丙肝治療ppt課件

1、丙型病毒性肝炎的抗病毒治療,曾維政成都軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科四川省甲級(jí)重點(diǎn)學(xué)科全軍肝病診治中心,全球性流行 ——?7100萬(wàn)慢性化的危險(xiǎn)性 —— 60%～85%疾病早期肝纖維化的發(fā)生率 ——低肝硬化的危險(xiǎn)性 —— 感染后20年內(nèi)達(dá) 10% 感染后30年內(nèi)達(dá)20% 肝硬化相關(guān)性病死率 —— 1%～5%/年肝細(xì)胞癌發(fā)生率 ——1%～4%/年丙肝感染者抗病毒率

2、 ——3.5%～4%,HCV 感染：“現(xiàn)狀”,我國(guó)HCV病例報(bào)告數(shù)呈上升趨勢(shì),年,2004-2014 CDC HCV case report,4,,,,WHO 2030年消滅丙肝全球戰(zhàn)略目標(biāo),為達(dá)到消滅丙肝的使命，WHO提出到2030年丙肝防控目標(biāo)：,WHO. World Hepatitis Summit harnesses global momentum to eliminate viral hep

3、atitis. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2015/eliminate-viral-hepatitis/en/,,,,感染相關(guān)死亡減少65％,80％,80%符合治療標(biāo)準(zhǔn)者獲得治療,90％,減少90％丙型肝炎新發(fā)感染,65％,5,急慢性丙型肝炎的診斷,HCV RNA出現(xiàn)幾天后在血清中檢測(cè)出，只有極個(gè)別病例檢測(cè)不出；HCV核心抗原（core antigen）是HCV復(fù)制的標(biāo)志

4、物，可以替代HCV RNA檢測(cè)，成為急慢性HCV感染的診斷指標(biāo)；臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)符合急性肝炎改變，有近期HCV感染露史，這些急性期患者幾乎都會(huì)有HCV RNA（或核心抗原）陽(yáng)性，建議12周和24周重新檢測(cè)HCV RNA和核心抗原。慢性HCV的診斷主要依據(jù)抗HCV和HCV RNA（或核心抗原）檢測(cè)，自發(fā)的病毒清除很少在初次感染4～6個(gè)月以后發(fā)生，因此，慢性HCV可以以此作為期限。,2018版EASL丙肝治療推薦意見(jiàn),治療目標(biāo)和終點(diǎn)

5、,抗HCV治療目標(biāo)為阻止HCV相關(guān)的肝臟和肝外疾病的發(fā)生，提高生活質(zhì)量，減輕癥狀，阻止進(jìn)一步傳播。SVR12和SVR24在歐洲和美國(guó)都被認(rèn)可為可以接受的治療終點(diǎn)，SVR12和SVR24的一致性超過(guò)99%。但對(duì)于不能采用高敏HCV RNA檢測(cè)的地區(qū)（檢測(cè)下限高于1000 IU/mL），建議以SVR24作為治療終點(diǎn)。對(duì)于治療前核心抗原陽(yáng)性患者，也可以將治療后24周核心抗原檢測(cè)不到，作為治療終點(diǎn)。,治療前評(píng)價(jià),治療前需對(duì)可能影響療效的因素進(jìn)行

6、系統(tǒng)評(píng)價(jià)，包括有無(wú)其他肝病、是否合并HIV或HBV感染、有無(wú)飲酒史、心臟疾病、腎功能不全、自身免疫性疾病、遺傳和代謝性疾病等；對(duì)于慢性丙型肝炎患者，建議有條件都進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性肝臟彈性檢測(cè)；在治療前對(duì)HCV基因型和亞型的檢測(cè)，尤其是基因1型（1a或1b）的檢測(cè)是有必要的，以指導(dǎo)治療藥物和療程的選擇；對(duì)無(wú)條件基因分型的醫(yī)院，可選擇泛基因DAAS。,European Association for the Study of the Live

