乙肝治療和肝硬化患者管理北京肝病醫(yī)院

1、乙肝的治療及肝硬化患者的管理,,北京京科肝泰醫(yī)院,慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問(wèn)世,,,,1992,IFN 被批準(zhǔn)CHB 治療1,,,1998,LVD2,REVEAL揭示病毒載量與肝硬化/肝細(xì)胞性肝癌的關(guān)系7,8,*核準(zhǔn)上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2–S19. 2. GSK. Zeffix® (lamivudine) EU SPC. Feb 200

2、7. 3. Gilead. Hepsera® (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521–1531. 5 Roche. Pegasys® (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude® (entecavir) SPC. Ja

3、n 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65–73. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678–686. 9. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,,,,2

4、003,2005,,2007,,,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,,,,2004,,2006,,,,,Liaw, et al.: 抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展4,慢乙肝防治指南不斷更新,,,,,,,,,2001,2005,2007,2004,,,,,2006,,,2008,2003,APASL7,,AASLD9,Keeffe Algorithm10,APASL11,Keeffe Algori

5、thm8,Keeffe Algorithm5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,,,2000,APASL1,,,中國(guó)指南?,2009,EASL12,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825–841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF,

6、et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3–S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87–106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857–861. 7. Liaw YF, et al. Liv

7、er Int 2005;25:472–489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936–962. 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507–539. 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 11. Li

8、aw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263–283. 12. EASL. J Hepatol 2009;50:227–242. 13.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357,中國(guó)指南13,各指南推薦內(nèi)容的差異和共同點(diǎn),相似相異: 地區(qū)、國(guó)家指南推薦的比較,相同源于病因一致疾病自然史相同能夠獲得的治療手段相似預(yù)防、干預(yù)的

9、臨床結(jié)局相似差異源于疾病人群特征不同治療、檢測(cè)手段受限經(jīng)濟(jì)發(fā)展不均衡,,CHB臨床治療中的里程碑事件及最終治療目標(biāo),HBeAg(+) CHB,開(kāi)始治療,,,,,PCR陰性,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,,HBeAg轉(zhuǎn)陰,維持PCR陰性,HBsAg轉(zhuǎn)陰,,HBeAg(-) CHB,開(kāi)始治療,,ALT復(fù)常,,PCR陰性,維持PCR陰性,,HBsAg轉(zhuǎn)陰,,,肝臟炎癥和纖維化,,最終治療目標(biāo)預(yù)防- 肝硬化-肝功能

10、衰竭- HCC延長(zhǎng)生存期,1. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; 2. Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007;45:507–539.3. Keeffe EM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936–962;,CHB治療目標(biāo)： 08-09年最新指南,AASLD PRACTICE GUIDELI

11、NES HEPATOLOGY, September 2009 E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on lineEASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.

12、10.001,2009年最新AASLD共識(shí)聲明1因此，慢性HBV感染的首要治療目標(biāo)是持久抑制HBV復(fù)制延緩疾病進(jìn)展…. 最終長(zhǎng)期治療目標(biāo)是預(yù)防肝硬化、肝衰竭和/或HCC并延長(zhǎng)生存期2008年最新CHB治療規(guī)范2 CHB的治療目標(biāo)是清除或明顯抑制HBV復(fù)制，預(yù)防肝病進(jìn)展到肝硬化...因此，治療的首要目的應(yīng)為降低并維持血清HBV DNA在盡可低的水平 (即，達(dá)到持久的HBV DNA抑制)2009年最新EASL實(shí)踐指

13、南3乙肝的治療目標(biāo)是預(yù)防肝病進(jìn)展到肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、HCC和死亡，從而改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。若能夠持久抑制HBV復(fù)制，則可以實(shí)現(xiàn)該治療目標(biāo)……,核苷初治患者治療指征,,核苷初治HBeAg(+) 患者: 治療推薦,,核苷初治HBeAg(-) 患者: 治療推薦,,大多數(shù)HBeAg(+) 患者經(jīng)過(guò)短期治療后無(wú)法達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,*對(duì)照組HBeAg(+) 患者1年數(shù)據(jù)，除非另行說(shuō)明,只有少數(shù)患者治療可達(dá)到HB

