mdrngb耐藥與舒普深版

1、針對 MDR-GNB 抗生素選擇與使用策略的思考,浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院感染性疾病科 劉 進,,我國醫(yī)院細菌檢出率排名,,2012 年 CHINET 耐藥監(jiān)測革蘭陰性菌菌種分布,,76%,2013 年浙醫(yī)二院臨床分離細菌排名表,,2013年我院不同病區(qū)菌株分離排名,,我院大部分科室能分離到的GNB主要是 肺克、大腸、銅綠、不動,,核心菌（core pathogen）,,當前，全球MDR菌檢呈現(xiàn)逐年增加

2、趨勢,Antimicrobial Resistance and Infection Control 2012, 1:23.,時間(年),P=0.02,不恰當抗菌治療方案,恰當抗菌治療方案,患者相關的存活概率,隨訪時間(天),針對MDR菌感染不恰當治療方案顯著增加患者死亡率,A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123–130.,腸桿菌科

3、細菌,肺克 大腸,社區(qū)革蘭陰性菌感染腸桿菌科細菌 >70%,Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jan;50(1):374-8.,革蘭陰性菌中腸桿菌科細菌 50%-60%,CHINET 2010-2012,腸桿菌中產(chǎn) ESBLs 菌株檢出率呈高水平穩(wěn)定,2005-2012年CHINET耐藥監(jiān)測結果顯示腸桿菌中產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率高,ESBL菌檢出率(%),1、汪復,等.中國感染與化療雜志.2

4、006;6(5):289-295. 2、汪復.中國感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9.3、汪復 等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333. 4、汪復等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-330.5、汪復等.中國感染與化療雜志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中

5、國感染與化療雜志.2012;12(5):321-330. 8、汪復 等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.,當今社區(qū) ESBLs 發(fā)生率顯著增高,P<0.001,大腸桿菌,,,SMART 2002~2012 中國 北京協(xié)和感染論壇（待發(fā)表）,產(chǎn) ESBL 腸桿菌感染增加患者病死率,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的院內(nèi)死亡率是非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的2倍,院內(nèi)死亡率,N=99,Pitout JDD. D

6、rugs 2010; 70 (3): 313-333,年齡60歲以上女性糖尿病反復的尿路感染衛(wèi)生保健相關感染之前抗菌藥物的應用特別的抗菌藥物：氨基青霉素、 頭孢菌素、氟喹諾酮類侵襲性泌尿道操作,ARCH INTERN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 2008,社區(qū)獲得性產(chǎn) ESBLs 大腸埃希菌感染－危險因素,注重危險因素評估,醫(yī)院獲得性產(chǎn) ESBLs 細菌感染危險因素,尿路/血管置管

7、使用抗菌藥物曾住院2或3種抗菌藥物聯(lián)用糖尿病氣管插管腫瘤腎功能衰竭免疫缺陷曾入住ICU,Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589.,注重危險因素評估,當今對 MDR 腸桿菌科臨床有效抗生素的認識,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,,碳青霉烯類,,酶抑制劑復合劑,,頭孢他啶、頭孢吡肟,,頭霉素類,,

8、氨基糖苷類,,氟喹諾酮類,,,替加環(huán)素,NDM-1,18,2013 年我院大腸埃希菌耐藥情況,?碳青霉烯 ?BL/BLIs?氨基糖苷類?頭霉素類,?3、4代頭孢?氟喹諾酮類,?,?,,可取得一定療效，但一般不作為首選,,?碳青霉烯類對產(chǎn) ESBLs 細菌敏感性很高，臨床療效顯著， 在嚴重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時，可選擇碳青 霉烯類抗菌藥物。?大多臨床醫(yī)生傾向于運用碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類治療 產(chǎn) E

9、SBLs 細菌引起的嚴重感染，但迄今尚無確切臨床研究 證明。,我國產(chǎn)超廣譜 β -內(nèi)酰胺酶細菌感染防治專家共識,Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2,β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復方藥物可首選用于產(chǎn) ESBLs 細菌所致的輕度至中度感染，但由于對產(chǎn) ESBLs 細菌感染 的臨床療效不夠理想，故對產(chǎn) ESBLs