7、r. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),,HCV感染的自然史與疾病進(jìn)展,1. Saifu T, et al. World J Gastroenterol. 2013(19) :6957–61; 2. Omata M, et al. Hepatol Int. 2016(10):681–701;,及早治療獲得SVR減少肝臟并發(fā)癥,

8、Kamae I, et al. APASL 2014; Abstract 239. 2. Kim, et al. KASL 2015; Abstract PE-108.,1000 名 70 歲以上日本患者在壽命模擬中的預(yù)期結(jié)局1,1000 名韓國(guó)患者（較年輕人群）中的預(yù)期結(jié)局2,*基于 Markov 壽命模型進(jìn)行分析,,與延遲治療相關(guān)的預(yù)測(cè)事件1,2*,立即,治療的適應(yīng)癥,（１）所有初治和經(jīng)治的HCV感染導(dǎo)致代償期或失代償期慢性肝病的患

9、者，均須考慮治療。（２）對(duì)于顯著性肝纖維化或肝硬化（METAVIR評(píng)分為F2、 F3或F4）患者，包括失代償期（Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)）肝硬化患者、具有臨床顯著性肝外表現(xiàn)的患者、肝移植后HCV復(fù)發(fā)的患者以及具有傳播HCV風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，應(yīng)立即考慮治療。（３）MELD評(píng)分≥18～20、有肝移植指征的失代償期肝硬化患者應(yīng)該首先行肝移植，移植后接受治療。如果等待時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，這些患者可以于移植前接受治療。（４）對(duì)由于非肝臟相關(guān)合

10、并癥所致預(yù)期壽命有限的患者，不推薦治療。,European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),,口服抗病毒藥物種類(lèi),NS3/4蛋白酶抑制劑(–previr) ：telaprevir boceprevir simeprevir paritaprevir

11、 voxilaprevir glecaprevir grazoprevirNS5A蛋白酶抑制劑(–asvir) ：ledipasvir ombitasvir daclatasvir velpatasvir pibrentasvir elbasvirNS5B聚合酶抑制劑(–buvir) ：sofosbuvir dasabuvir,藥物作用靶點(diǎn),HCV的藥物作用靶點(diǎn)及相應(yīng)的DAA藥物,2016 WHO指南,2016 WHO指南,20

12、16 WHO指南,選擇合適的治療方案應(yīng)考慮因素,[1] 丙型肝炎防治指南（2015年更新版）, 中國(guó)肝臟病雜志（電子版）2015;7(3):19-35[2] EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017;66(1):153-194[3] AASLD and IDSA HCV Guidance: Recommendations for T

13、esting, Managing, and Treating Hepatitis C. Updated 20170921,,藥物相互作用,21,阿舒瑞韋聯(lián)合達(dá)拉他韋治療基因lb型慢性丙型肝炎的方案；索磷布韋聯(lián)合利巴韋林聯(lián)合聚乙二醇干擾素?治療基因1～6型的慢性丙型肝炎患者；索磷布韋聯(lián)合利巴韋林不聯(lián)合聚乙二醇干擾素?治療基因1～6型的慢性丙型肝炎患者；奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋治療基因1型慢性丙型肝炎患者。中國(guó)真正進(jìn)入DAAs時(shí)代。,

14、2017中國(guó)批準(zhǔn)4個(gè)治療丙肝方案,2018中國(guó)批準(zhǔn)第5個(gè)治療丙肝方案,DAAS近年在中國(guó)的臨床實(shí)踐,國(guó)內(nèi)有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)GT1b CHC患者經(jīng)仿制劑治療的觀察性研究，65例非肝硬化和63例伴肝硬化患者服用sofosbuvir/ledipasvir仿制劑并聯(lián)合RBV分別治療8周與12周，64例非肝硬化患者只接受sofosbuvir/ledipasvir仿制藥治療8周，研究結(jié)局為3組SVR12分別達(dá)96.9%、 96.8%、96. 9%，與

