生長激素基礎(chǔ)知識

1、生長激素的相關(guān)基礎(chǔ)知識,,GH的相關(guān)基礎(chǔ)知識,生長激素的概述生長激素的釋放和調(diào)控生長激素的分泌生長激素分泌的刺激因素生長激素分泌的抑制因素生長激素的生理作用,生長激素概述,結(jié) 構(gòu)：含有191個(gè)氨基酸殘基的單鏈，由兩個(gè)二硫鍵連接的蛋白質(zhì)。分子量：22KD 分 泌：垂體前葉(腺垂體)嗜酸細(xì)胞分泌,是腺垂體中含量最多的激素,約占腺垂體激素的50% 。圖為hGH一級結(jié)構(gòu),生長激素概述,生長激素每天的分泌量: --兒童

2、期約為16~20ug/kg.d --青春期激增到20~38ug/kg.d --成人分泌量減少, 一直維持至老年,生長激素概述,hGH是非糖基化蛋白質(zhì)激素,在垂體和循環(huán)中hGH 的分子是非均一,包括單體、單體聚合體、分子片段和單體與其它蛋白的復(fù)合物。hGH-１基因?yàn)檎５膆GH，主要在垂體的生長激素細(xì)胞中表達(dá)； hGH-2基因是一個(gè)變異基因，幾乎只在胎盤中表達(dá)；病理情況下， hGH-2基因可在垂體瘤組織中表達(dá)。hGH-１基

3、因編碼２１７個(gè)aa GH前體，翻譯后剪去26個(gè)aa的信號肽，形成22KD的191個(gè)氨基酸單鏈多肽的hGH；另一種剪切方式形成2０KD的1７６個(gè)氨基酸單鏈多肽；hGH-2基因的翻譯產(chǎn)物可發(fā)生糖基化，使分子量增加到2５KD。22KD hGH約占垂體內(nèi)hGH的７０～７５％，是循環(huán)中主要的hGH。,生長激素的天然構(gòu)象,,第一張生長激素晶體衍射照片顯示,SCIENCE，1992；255：306-312,生長激素概述,生長激素的分泌、調(diào)節(jié),,高

4、級神經(jīng)中樞,下丘腦,,,,垂體前葉,生長激素,,,,GHRH(+),SRIF(-),,IGFs(亦稱生長介素),直接作用,,,,甲狀腺,性腺,,,,,生長激素的分泌與調(diào)節(jié),特點(diǎn)：脈沖式分泌,與年齡相關(guān)，青春發(fā)育中期分泌脈沖幅度最大，分泌量最多頻率：間隔約3～5小時(shí)高峰：睡后一小時(shí)分泌達(dá)高峰，分泌量是一天總量的一半以上。調(diào)節(jié)：下丘腦分泌兩個(gè)神經(jīng)激素 生長激素釋放激素（GHRH）

5、 生長激素釋放抑制激素（SRIF） 中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過多巴胺，5-羥色胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控GHRH和SRIH的分泌。,生理下生長激素的分泌模式,間隔3~5小時(shí)* ，約8個(gè)脈沖/日，夜間最高,青春期不同階段生長激素的分泌,生長激素生理作用（一）,促進(jìn)生長，調(diào)節(jié)骨代謝刺激骨骺端軟骨細(xì)胞分化、增殖，從而促進(jìn)骨生長，使骨長度增加?？芍苯哟碳こ晒羌?xì)胞代謝，并對維持骨礦物質(zhì)含量

6、、骨密度起重要作用。協(xié)同性激素及促鈣化激素共同干預(yù)骨的重塑。,生長激素生理作用（二）,調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，糾正負(fù)氮平衡。調(diào)節(jié)脂代謝，降低機(jī)體脂肪儲備，增加血清脂肪酸含量，降低血清膽固醇和低密度脂蛋白水平。可降低細(xì)胞對胰島素的敏感性，減少外周組織對葡萄糖利用，使血糖升高。對水、礦物質(zhì)代謝有重要作用?？墒辜?xì)胞內(nèi)鉀鹽、磷酸鹽潴留，還可促進(jìn)腎小管鈉回吸收，引起水、鈉潴留。,生長激素生理作用（三）,其他作用增加機(jī)體免疫力，刺激

7、免疫球蛋白合成，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增殖。加速傷口愈合，刺激燒傷創(chuàng)面及手術(shù)切口成纖維細(xì)胞合成膠原。促進(jìn)心肌蛋白合成，增加心肌收縮力，降低心肌耗氧量。GH具有抗衰老,促進(jìn)腦功能效應(yīng);促進(jìn)精子形成、排卵等,生長激素分泌的刺激因素,深睡眠運(yùn)動(dòng)應(yīng)激狀態(tài)低血糖藥物：胰島素（誘導(dǎo)低血糖）、可樂定、精氨酸等,生長激素分泌的抑制因素,快眼運(yùn)動(dòng)睡眠心理因素中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分娩損傷藥物：糖皮質(zhì)激素等甲狀腺功能低下,生長激素作用機(jī)制

8、,GH-IGF-I軸對GH分泌的調(diào)控：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,下丘腦,垂體GH,肝臟IGF,,,,,,,,,甲狀腺,性腺,T3 T4,T E2,GHBP,IGFBP,軟骨生長板骨生成,（+）GHRH SRIF（-）,,生長激素作用機(jī)制,,生長激素通過直接作用于骨骼或通過IGF-1介導(dǎo)作用于骨骼，促進(jìn)骨骼的線性增長。抗GH抗體阻礙GH與受體結(jié)合，從而抑制IGF-1的產(chǎn)生，進(jìn)而其促生長效果,Comparati

9、ve study of biosynthetic human growth hormone immunogenicity in growth hormone deficient children. Rougeot C, Marchand P, Dray F, et al. Horm Res. 1991; 35(1):76-81.,生長激素發(fā)展史,FDA批準(zhǔn)生長激素適應(yīng)癥,1985 兒童生長激素缺乏癥（GHD）1993

10、 慢性腎功能不全腎移植前 生長不足1996 HIV感染相關(guān)性衰竭綜合征 1996 Turner綜合征身材矮小1997 成人GHD 替代治療2000 Prader-Willi綜合征 2001 小于胎齡兒（SGA）2003 特發(fā)性矮身材（ISS）2003 短腸綜合征2006 SHOX基因缺少但不伴GHD患