14、eAg轉(zhuǎn)陰和血清學(xué)轉(zhuǎn)換,Keefe E.. Clin Gastro and Hep 2008. doi:10.1016/j.cg,強(qiáng)效且高基因屏障核苷類似物時(shí)代的慢乙肝治療策略,,,慢乙肝治療的首要目標(biāo):持久HBV 抑制2-4,強(qiáng)效長(zhǎng)期抑制病毒,高基因屏障避免耐藥,“雙重保護(hù)”的概念1,Jacobson I. J Hepatology 2008;48: pp687Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2

15、008) 2: pp266Keeffe E.B, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on lineEASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,在初治患者中使用正確的藥

16、物開(kāi)始抗病毒治療,,1. J Fung et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 23 (2008) 1182–11922. EASL Clinical Practice Guideline: Management of CHB, J Hepatol 50 (2009), doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp7,初治患者中，抗病毒藥物的最佳選擇應(yīng)該

17、是抗病毒效力強(qiáng)且基因屏障高、可降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)的藥物1恩替卡韋和替諾福韋是強(qiáng)效HBV抑制劑，且耐藥屏障高。因此，可作為可靠的一線單藥治療藥物2,小結(jié),慢乙肝的最終治療目標(biāo)是預(yù)防或延緩肝病進(jìn)展1-3指南推薦強(qiáng)效低耐藥的藥物作為慢乙肝治療的首選多數(shù)患者可能需要長(zhǎng)期抗病毒治療1，特別是肝硬化患者,E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 200

18、8 available on line pp15Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; pp278EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp4,慢乙肝治療目標(biāo),慢乙肝是病原性疾病－HBV 在目前的治療條件下， HBV 不

19、能完全被清除或“治愈”慢乙肝治療的臨床目標(biāo)： 預(yù)防或逆轉(zhuǎn)并發(fā)癥，減少由于嚴(yán)重肝病引起的死亡率,臨床上達(dá)到治療目標(biāo)面臨的問(wèn)題和挑戰(zhàn),指南定義的治療終點(diǎn)明確，但治療療程不確定大部分患者難以在短期治療下達(dá)到治療目標(biāo)長(zhǎng)期治療中面臨的主要問(wèn)題－耐藥問(wèn)題 長(zhǎng)期不規(guī)范治療產(chǎn)生的臨床耐藥人群 逐漸增多的多藥耐藥患者－難治人群,一旦耐藥出現(xiàn)……,耐藥的病毒可以”保

20、存”在cccDNA中甚至持續(xù)到抗病毒藥物停藥這些cccDNA在正常的HBV復(fù)制過(guò)程中不斷的傳播,,,,,機(jī)體,肝臟,肝細(xì)胞,細(xì)胞核,cccDNA,Locarnini S,Mason WS.J Hepatol 2006;44:422-431,拉米夫定,恩曲它濱,替比夫定,克拉夫定,阿德福韋,替諾福韋,恩替卡韋,L- 核 苷,無(wú)環(huán)磷酸鹽化合物,環(huán)戊烷/烯,從藥物分子結(jié)構(gòu)看耐藥通路,Locarnini et al. Journal of

21、Hepatology 44(2006) 593-606,由于HBV耐藥通路的存在限制了后續(xù)藥物的選擇,S. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505Brunelle MN el at. Hepatology 2005;41:1391-1398,核苷類似物在核苷初治患者中的累積耐藥發(fā)生率,非頭對(duì)頭研究; 不同的患者人群和試驗(yàn)設(shè)計(jì),

22、EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstract 20.,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,,,,,,降低耐藥的策略,挽救預(yù)測(cè)預(yù)防,Lok ASF & McMahon BJ. AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45:507–539.,預(yù)

23、防耐藥策略,拉米夫定耐藥導(dǎo)致臨床難治群體,恩替卡韋單藥治療HBeAg(+) 初治患者(n = 354)和拉米夫定失效患者(n= 141) 48周的應(yīng)答情況,* 所有HBV DNA值 通過(guò)Roche COBAS Amplicor® PCR 檢測(cè)。 未完成者 = 失效分析.,初治患者恩替卡韋0.5mg,LVD耐藥患者恩替卡韋1.0 mg,HBV DNA自基線的平均改變 (log10拷貝/ml),恩替卡韋4年基因型耐藥累計(jì)

24、發(fā)生率,ETV耐藥突變的患者比例 * (%),TT Chang el at. The New England Journal of Medicine V354 No.10:1001-1010Morris Sherman el at. Gastroenterology 2006;130:2039-2049Colonno RJ,et al. J Hepatol.2007;46(suppl1):s294,1,0.1,核苷初治患者,LVD耐

