肝硬化治療進展哈爾濱肝病醫(yī)院介紹

1、肝硬化治療2016最新進展,哈爾濱嵩山醫(yī)院,緒言肝硬化的病因學肝硬化的自然史肝硬化及其并發(fā)癥的治療,,肝硬化,由于各種原因作用于肝臟，引起彌漫性肝細胞變性壞死，網狀支架塌陷，結締組織增生、降解失衡，形成纖維間隔，最終導致原有肝小葉結構破壞、形成假小葉。,,正常肝臟,肝硬化,PT,CV,FibrosisRegenerating Nodule,,緒言,臨床上主要表現為肝功能損害和門脈高壓癥及其所導致的門－腔靜脈分流。,肝硬化的病

2、因學,已確定的肝硬化病因 未證實的病因 病因不明或暫時未能明確,已確定的肝硬化病因,感染性因素 病毒感染：乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎， 巨細胞病毒 血吸蟲病 弓形體病 棘球絳蟲病 梅毒酒精 自身免疫性肝炎代謝障礙與代謝性疾病、遺傳性疾病,,病因學,糖原累積病膽道疾病非酒精性脂肪肝藥物和毒物靜脈流出道阻塞肉瘤樣病空回腸短路,,病因學,未證實的病因,真菌毒素營養(yǎng)不良肥

3、胖糖尿病移植物抗宿主病,,病因學,病因不明或暫時未能明確,主要為隱原性肝硬化和印度兒童肝硬化；約占10％-25％；在我國，隱原性肝硬化主要由HBV所導致的，但由于免疫低下或病毒變異而使臨床常用的檢測指標陰性，應該進行HBVDNA的檢測或者肝組織中HBV基因或特異性抗原的檢測；西方國家隱原性肝硬化常常由酒精所引起；,,病因學,肝硬化的自然史,慢性乙型肝炎的自然病程,肝硬化的發(fā)生肝癌的發(fā)生肝硬化的預后,,自然史,,慢性HBV感

4、染進展到肝硬化的情況因種族、血清免疫學特征以及臨床表現不同而不同。對未治療慢性乙型肝炎病人的長期研究表明，肝硬化的發(fā)生率為2－5/100人年。由慢性乙型肝炎進展到肝硬化的5年累計發(fā)生率為8－20％間。HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者，發(fā)生率為8－10/100人年。,,自然史,肝硬化的發(fā)生,臨床發(fā)現肝硬化患者的平均年齡為41~52歲。男性顯著高于女性，男女之比為2.2~18。代償性

5、肝硬化進展隱匿，大約僅有24％的病人臨床表現顯著。,,自然史,各種病因肝硬化病人的臨床表現和生活質量,,自然史,亞洲和歐洲的HBV感染者肝硬化失代償發(fā)生率,,自然史,肝硬化失代償初期階段表現,,自然史,肝癌的發(fā)生,宿主因素 男性感染者發(fā)生率高于女性的3到6倍病毒因素一些其它環(huán)境因素 酒精、合并HCV或丁型肝炎病毒（HDV）感染增加了肝癌發(fā)生的危險性,,自然史,病毒復制狀態(tài)不同人群肝癌發(fā)生率,,自然史,,病毒因素,肝癌發(fā)生率,

6、,自然史,肝硬化的預后,,自然史,肝硬化死亡原因,,自然史,肝硬化及其并發(fā)癥的治療,早期明確診斷有助于針對病因治療，加強支持治療和一般治療，阻斷肝纖維化的進展，促進病情緩解，延長代償期；失代償患者的治療主要是對癥治療，搶救并發(fā)癥；有門靜脈高壓癥和晚期患者慎重選擇適應癥和時機進行手術治療。,,,一般監(jiān)測和處理抗病毒治療腹水 上消化道出血繼發(fā)感染 肝性腦病 肝腎綜合征 原發(fā)性肝癌,,治療,一般監(jiān)測和處理,避免肝功能的進

7、一步損傷 疾病監(jiān)測,,治療,避免肝功能的進一步損傷,禁酒避免過度勞累避免潛在的肝毒性藥物避免應用阿司匹林和非類固醇抗炎藥避免重疊感染育齡期女性發(fā)生肝硬化應避免妊娠,,治療,疾病監(jiān)測,每3－6個月根據實驗室和臨床指標監(jiān)測疾病的嚴重。所有肝硬化患者都應該每2年1次采用內鏡監(jiān)測食道和胃底靜脈曲張 對于由HBV所導致的肝硬化，在抗病毒治療時應每3-6個月監(jiān)測HBV DNA和HBeAg；對于代償性的丙型肝炎肝硬化，應用聚乙二醇干