10、細菌嚴重感染的患者， 不宜作為首選藥物。?在已上市的β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復方中，以頭孢 哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用較強。?當細菌產(chǎn)生大量 β內(nèi)酰胺酶時，β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制 劑復方的抗菌活性也會降低。,我國產(chǎn)超廣譜 β -內(nèi)酰胺酶細菌感染防治專家共識,Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, N

11、o. 2,酶抑制劑復合制劑的地位,輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h； 哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h其他β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶復合制劑不推薦使用,AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83,碳青霉烯 vs BL/BLIs的死亡率（目標治療）,Var

12、dakas K, et al. J Antimicrob Chemother 2012;67:2793,,其他抗菌藥物?氨基糖苷類可作為產(chǎn) ESBLs 細菌嚴重感染時的聯(lián)合用藥 之一。?喹諾酮類可用于治療產(chǎn) ESBLs 細菌引起的輕、中度尿路 感染。?頭霉素類抗菌活性并不很強，可以作為產(chǎn) ESBLs 細菌的 次選藥物，需要注意到是，頭霉素類易誘導細菌產(chǎn)生誘導（AmpC酶），從而出現(xiàn)耐藥。?青霉素類和頭孢菌素

13、均耐藥，即使體外試驗對某些青霉素 類、頭孢菌素敏感，臨床上也應視為耐藥，原則上不選用。,我國產(chǎn)超廣譜 β -內(nèi)酰胺酶細菌感染防治專家共識,Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2,對 CRE 抗生素治療的選擇,,CRE ≈ XDR,2013年我院耐藥肺克排名,?,?,?,?,?,?,碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌的風險因素,J Infe

14、ct Control. 2013 Feb;41(2)180-2.,“碳青霉烯暴露”（Carbapenem Exposure）,既往 90 天內(nèi)使用過如下碳青霉烯類抗生素等：亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南研究發(fā)現(xiàn)，“碳青霉烯暴露”是帶來醫(yī)院生態(tài)、個體生態(tài) 改變的獨立危險因素,Infection Control and Hospital Epidemiology. 2011, vol. 32, no. 9,感染學界當今加強

15、關注既往使用過碳青霉烯的患者,,≥ 5d,碳青霉烯暴露對患者個體生態(tài)影響（10年前）,影響患者與菌群的平衡的破壞腸道菌群口咽部菌群皮膚菌群陰道菌群,,Lancet Infectious Diseases 2001; 1: 101–114,碳青霉烯暴露后對個體生態(tài)的影響（10 年后）,患者菌群失衡導致疾?。ㄈ缍馗腥荆┖Y選誘導出高耐藥的菌種如CRPA（耐碳青霉烯銅綠假單胞菌）、 CRAB （耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌） 、SM

16、（嗜麥芽窄食單胞菌）這些高耐藥細菌定植，感染，播散，帶來嚴重的危害這 10 年來耐藥變遷正說明了這一點耐藥新時代：細菌發(fā)生了改變，治療方案也應因順作出調(diào)整， 策略性保護性使用碳青霉烯類。,Clin Microbiol Infect. 2011. 1469-0691.,碳青霉烯與腸桿菌：幸運和不幸,最后的防線幸運的是：大部分菌株仍保持對碳青霉烯很高的敏感性不幸的是：碳青霉烯

17、耐藥緊隨碳青霉烯使用就像夜晚緊隨白天目前是夕陽西下?,Clin Microbiol Infect. 2011. 1469-0691.,策略性保護性使用碳青霉烯類,,,,讓一部分菌先耐藥起來，先耐藥的菌帶動后耐藥的菌，終極達到共同耐藥,,Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc. ? March 2011;86(3):250-259,替加環(huán)素多粘菌素 E與多粘菌素磷霉素氨基糖苷類（阿米卡星、異帕米星）碳青霉烯類