25、藥患者,,,,,,,,10,HBV DNA自基線的平均改變 (log10拷貝/ml),ADV耐藥突變的患者比例* (%),阿德福韋單藥治療初治患者(n = 38) 和拉米夫定耐藥患者(n= 57) 48周的應(yīng)答情況,p = 0.01,-4.04,-2.39,拉米夫定耐藥導(dǎo)致臨床難治群體,Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:1385-91,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,核苷初

26、治患者,LVD耐藥患者,18%,10/57,0/38,*N236T 或 A181T/V,,預(yù)測(cè)耐藥需要準(zhǔn)確的HBV DNA監(jiān)測(cè)和及時(shí)修正治療方案臨床實(shí)際：仍在采用晚期挽救治療預(yù)測(cè)耐藥的策略難以將耐藥降到最低,預(yù)防耐藥策略,Roadmap預(yù)測(cè)的概念,Keeffe EB, et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890–897.,,,,,,,,,,,12周檢測(cè):原發(fā)應(yīng)答判斷,病毒學(xué)應(yīng)

27、答,早期治療失敗,依從性良好,依從性不好,24周檢測(cè):早期應(yīng)答,PCR 檢測(cè)陰性完全病毒學(xué)應(yīng)答,介于≥300和<104copies/ml部分病毒學(xué)應(yīng)答,≥ 104 copies/ml病毒學(xué)應(yīng)答不好,,,,,,,,,,,,,,開(kāi)始治療,加用第二種藥物,繼續(xù)原方案治療每6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次,,,初始選擇低耐藥基因屏障藥物：加用不同變異位點(diǎn)的藥物,初始選擇高耐藥基因屏障藥物：每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，持續(xù)超過(guò)48周,初始選擇抗病毒療效弱藥物：

28、每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，持續(xù)至48周,,,,,,,,,48周時(shí)完全應(yīng)答，繼續(xù)治療,48周時(shí)不完全應(yīng)答，加用療效更強(qiáng)并且不交叉耐藥的藥物,,耐藥發(fā)生的動(dòng)態(tài)表現(xiàn)基因型耐藥發(fā)生于病毒學(xué)突破之前,,最低點(diǎn),時(shí)間,抗病毒藥物,HBV DNA (log10 IU/mL),,,,ALT (IU/L),,Lok ASF & McMahon BJ. Hepatology 2007; 45:507–539.,4,6,5,3,2,目前耐藥監(jiān)測(cè)的現(xiàn)狀,HB

29、V DNA檢測(cè)下限不是指南所用的300拷貝/ml, 而是500或1000拷貝/mlHBV DNA檢測(cè)范圍不廣，3log10到7log10 拷貝/mlHBV DNA檢測(cè)敏感度不高，一般有1對(duì)數(shù)值的偏差尚未廣泛使用國(guó)際單位耐藥變異位點(diǎn)的監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用很少,,預(yù)測(cè)策略的局限,預(yù)防耐藥策略,,,最大限度抑制病毒復(fù)制,提高耐藥基因屏障防止耐藥病毒“逃逸”,避免序貫治療避免中斷治療,選擇需要多個(gè)位點(diǎn)置換才耐藥的藥物,使用最強(qiáng)抗病毒療效的藥物

30、,Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9(5):679–693.,,,提高藥動(dòng)學(xué)屏障,提高藥物的暴露劑量提高病人的依從性,耐藥基因屏障--核苷類藥物發(fā)生耐藥所需置換位點(diǎn)數(shù)目,注: LdT說(shuō)明書(shū)報(bào)告細(xì)胞培養(yǎng)中L180M/M204V二個(gè)位點(diǎn)置換和A181V位點(diǎn)置換分別顯示≥ 1000-和 3- 到5-倍敏感度的下降,Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9(5

31、):679–693.,,,耐藥管理－預(yù)防策略,,1. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263–283. 2. Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007;45:507–539.3. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterology Hepatol 2008;6:268–274.,小結(jié),挽救策略-臨床應(yīng)用最多，但后續(xù)治療效果不佳

