprevir boceprevir simeprevir paritaprevir

11、 voxilaprevir glecaprevir grazoprevirNS5A蛋白酶抑制劑(–asvir) ：ledipasvir ombitasvir daclatasvir velpatasvir pibrentasvir elbasvirNS5B聚合酶抑制劑(–buvir) ：sofosbuvir dasabuvir,藥物作用靶點,HCV的藥物作用靶點及相應的DAA藥物,2016 WHO指南,2016 WHO指南,20

12、16 WHO指南,選擇合適的治療方案應考慮因素,[1] 丙型肝炎防治指南（2015年更新版）, 中國肝臟病雜志（電子版）2015;7(3):19-35[2] EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017;66(1):153-194[3] AASLD and IDSA HCV Guidance: Recommendations for T

13、esting, Managing, and Treating Hepatitis C. Updated 20170921,,藥物相互作用,21,阿舒瑞韋聯(lián)合達拉他韋治療基因lb型慢性丙型肝炎的方案；索磷布韋聯(lián)合利巴韋林聯(lián)合聚乙二醇干擾素?治療基因1～6型的慢性丙型肝炎患者；索磷布韋聯(lián)合利巴韋林不聯(lián)合聚乙二醇干擾素?治療基因1～6型的慢性丙型肝炎患者；奧比帕利聯(lián)合達塞布韋治療基因1型慢性丙型肝炎患者。中國真正進入DAAs時代。,

14、2017中國批準4個治療丙肝方案,2018中國批準第5個治療丙肝方案,DAAS近年在中國的臨床實踐,國內(nèi)有學者進行了一項GT1b CHC患者經(jīng)仿制劑治療的觀察性研究，65例非肝硬化和63例伴肝硬化患者服用sofosbuvir/ledipasvir仿制劑并聯(lián)合RBV分別治療8周與12周，64例非肝硬化患者只接受sofosbuvir/ledipasvir仿制藥治療8周，研究結局為3組SVR12分別達96.9%、 96.8%、96. 9%，與

15、原研藥相比，仿制藥在取得相似療效的同時還能大幅降低治療成本。但其療效及安全性，需要更多研究。,臨床肝膽病雜志, 2018, 34(4): 853-857.,DAAS近年在中國的臨床實踐,2014-2018成都軍區(qū)總醫(yī)院未發(fā)表資料,2017 APASL OP246,服用DAA的CHC患者合并其他疾病的患者比例,慢丙肝患者同時合并其它疾病,一項回顧觀察性真實世界隊列研究，觀察2008-2016年間MDV數(shù)據(jù)庫中收錄的慢丙肝患者的173767

16、例日本丙肝感染患者治療現(xiàn)狀及潛在的藥物相互作用78.9%患者同時合并至少一種疾病在接受DAAs治療的15498名患者中, 4.7%的患者存在用藥禁忌，7.7%患者需要進行藥物監(jiān)測,慢丙肝患者常同時服用多種藥物,一項德國真實世界的隊列研究，共入組261例接受DAA治療的門診慢丙肝患者，以觀察藥物相互作用狀況門診患者用其它藥數(shù)量中位數(shù)為2（0-15）僅20% 患者未使用任何其他藥物,Clin Infect Dis. 2016; 62

17、(5):561-567,門診患者其它用藥數(shù)量的分布,十種最常用藥物種類,27,藥物相互作用,DAAs與部分藥物間存在相互作用，主要發(fā)生在吸收或代謝環(huán)節(jié)，能影響藥物療效及不良反應的發(fā)生。同時服用抑酸劑和ledipasvir或velpatasvir，會降低后者近50%的藥效（PH影響）。藥物可作為肝藥酶CYP450、轉運蛋白P-gp類酶誘導劑或抑制劑影響相互間血藥濃度， 如：sofosbuvir忌與利福平、卡馬西平、苯妥英鈉等合用影響血