15、原研藥相比，仿制藥在取得相似療效的同時(shí)還能大幅降低治療成本。但其療效及安全性，需要更多研究。,臨床肝膽病雜志, 2018, 34(4): 853-857.,DAAS近年在中國(guó)的臨床實(shí)踐,2014-2018成都軍區(qū)總醫(yī)院未發(fā)表資料,2017 APASL OP246,服用DAA的CHC患者合并其他疾病的患者比例,慢丙肝患者同時(shí)合并其它疾病,一項(xiàng)回顧觀察性真實(shí)世界隊(duì)列研究，觀察2008-2016年間MDV數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的慢丙肝患者的173767

16、例日本丙肝感染患者治療現(xiàn)狀及潛在的藥物相互作用78.9%患者同時(shí)合并至少一種疾病在接受DAAs治療的15498名患者中, 4.7%的患者存在用藥禁忌，7.7%患者需要進(jìn)行藥物監(jiān)測(cè),慢丙肝患者常同時(shí)服用多種藥物,一項(xiàng)德國(guó)真實(shí)世界的隊(duì)列研究，共入組261例接受DAA治療的門(mén)診慢丙肝患者，以觀察藥物相互作用狀況門(mén)診患者用其它藥數(shù)量中位數(shù)為2（0-15）僅20% 患者未使用任何其他藥物,Clin Infect Dis. 2016; 62

17、(5):561-567,門(mén)診患者其它用藥數(shù)量的分布,十種最常用藥物種類(lèi),27,藥物相互作用,DAAs與部分藥物間存在相互作用，主要發(fā)生在吸收或代謝環(huán)節(jié)，能影響藥物療效及不良反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)服用抑酸劑和ledipasvir或velpatasvir，會(huì)降低后者近50%的藥效（PH影響）。藥物可作為肝藥酶CYP450、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp類(lèi)酶誘導(dǎo)劑或抑制劑影響相互間血藥濃度， 如：sofosbuvir忌與利福平、卡馬西平、苯妥英鈉等合用影響血

18、藥濃度； sofosbuvir與胺碘酮合用時(shí)會(huì)引起嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩； ledipasvir和velpatasvir與瑞舒伐他汀或替諾福韋合用，可能會(huì)加重腎損傷。 daclatasvir一般忌與地塞米松、抗痙攣藥、抗結(jié)核藥等聯(lián)用，合用時(shí)，daclatasvir需作劑量調(diào)整。,特殊人群的治療,HBV合并感染（１）HBV合并感染者應(yīng)該遵循與HCV單獨(dú)感染者同樣的規(guī)則，應(yīng)用同樣的治療方案。（２）如果檢出慢性乙型肝炎或“隱匿性”HBV感染，且有指

19、征的患者應(yīng)用HBV核苷和核苷酸類(lèi)藥物治療。 免疫復(fù)合物介導(dǎo)的CHC表現(xiàn)（１）根據(jù)上述推薦意見(jiàn)，應(yīng)該考慮抗病毒治療用于治療CHC相關(guān)的混合性冷球蛋白血癥和腎臟疾病，必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良事件。（２）必須由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對(duì)利妥昔單抗用于HCV相關(guān)性腎臟疾病的指征進(jìn)行討論。（３）對(duì)HCV相關(guān)性淋巴瘤的治療應(yīng)該酌情采用無(wú)IFN的方案，但是，尚不清楚SVR對(duì)總體預(yù)后的效果。,European Association for the Study of

20、 the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),,合并疾病患者（１）輕至中度腎損傷不需要對(duì)HCV DAA調(diào)整劑量，但是，應(yīng)該對(duì)這些患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。（２）重度腎損傷（eGFR＜30ml/min*1.73m-2）患者和接血液透析的終末期腎臟疾病患者應(yīng)該在專(zhuān)業(yè)中心治療，由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。（３）索非布韋應(yīng)該謹(jǐn)慎