32、，費(fèi)用增加預(yù)測(cè)策略-可減少部分耐藥，但無(wú)法從根本上避免耐藥。且受檢測(cè)技術(shù)準(zhǔn)確性的局限，影響后續(xù)治療方案預(yù)防策略-各指南推薦的最佳方案，初始選擇強(qiáng)效高耐藥屏障的藥物，防微杜漸,總結(jié),2009最新指南均推薦強(qiáng)效高耐藥屏障藥物作為慢乙肝治療首選在核苷患者中開(kāi)始抗病毒治療是保證持久抑制病毒復(fù)制的最佳治療策略，并帶來(lái)組織學(xué)的改善最佳耐藥管理策略是選用強(qiáng)效且高基因屏障的抗病毒藥物3,E.B. Keeffe, et al Clin

33、ical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line pp15Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; pp278EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.0

34、01 pp4,HBV攜帶者的肝病病程進(jìn)展,死亡,2-6% HBeAg(+) 慢乙肝8-10% for HBeAg(-) 慢乙肝,,20-50%,Modified from Fattovich et al, Gastroenterology 2004; 127(5 Suppl 1):S35,1、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et a

35、l, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5,肝硬化的結(jié)局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率),R.E.V.E.A.L研究: 慢性乙肝肝硬化發(fā)生與血清HBV DNA水平密切相關(guān),隨訪年數(shù),肝硬化累積發(fā)生率 (%受試者),Baseline HBV DNA level, copies/ml,Log rank test of trendp<0.001,,,,,,≥106 (n=602)10

36、5–<106 (n=333)104–<105 ( n=628)300–<104 ( n=1,150)<300 (n=869),,20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,40,30,,,,,,,,,,,,,,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,所有受試者肝硬化的累積發(fā)生率(N=3,582),Iloeje UH, et

37、 al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.,相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù) (95% CI),9.8(6.7-14.4),5.9(3.9-9.0),2.5(1.6-3.8),1.4(0.9-2.2),1.0(reference),影響肝硬化惡化的因素,HBV DNA載量年齡肝功能：白蛋白、膽紅素、 ALT反復(fù)增高門靜脈高壓：血小板、脾腫大,Realdi G, et al. J Hepatol, 199

38、4,21:656-66,基線HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(guān)(無(wú)HCC),,,1.00,,0.96,,0.92,,0.88,,0.84,,0.80,,0,,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,9,,10,,11,,12,生存分布函數(shù),生存時(shí)間（年）,低HBV DNA (+)1.6x103– <105 copies/mLRR=1.5 (0.2–12.1),HBV DNA (-) <1.6x103 c/mL

39、,高HBV DNA (+)≥105 copies/mLRR=15.2* (2.1–109.8),,,,,,,Chen G, et al. J. of American Gastroenterology 2006;101:1797-1803,*p trend < 0.001,乙肝失代償肝硬化的治療,是否還有必要治療？是否還有必要抗病毒？應(yīng)選擇何種抗病毒藥物？,長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制是乙肝治療的重要目標(biāo),2005年中國(guó)慢乙肝防治

40、指南1慢性乙肝的治療目標(biāo)是最大限度的長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間2007年AASLD指南2乙肝治療的目標(biāo)是防止肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)生….實(shí)踐中，達(dá)到這些目標(biāo)需長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制2009年EASL指南3 慢乙肝的治療目標(biāo)是預(yù)防肝病進(jìn)展到肝硬化、失代償肝硬化、終末期肝病、HCC和死亡，從而

41、改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。若能夠持久抑制HBV復(fù)制，則可以實(shí)現(xiàn)該治療目標(biāo)……,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～3572. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-15943. EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (200

42、9),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,代償期肝硬化: 核苷類藥物長(zhǎng)期治療，干擾素慎用；失代償期肝硬化： 核苷類藥物，不可輕易停藥，干擾素禁用；,肝硬化抗病毒藥物治療,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357,CHB失代償性肝硬化的管理,,賀普丁開(kāi)創(chuàng)了核苷類似物治療慢性乙肝的新紀(jì)元,,,血清轉(zhuǎn)換,中止

43、治療后隨訪,復(fù)發(fā),臨床終點(diǎn),終止,中止治療后隨訪6個(gè)月,,,,,,,,,,,,,,分析主要終點(diǎn)數(shù)據(jù); 研究對(duì)象平均 29 歲(± 9.5, SD); 研究中位時(shí)間 32 (0-42) 個(gè)月,雙盲治療,,,,拉米夫定一年開(kāi)放試驗(yàn),隨訪6個(gè)月,,,,脫落,n: 651,,,,NUCB4006 研究設(shè)計(jì),Liaw et al, NEJM 2004,賀普丁顯著延緩疾病進(jìn)展,3年內(nèi)賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進(jìn)