18、藥濃度； sofosbuvir與胺碘酮合用時會引起嚴重心動過緩； ledipasvir和velpatasvir與瑞舒伐他汀或替諾福韋合用，可能會加重腎損傷。 daclatasvir一般忌與地塞米松、抗痙攣藥、抗結核藥等聯(lián)用，合用時，daclatasvir需作劑量調(diào)整。,特殊人群的治療,HBV合并感染（１）HBV合并感染者應該遵循與HCV單獨感染者同樣的規(guī)則，應用同樣的治療方案。（２）如果檢出慢性乙型肝炎或“隱匿性”HBV感染，且有指

19、征的患者應用HBV核苷和核苷酸類藥物治療。 免疫復合物介導的CHC表現(xiàn)（１）根據(jù)上述推薦意見，應該考慮抗病毒治療用于治療CHC相關的混合性冷球蛋白血癥和腎臟疾病，必須嚴密監(jiān)測不良事件。（２）必須由多學科團隊對利妥昔單抗用于HCV相關性腎臟疾病的指征進行討論。（３）對HCV相關性淋巴瘤的治療應該酌情采用無IFN的方案，但是，尚不清楚SVR對總體預后的效果。,European Association for the Study of

20、 the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),,合并疾病患者（１）輕至中度腎損傷不需要對HCV DAA調(diào)整劑量，但是，應該對這些患者進行密切監(jiān)測。（２）重度腎損傷（eGFR＜30ml/min*1.73m-2）患者和接血液透析的終末期腎臟疾病患者應該在專業(yè)中心治療，由多學科團隊進行密切監(jiān)測。（３）索非布韋應該謹慎

21、用于eGFR＜30ml/min*1.73m-2或終末期腎臟疾病患者，因為目前對這些患者并不能給出劑量推薦。（４）基因１a 型HCV 感染合并重度腎損傷（ eGFR＜30ml/min*1.73m-2 ）患者或無腎移植指征的終末期腎臟疾病血液透析患者應用利托那韋增效的PTV、OBV和DSV聯(lián)合治療12周，或者應用GZR和EBR聯(lián)合治療12周。（5）需要對治療終末期腎臟疾病患者的風險和獲益進行個體化評估。,European Associa

22、tion for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),,特殊人群的治療,非肝臟的實體器官移植受者（１）如果實體器官移植受者，包括腎臟、心臟、肺、胰腺或小 移植受者的預期壽命超過１年，應該于移植術后進行HCV抗病毒治療。（２）基因１、４、５或６型HCV感染者應該根據(jù)一般建議，應用固

23、定劑量的索非布韋和雷迪帕韋、固定劑量的索非布韋和韋帕他韋或索非布韋和達卡他韋聯(lián)合治療，不需要調(diào)整免疫抑制藥物的劑量。（３）基因２型HCV感染者應該根據(jù)一般建議，應用固定劑量的索非布韋和韋帕他韋或索非布韋和達卡他韋聯(lián)合治療，不需要調(diào)整免疫抑制藥物的劑量。（４）基因３型HCV感染者應該根據(jù)一般建議，應用固定劑量的索非布韋和韋帕他韋或索非布韋和達卡他韋聯(lián)合治療，不需要調(diào)整免疫抑制藥物的劑量。,特殊人群的治療,European Associ

24、ation for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),,治療監(jiān) 測,療效檢測 （１）應用基于實時PCR（或ＴＭＡ）且檢測下限≤15IU/ml的檢測方法，對治療期間和治療后的HCV RNA水平進行監(jiān)測。（２）當不能進行或不能支付HCV RNA檢測時，通過EIA檢測HCV核心