8、擾素治療前應該檢測病毒的基因型，在治療期間，特別是最初12周監(jiān)測HCVRNA的水平和動態(tài)變化。 對肝癌發(fā)生的監(jiān)測 每6個月檢測血清AFP水平和肝臟超聲。,,治療,抗病毒治療,對于乙型肝炎和丙型肝炎肝硬化可以采用相應的抗病毒治療，有助于延長代償期；發(fā)生失代償后，拉米夫定治療失代償性乙型肝炎肝硬化可以顯著改善生活質量。,,治療,干擾素 拉米夫定 阿德福韋,,治療,干擾素,在慢性乙型肝炎中，干擾素對于包括代償性肝硬化在內的部分患者有效而

9、且安全。長期隨訪研究表明干擾素持續(xù)反應者可以獲得顯著的組織學改善，降低失代償的危險性。與未治療者或無反應者相比，肝癌的發(fā)生率降低并且存活率增加?？偟姆磻嗜暂^低，僅僅20－30％。即使低劑量的干擾素也可能誘發(fā)肝硬化患者致命性的肝炎活動和感染并發(fā)癥。干擾素在臨床明確肝硬化患者是禁忌使用的。,,治療,慢性乙型肝炎IFN治療的遠期療效,,治療,聚乙二醇干擾素α-2a對于丙型肝炎肝硬化不僅可以獲得較高的病毒和生物化學應答，而且，可以獲

10、得顯著的組織學改善。,在慢性丙型肝炎中干擾素的療效,,干擾素尤其是聚乙二醇干擾素對于代償性肝硬化的效果是確切的,,治療,拉米夫定,拉米夫定可以有效抑制HBV復制，使90％的治療者血清HBV DNA水平降至雜交檢測水平以下。能獲得顯著的血清學反應和組織學改善。除了發(fā)生耐藥性突變者，很少出現肝炎的波動。,,治療,,與干擾素相比，拉米夫定更適合乙型肝炎肝硬化的治療,,可以顯著降低Child-Pugh評分血ALT水平和膽紅素水平升高白蛋

11、白水平顯著降低住院率和并發(fā)癥的發(fā)生率有些等待肝移植的患者因為肝功能的顯著改善而退出肝移植的等待。耐藥突變?yōu)?－21％患者的存活率為83－100％。,,治療,接受拉米夫定治療的乙型肝炎失代償性肝硬化患者,失代償性乙型肝炎肝硬化拉米夫定治療的臨床結果,研究方法和來源非對照，開放 美國 印度 加拿大 北美 對照，開放 美國 北美,隨訪(月)15181926 1310,例數13

12、183577 23162,ChildB/C(%)0/10078/2228/72NA 0/100NA,YMDD變異(％)7171321 1011,存活(％)1001007096 10083,移植(％)1502061 3556,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,代償性乙型肝炎肝硬化（N＝77）,拉米夫定治療（N＝27）,

13、失代償性乙型肝炎肝硬化（N＝21）,生存率（％）,100,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5 年,治療前的血清膽紅素水平，血清肌酐水平以及高水平HBVDNA與拉米夫定治療6個月內的死亡率有關 對于那些無法進行肝移植的患者，還可以預測哪些患者可應用拉米夫定，從而改善生活質量，延長生存期，降低住院率。,,治療,為有效抑制病毒復制，防止病毒反跳大多數學者認為一旦開始應用，即使臨床出現顯著改善或者進行肝移植，拉米夫定

14、也應該繼續(xù)使用下去。而對于等待肝移植的患者，除非已經獲得持續(xù)的改善并且制定了可行詳細的監(jiān)測方案，否則仍應進行肝移植。,,治療,失代償性肝硬化的拉米夫定治療,失代償性肝硬化屬肝病晚期，預后差如果有活動性病毒復制，伴有明顯肝細胞壞死和炎癥，應用核苷類抗病毒藥抑制病毒復制，是一種較為有效的治療措施使用拉米夫定前應告知患者該治療的長期在治療過程中加強定期監(jiān)測,阿德福韋,拉米夫定抵抗和失代償性乙型肝炎肝硬化患者研究顯示大多數患者的HBV