44、展*，安慰劑組則17.7%(38/215)(P=0.001)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進(jìn)展*的風(fēng)險(xiǎn)概率降低了55％ (Hazard Ratio 為0.45),Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.,17.7%,7

45、.8%,*疾病進(jìn)展的定義為首次出現(xiàn)下列任何一種情況：Child-Pugh評(píng)分增加≥2分，證實(shí)伴有敗血癥的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，腎功能不全， 胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝病相關(guān)的死亡。,賀普丁降低慢性乙肝肝硬化患者的疾病進(jìn)展(p=0.001)賀普丁降低了 HCC 的發(fā)生率(p=0.047) HBeAg(+) 與 HBeAg(-) 患者均受益賀普丁治療（ >3 年）的安全性與耐受性良好治療愈早獲益愈多，在失代償前

46、開(kāi)始治療 (CP score ?6),NUCB4006 研究結(jié)論,拉米夫定和阿德福韋長(zhǎng)期治療導(dǎo)致基因型耐藥增加,,阿德福韋1,3 (N236T/A181V),拉米夫定2*(M204V/I),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0%,3%,11%,18%,24%,42%,53%,70%,0,20,40,60,80,100,Year 1,Year 2,Year 3,Year 4,,,出現(xiàn)耐藥患者比例 %,28%,,Year 5,*Y

47、ear 5 data not available from this study,Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492,博路定治療核苷初治患者達(dá)到<300 拷貝/mL,博路定治療2-3年:核苷初治患者達(dá)到HBV DNA不可測(cè),Cumulative evaluation of ETV-treat

48、ed patients w/ PCR measurements on treatment,% Patients w/HBV DNA <300 Copies/mL,10,20,30,40,50,70,60,80,90,100,0,0,50,100,150,Treatment (Weeks),N = 319,N = 345,,,,,,,Naïve HBeAg neg,Naïve HBeAg pos,,>90%

49、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2年91%3年94%,,拉米夫定、阿德福韋酯或恩替卡韋治療核苷初治患者的基因型耐藥發(fā)生率,Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687.Hadziyannis et al. Hepatology 2005; 42:754A. Colonno et al.

50、Hepatology 2005; 42:573A–574A.,核苷初治患者1年 (n = 679)2年 (n = 310)3年 (n = 152),因耐藥引起的反彈,<1%,,LVDr 耐藥置換是發(fā)生 ETVr 病毒學(xué)反彈的必要條件ETVr 主要置換在 RT位點(diǎn)T184,S202和M250，僅出現(xiàn)在有LVDr置換的病毒中ETVr 主要置換可以被LVD治療選擇出來(lái)，并證實(shí)基線時(shí)LVD失效患者中有6%出現(xiàn),博路定:目前治療初

51、治患者 耐藥發(fā)生最低的核苷類藥物,博路定III期臨床研究肝硬化患者*亞組分析,Chang TT， APASL 2006,*肝硬化定義為基線Knodell纖維化評(píng)分=4,基線(肝活檢),48周(肝活檢),LVD 100 mg (N = 9),ETV 1.0 mg (N = 14),LVD 100 mg (N = 28),ETV 0.5 mg (N = 19),ETV 0.5 mg (N = 25),LVD 100 m

52、g (N = 27),,,,,博路定治療肝硬化患者48周HBV DNA < 300拷貝/毫升的患者比例高于拉米夫定,Chang TT, APASL 2006,博路定治療肝硬化患者48周獲得組織學(xué)改善的患者比例高于拉米夫定,Chang TT, APASL 2006,博路定治療肝硬化患者48周ALT復(fù)常的患者比例高于拉米夫定,Chang TT, APASL 2006,聯(lián)合抗病毒治療肝硬化策略演變,第一階段：?jiǎn)嗡幹委?+ 耐藥后換藥第

53、二階段：?jiǎn)嗡幹委? 耐藥后聯(lián)合第三階段：優(yōu)化治療 或者初始聯(lián)合治療,耐藥后的挽救聯(lián)合治療,HBV DNA (log cp/ml),,ADV 10 mg/daily,Months,ALT levels150402527252223252026,,LLQ,LAM 100 mg/daily,Lampertico P et al. Hepatology 2005; 42: 1414–9; and Gastroenterol