21、用于eGFR＜30ml/min*1.73m-2或終末期腎臟疾病患者，因?yàn)槟壳皩?duì)這些患者并不能給出劑量推薦。（４）基因１a 型HCV 感染合并重度腎損傷（ eGFR＜30ml/min*1.73m-2 ）患者或無(wú)腎移植指征的終末期腎臟疾病血液透析患者應(yīng)用利托那韋增效的PTV、OBV和DSV聯(lián)合治療12周，或者應(yīng)用GZR和EBR聯(lián)合治療12周。（5）需要對(duì)治療終末期腎臟疾病患者的風(fēng)險(xiǎn)和獲益進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。,European Associa

22、tion for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),,特殊人群的治療,非肝臟的實(shí)體器官移植受者（１）如果實(shí)體器官移植受者，包括腎臟、心臟、肺、胰腺或小 移植受者的預(yù)期壽命超過(guò)１年，應(yīng)該于移植術(shù)后進(jìn)行HCV抗病毒治療。（２）基因１、４、５或６型HCV感染者應(yīng)該根據(jù)一般建議，應(yīng)用固

23、定劑量的索非布韋和雷迪帕韋、固定劑量的索非布韋和韋帕他韋或索非布韋和達(dá)卡他韋聯(lián)合治療，不需要調(diào)整免疫抑制藥物的劑量。（３）基因２型HCV感染者應(yīng)該根據(jù)一般建議，應(yīng)用固定劑量的索非布韋和韋帕他韋或索非布韋和達(dá)卡他韋聯(lián)合治療，不需要調(diào)整免疫抑制藥物的劑量。（４）基因３型HCV感染者應(yīng)該根據(jù)一般建議，應(yīng)用固定劑量的索非布韋和韋帕他韋或索非布韋和達(dá)卡他韋聯(lián)合治療，不需要調(diào)整免疫抑制藥物的劑量。,特殊人群的治療,European Associ

24、ation for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),,治療監(jiān) 測(cè),療效檢測(cè) （１）應(yīng)用基于實(shí)時(shí)PCR（或ＴＭＡ）且檢測(cè)下限≤15IU/ml的檢測(cè)方法，對(duì)治療期間和治療后的HCV RNA水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)。（２）當(dāng)不能進(jìn)行或不能支付HCV RNA檢測(cè)時(shí)，通過(guò)EIA檢測(cè)HCV核心

25、抗原可用作HCV RNA水平檢測(cè)的替代，以監(jiān)測(cè)治療期間和治療后的療效。（３）對(duì)于應(yīng)用無(wú)ＩＦＮ方案治療的患者，應(yīng)該在基線(xiàn)時(shí)、２～４周之間，檢測(cè)HCV RNA或ＨＣＶ 核心抗原水平，以評(píng)估依從性（可選），治療結(jié)束時(shí)（治療８、12、16或24周的患者分別為８、12、16或24周時(shí)）以及治療結(jié)束后１２或２４周時(shí)，對(duì)HCV RNA或ＨＣＶ核心抗原水平進(jìn)行檢測(cè)（分別為SVR12或SVR24 ）。（４）對(duì)療效的監(jiān)測(cè)可以簡(jiǎn)單化，只是在基線(xiàn)和治療結(jié)束

26、后12或24周時(shí)，檢測(cè)HCV RNA或ＨＣＶ 核心抗原水平（分別為SVR12或SVR24），以提高接受醫(yī)療服務(wù)的覆蓋范圍。,European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),,監(jiān)測(cè)治療安全性（1）應(yīng)該在治療２和４周后，每隔４~８周對(duì)接受利巴韋林的