18、（亞胺培南、美羅培南、多立培南）環(huán)丙沙星氨曲南利福平,CRE 有效的抗菌藥物,,聯(lián)合用藥,主要藥物,,,治療 CRE 感染的聯(lián)合方案 —2014中國 XDR 感染診治專家共識 ? 征求意見稿 ?,NDM-1 的治療選擇,耐藥的發(fā)展遠遠快于抗生素的研發(fā),Clinical Infectious Diseases 2013;56(9):131

19、0–8,,??？,,,,ARB（ antibiotic-resistant bacteria ）,MDM-1 ≈ PDR,非發(fā)酵菌,,重癥、免疫抑制、存在ESBLs高危因素患者的首選,,?中和部分重癥、有 ESBLs 高危因素患者?碳青霉烯類有效后的替換,,非ESBLs高危因素、社區(qū)非重癥患者,CRE： 替加環(huán)素 ± 碳青霉烯類、氨基糖苷類 磷霉素、黏菌

20、素,,3.0 q8~6h,改變頭孢哌酮/舒巴坦對 ESBLs 的用藥策略,,部分替代碳青霉烯類,碳青霉烯有效后的替換,,減少 CRAB、CRE、CRPA 篩選壓,?提高用藥頻率?合適充足劑量，獲得更高臨床療效,對腸桿菌科感染抗生素的選擇,非發(fā)酵菌,MDR 銅綠假單胞菌感染高危因素,MDR銅綠假單胞菌感染的單因素分析,Epidemiol. Infect. .2011;139:1740–1749.,一項回顧性病例對照研究。病例組患者為20

21、06-2007年入院的銅綠假單胞菌血流感染患者，其中MDR銅綠假單胞 菌感染患者40例，非-MDR銅綠假單胞菌感染患者66例；在評估銅綠假單胞菌感染的高危因素及預后。,MDR 鮑曼不動桿菌感染高危因素,Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.,一項前瞻性病例分析，評估MDR鮑曼不動桿菌所致菌血癥的高危因素,,Magiorakos AP, et al.

22、CMI 2011,是院內(nèi)各種耐藥基因的宿主,,多,,廣,,泛,碳青霉烯使用增加 CRPA 感染,增加腸道定植、導致內(nèi)源性感染篩選環(huán)境耐藥菌、克隆播散，增加外源性 CRPA 感染風險,非發(fā)酵菌往往具備碳青霉烯誘導耐藥和耐藥基因播散的生物學條件,Walther-Rasmussen et al. JAC 2006; 57: 373-83,鮑曼不動桿菌具備碳青霉烯誘導耐藥的條件,天然攜帶 ISAba1、OXA-51 基因ISAba

23、1 提供強啟動子介導 OXA-51高表達導致碳青霉烯耐藥染色體攜帶大量外排泵，能外排碳青霉烯我國 CRAB 最主要的碳青霉烯酶基因型是 oxa-23、oxa-51：插入序列 ISAbal 與 oxa-23 基因關系密切，在介導我國鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素耐藥和播散中起重要作用,Brown S et al. JAC 2006; 57: 1-3,《中華醫(yī)院感染學雜志》2011年第21卷第16期,當今耐藥菌產(chǎn)生新認識,鮑曼不動桿菌

24、定植 ? 侵襲性感染 ? 病死率高,?,定植抗力,?,克隆傳播,?,耐藥基因擴散,?,爆發(fā)流行,?,耐藥菌群增加,群體耐藥威脅,,鮑曼不動桿菌是院內(nèi)主要的定植菌,,鮑曼不動桿菌是院內(nèi)感染的重要菌,MDR/XDR,?,?,,,院感控制,,,抗生素管理策略,降低DDD的根本在于,,抗生素合理應用,不同標本不動桿菌培養(yǎng)陽性，是“ ” 還是“ ”,有菌 部位,無感染表現(xiàn)：Ａｂ等多種病原體 有感染表現(xiàn)：腸桿