25、抗原可用作HCV RNA水平檢測的替代，以監(jiān)測治療期間和治療后的療效。（３）對于應用無ＩＦＮ方案治療的患者，應該在基線時、２～４周之間，檢測HCV RNA或ＨＣＶ 核心抗原水平，以評估依從性（可選），治療結束時（治療８、12、16或24周的患者分別為８、12、16或24周時）以及治療結束后１２或２４周時，對HCV RNA或ＨＣＶ核心抗原水平進行檢測（分別為SVR12或SVR24 ）。（４）對療效的監(jiān)測可以簡單化，只是在基線和治療結束

26、后12或24周時，檢測HCV RNA或ＨＣＶ 核心抗原水平（分別為SVR12或SVR24），以提高接受醫(yī)療服務的覆蓋范圍。,European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),,監(jiān)測治療安全性（1）應該在治療２和４周后，每隔４~８周對接受利巴韋林的

27、患者進行血液學副作用的評估。（2）應該對接受24 周治療的患者在治療４、８ 和12 周時以及24周時進行ALT水平的評估，并且在治療結束后12 或24 周時，進行ALT水平的評估。（3）對于接受索非布韋的患者，特別是eGFR降低的患者，應該定期檢查腎功能。（4）對于接受西咪匹韋的患者，應該監(jiān)測皮疹和ALT水平未升而DBil水平上升情況。（5）對于接受利托那韋增效的帕瑞他韋、奧比他韋和達薩布韋聯(lián)合治療的患者，應該監(jiān)測DBil水平上

28、升情況。（6）對于輕度、中度或重度腎損傷患者，不需要對索非布韋和雷迪帕韋、唯帕他韋、達卡他韋或西咪匹韋進行劑量調(diào)整。（7）已經(jīng)有觀察表明重度肝損傷患者應用蛋白酶抑制劑時的暴露量較高，不推薦蛋白酶抑制劑用于Child-PughB級患者，并且禁忌用于Child-PughＣ級失代償期肝硬化患者。,治療監(jiān) 測,European Association for the Study of the Liver. EASL Recommend

29、ations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),,獲得SVR患者的治療后隨訪,（１）對獲得SVR的無肝硬化患者應該于治療后48周時，進行ALT和HCV RNA（或HCV 核心抗原）復查，如果ALT正常， HCV RNA陰性，則不用再次復查。（２）對獲得SVR的進展期纖維化（F3）和肝硬化患者，應該每６個月通過超聲進行HCC的監(jiān)測。（３）盡管獲得SVR 后低風險患者的

30、靜脈曲張出血非常少見（除非存在持續(xù)性肝損傷的其他原因，并且持續(xù)損傷肝臟），如果出現(xiàn)應該執(zhí)行門靜脈高壓和靜脈曲張管理指南。（４）不應該認為存在再感染風險就對正在吸毒的患者拒絕HCV治療。（５）應該說明存在再感染的風險，以明確改變患者的危險行為。（６）對于獲得SVR后的注射吸毒人群或具有高危性習慣的男性行為者，應該每年進行HCV RNA的評估，并對HCV再感染進行監(jiān)測。,European Association for the Stu

31、dy of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),,中華肝臟病雜志2018年3月第26卷第3期。,問題和展望,（1）肝移植前還是移植后抗HCV治療仍有爭議；（2）合并有重度腎損傷的患者（腎小球濾過率＜30ml/min）使用sofosbuvir的安全劑量仍無定論；（3）尚無應用于合并HIV、孕婦、哺 乳母親、

32、老人、小孩、既往對DAAs發(fā)生耐藥等特殊CHC群體的一線治療方案；（4）2018EASL指南明確提出NS3/4A類藥物DAAS不能用于失代償期肝硬化；（5）對于基因lb型無肝硬化的慢性丙給予針對NS5B，NS3／4A和NS5A 3個靶點的聯(lián)合方案，獲得超快速病毒性應答(治療第2天時HCV RNA<500 IU/m1)者，僅僅給予3周總療程的治療；（6）近期研究發(fā)現(xiàn)奧比帕利和達塞布韋8周療程針對基因1b型慢性丙型肝炎患者的有效