27、患者進(jìn)行血液學(xué)副作用的評(píng)估。（2）應(yīng)該對(duì)接受24 周治療的患者在治療４、８ 和12 周時(shí)以及24周時(shí)進(jìn)行ALT水平的評(píng)估，并且在治療結(jié)束后12 或24 周時(shí)，進(jìn)行ALT水平的評(píng)估。（3）對(duì)于接受索非布韋的患者，特別是eGFR降低的患者，應(yīng)該定期檢查腎功能。（4）對(duì)于接受西咪匹韋的患者，應(yīng)該監(jiān)測(cè)皮疹和ALT水平未升而DBil水平上升情況。（5）對(duì)于接受利托那韋增效的帕瑞他韋、奧比他韋和達(dá)薩布韋聯(lián)合治療的患者，應(yīng)該監(jiān)測(cè)DBil水平上

28、升情況。（6）對(duì)于輕度、中度或重度腎損傷患者，不需要對(duì)索非布韋和雷迪帕韋、唯帕他韋、達(dá)卡他韋或西咪匹韋進(jìn)行劑量調(diào)整。（7）已經(jīng)有觀察表明重度肝損傷患者應(yīng)用蛋白酶抑制劑時(shí)的暴露量較高，不推薦蛋白酶抑制劑用于Child-PughB級(jí)患者，并且禁忌用于Child-PughＣ級(jí)失代償期肝硬化患者。,治療監(jiān) 測(cè),European Association for the Study of the Liver. EASL Recommend

29、ations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),,獲得SVR患者的治療后隨訪,（１）對(duì)獲得SVR的無(wú)肝硬化患者應(yīng)該于治療后48周時(shí)，進(jìn)行ALT和HCV RNA（或HCV 核心抗原）復(fù)查，如果ALT正常， HCV RNA陰性，則不用再次復(fù)查。（２）對(duì)獲得SVR的進(jìn)展期纖維化（F3）和肝硬化患者，應(yīng)該每６個(gè)月通過(guò)超聲進(jìn)行HCC的監(jiān)測(cè)。（３）盡管獲得SVR 后低風(fēng)險(xiǎn)患者的

30、靜脈曲張出血非常少見(jiàn)（除非存在持續(xù)性肝損傷的其他原因，并且持續(xù)損傷肝臟），如果出現(xiàn)應(yīng)該執(zhí)行門(mén)靜脈高壓和靜脈曲張管理指南。（４）不應(yīng)該認(rèn)為存在再感染風(fēng)險(xiǎn)就對(duì)正在吸毒的患者拒絕HCV治療。（５）應(yīng)該說(shuō)明存在再感染的風(fēng)險(xiǎn)，以明確改變患者的危險(xiǎn)行為。（６）對(duì)于獲得SVR后的注射吸毒人群或具有高危性習(xí)慣的男性行為者，應(yīng)該每年進(jìn)行HCV RNA的評(píng)估，并對(duì)HCV再感染進(jìn)行監(jiān)測(cè)。,European Association for the Stu

31、dy of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),,中華肝臟病雜志2018年3月第26卷第3期。,問(wèn)題和展望,（1）肝移植前還是移植后抗HCV治療仍有爭(zhēng)議；（2）合并有重度腎損傷的患者（腎小球?yàn)V過(guò)率＜30ml/min）使用sofosbuvir的安全劑量仍無(wú)定論；（3）尚無(wú)應(yīng)用于合并HIV、孕婦、哺 乳母親、

32、老人、小孩、既往對(duì)DAAs發(fā)生耐藥等特殊CHC群體的一線(xiàn)治療方案；（4）2018EASL指南明確提出NS3/4A類(lèi)藥物DAAS不能用于失代償期肝硬化；（5）對(duì)于基因lb型無(wú)肝硬化的慢性丙給予針對(duì)NS5B，NS3／4A和NS5A 3個(gè)靶點(diǎn)的聯(lián)合方案，獲得超快速病毒性應(yīng)答(治療第2天時(shí)HCV RNA<500 IU/m1)者，僅僅給予3周總療程的治療；（6）近期研究發(fā)現(xiàn)奧比帕利和達(dá)塞布韋8周療程針對(duì)基因1b型慢性丙型肝炎患者的有效