25、菌科同時有Ａｂ有感染表現(xiàn)：純Ａｂ,無菌部位但有人工 管道,無感染表現(xiàn)：Ａｂ有感染表現(xiàn)：腸桿菌科同時有非發(fā)酵菌有感染表現(xiàn)：純Ａｂ,難以判斷時：選用敏感殺菌劑,,,無菌部位無人工管道,無論有無感染表現(xiàn),?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,無效,? 銅綠假單胞菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮? 鮑曼不動桿菌：主要抗菌作用成份舒巴坦? 嗜麥芽窄食單胞菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮和舒巴坦?伯克霍爾德菌屬：主要抗菌作用成份頭孢哌酮,

26、頭孢哌酮/舒巴坦對非發(fā)酵菌,腸桿菌科細菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮厭氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦,,82 株 HAP 銅綠假單胞菌的抗生素耐藥率,耐藥率　　　%,劉又寧 中國16家大型教學醫(yī)院HAP臨床調(diào)查.中華結核與呼吸病雜志.2012,1,,,,2013 年銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識,中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組,,銅綠假單胞菌的治療原則,Bhat SV Int J Antimicrob Agents 2007,頭孢哌

27、酮/舒巴坦應對銅綠假單胞菌,耐藥率較低舒普深 3.0 q8~6h，增加臨床療效較好的藥物經(jīng)濟學符合治療原則的作為聯(lián)合的核心對CRAB、CRE、CRPA 篩選和播散壓力小,2013 年我院銅綠假單胞菌耐藥情況,,,,選擇 1 個,,聯(lián)合 1 個,142 株 HAP 鮑曼不動桿菌的抗生素耐率,耐藥率　　　%,劉又寧 中國16家大型教學醫(yī)院HAP臨床調(diào)查.中華結核與呼吸病雜志.2012,1,,,,62,2013 年我院鮑曼不動桿菌

28、耐藥情況,,頭孢哌酮/舒巴坦應對不動桿菌,舒巴坦對不動桿菌的親和力高耐藥率最低臨床療效好對 ESBLs、VRE 的抗生素選擇性壓力小舒巴坦對染色體天然攜帶 AmpC 酶沒有誘導性,藥物選擇方案與推薦劑量（國內(nèi)）,中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識。中華醫(yī)學雜志 2012, 92(2):76-85,針對 MDR/XDR 鮑曼不動桿菌,中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識。中華醫(yī)學雜志 2012, 92(2):76-85,針對

29、 M/PDR 鮑曼不動桿菌,?舒普深 3.0 q8h ~ q6h±多西環(huán)素（0.1 q12h 或 tid 靜滴） ?將舒巴坦的量提高到 6g/d ?碳青霉烯類＋舒巴坦或舒普深 ?舒普深＋多粘菌素 ?舒普深＋替加環(huán)素 ?替加環(huán)素＋黏菌素 ?………,中樞感染中對MDR/XDR/PDRAB選擇含舒巴坦合劑靜脈給藥＋阿米卡星/多粘菌素腦室內(nèi)或鞘內(nèi)給藥是可以選擇

30、的方案，但是需要更多臨床證據(jù),鮑曼不動桿菌感染治療原則,根據(jù)藥敏試驗結果 聯(lián)合用藥通常需用較大劑量 療程常需較長，有學者推薦療程不小于 2 周重點參考臨床病情的改善、而非細菌學的清除病情允許應該盡早拔除氣管插管，必要時可以用無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸常需結合臨床給予支持治療和良好的護理,中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識。中華醫(yī)學雜志 2012, 92(2):76-85,,舒普深均能覆蓋,,唯一小于30%的抗生素,舒普深符合當今

31、 NGB 經(jīng)驗性選擇的充分條件,頭孢哌酮/舒巴坦當今使用特點,不動桿菌的首選銅綠假單胞菌單藥治療或聯(lián)合治療的最佳選擇之一嗜麥芽窄食假單胞菌的最佳選擇之一產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科非重癥感染的最佳選擇之一重癥混合感染的最佳選擇之一碳青霉烯類敏感腸桿菌科或非發(fā)酵菌的最佳轉換減輕碳青霉烯類暴露的最佳替代藥物,小 結,?耐碳青霉烯類的腸桿菌科快速上升 ?碳青霉烯類限制使用及充分考慮舒普深合理應用? XDR、PDR 腸桿菌