54、ogy 2007; 133: 1445–51.,,,,,聯(lián)合治療節(jié)點(diǎn)前移可提高乙肝肝硬化患者的病毒學(xué)應(yīng)答率（HBeAg 陰性乙肝肝硬化患者5年病毒學(xué)應(yīng)答率 ）,,,,0,20,40,60,80,100,LAM ± ADV for LAM-Rcli(2001–2003),LAM ± ADV for LAM-Rvbk(2003–2005),35%,LAM mono(1996–2001),,,,Respond

55、ers to LAM mono,,100%,% patients with HBV DNA < 3.3 log cp/ml,,,83%,,,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. Abstract 499.,N = 124,Months,Patients with decompensation (%),Patientsstill

56、at risk,124,123,121,119,115,112,109,98,91,78,65,47,31,No.FUPDecomp.LAM responders4356 0 LAM-Rcli+ADV42668 (19%)LAM-Rvbk+ADV3963 0,8%,,,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. A

57、bstract 499.,聯(lián)合治療節(jié)點(diǎn)前移可降低乙肝肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg 陰性乙肝肝硬化患者6年累計(jì)失代償發(fā)生率 ）,Months,Patients developing HCC (%),Patientsstill at risk,124,117,112,108,104,103,103,94,83,74,61,45,30,No.FUPHCCLAM responders435611 (26%) LAM-R

58、cli+ADV426614 (33%)LAM-Rvbk+ADV3963 6 (15%),31%,,,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. Abstract 499.,聯(lián)合治療節(jié)點(diǎn)前移可降低乙肝肝硬化患者HCC （HBeAg 陰性乙肝肝硬化患者6年累計(jì)失代償發(fā)生率 ）,初始聯(lián)合治療: 提高代償性肝硬化患者HBV DNA

59、陰轉(zhuǎn)率,H. Pan ,AASLD,2008,Abstract,N=288,H. Pan ,AASLD,2008,Abstract,N=288,一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，比較了LAM+ADV初始聯(lián)合與各單藥治療288例肝硬化患者隨訪4年結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組（n=96）的病毒學(xué)突破發(fā)生率僅有6％,病毒學(xué)突破發(fā)生率：對(duì)抗病毒治療依從，且達(dá)到最初應(yīng)答的患者維持治療，但經(jīng)2次間隔1個(gè)月檢測(cè)，血清HBV DNA 由最低點(diǎn)上升1 log 10IU/m

60、l,初始聯(lián)合治療: 降低代償性肝硬化患者病毒學(xué)突破發(fā)生率,初始聯(lián)合治療失代償肝硬化：抑制病毒復(fù)制作用更強(qiáng),*聯(lián)合治療組與LAM組比，P0.05,n=30,n=30,n=28,n=28,n=34,n=34,霍麗亞,實(shí)用肝臟病雜志,2008,11(6):378-379,*,**,聯(lián)合治療：乙肝肝硬化抗病毒治療的趨勢(shì),EASL，2009對(duì)于肝硬化患者，使用拉米夫定治療時(shí)，需考慮聯(lián)合阿德福韋酯或替諾福韋。AASLD, 2009失代償

61、肝硬化患者，初始治療時(shí)可選用拉米夫定或阿德福韋酯,但推薦兩者聯(lián)合應(yīng)用以減少耐藥風(fēng)險(xiǎn)和快速抑制病毒。,EASL，2009,慢乙肝防治指南薈萃,慢乙肝治療原則及抗病毒藥物選擇,各指南抗病毒治療適應(yīng)癥對(duì)照,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw

62、 Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315–1341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,*

63、ALT 的正常上限值設(shè)為男性30IU/L，女性19IU/L,,肝硬化患者抗病毒治療指征及療程對(duì)照,,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Kee

64、ffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315–1341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,各指南對(duì)抗病毒藥物的選擇建議,1. Keeffe EB, et al. Clin Gastroente

65、rol Hepatol 2008;6:1315–1341. 2. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263–283. 3. EASL. J Hepatol 2009;50:227–242.,各指南對(duì)慢乙肝初治患者抗病毒治療藥物推薦,,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357 2. Lok A. Gastroe

66、nterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315–1341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2

67、009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,肝硬化患者抗病毒藥物推薦,,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeff

68、e EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315–1341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,肝硬化患者治療指征,,肝硬化患者治療推薦,,慢乙肝/肝硬化患者治療終點(diǎn),,病 例,男， 61歲，診斷