15、 DNA降低3-4個指數單位，肝功能穩(wěn)定或顯著改善。但28％的失代償性肝硬化患者在48周治療后出血清肌酐水平上升至0.5mg/dL以上，因為缺乏對照組，還不能明確肌酐水平的升高是與阿德福韋使用有關還是與肝臟本身的疾病有關。在該變化的機制明確之前，阿德福韋不適合作為失代償性肝硬化的一線藥物。,,治療,,腹水,,治療,腹水的形成及持續(xù)時間的長短與肝功能損害的程度密切相關，所以，針對腹水的各種治療方法都應該建立在改善肝功能的基礎上，特別

16、是對肝炎肝硬化患者。,腹水的分析 對利尿劑敏感的腹水治療 頑固性腹水的治療,,治療,腹水的分析,應常規(guī)檢查腹水的白細胞計數和分類測定其總蛋白和白蛋白濃度，測定采集腹水同時的血清白蛋白水平。因為腹水中多形核白細胞≥250/mm3時，80％細菌培養(yǎng)陽性，所以，對該部分患者應進行腹水培養(yǎng)。計算血清-腹水白蛋白梯度可以判斷門靜脈高壓的存在情況（準確性97％）當血清白蛋白－腹水白蛋白≥1.1g/dL， 表示有門靜脈高壓存在。結果

17、<1.1g/dL， 則門靜脈高壓可能不存在。,,治療,對利尿劑敏感的腹水治療,非利尿劑治療 利尿劑治療 大劑量穿刺放液 肝移植,,治療,非利尿劑治療,患者并不需要嚴格的臥床休息和限制水的攝入。當血清鈉低于120mmol/L時表示腎臟游離水清除率降低，這時應該將飲食中的鈉攝入量限制在88mmol/日，并測量尿鈉排泄量，直至尿鈉排泄量增加到78mmol/日以上（即應該大于攝入的88mmol/日－非尿喪失的10mmol/日

18、）。,,治療,利尿劑治療,,治療,如果水儲留較輕，可能單用螺內脂治療即可取得良 好的效果，比單用速尿有效。 缺點：可能并發(fā)高血鉀和男子乳腺發(fā)育起效慢有實質性腎臟疾病時，對螺內脂的耐受性可能減低?；颊哂兴[時，對于每日體重的減輕沒有限制。在水腫消退后，每日體重減輕的最大值應在0.5kg左 右，以免有效血容量降低而引起腎臟灌注不足，引 起氮脂血癥。,,治療,頑固性腹水 在利尿劑使用的情況下，體重不減輕或體重

19、減輕不明顯，尿鈉排泄量不足（小于78mmol/天），考慮為頑固性腹水。肝硬化腹水患者中，大約10%發(fā)生頑固性腹水。,,治療,治療性放腹水4－6L,頑固性腹水,限鹽＋利尿劑,?,?,?,?,白蛋白靜滴（6－8g/L),?6L,?6L,腹膜-靜脈分流術,肝移植術,?6L,經頸靜脈－肝內門體分流術,,?,?,?,,頑固性腹水的治療,無反應,,,,補充白蛋白對腹腔穿刺放腹水后并發(fā)癥發(fā)生的影響,,治療,上消化道出血,,治療,一般治療

20、補充血容量 止血 再出血評估,,治療,一般治療,臥床休息，觀察皮膚溫度和神志，準確記錄血壓、脈搏、出血量、尿量大出血需要禁食至出血停止，少量出血可以進食流食。大出血可以適當使用鎮(zhèn)靜劑。,,治療,補充血容量,當血紅蛋白低于80g/L，收縮壓低于12kPa時可以輸入新鮮血，避免庫血誘發(fā)肝性腦病。對于門靜脈高壓患者，為防止再出血，一般輸入出血量的2/3或3/4。,,治療,止血,胃內降溫止血 抑制胃酸分泌 質子泵阻斷劑生長抑素

21、或類似物加壓素內鏡下止血三腔管壓迫止血介入止血或外科治療,,治療,治療急性食管靜脈曲張出血的藥物,,治療,再出血評估,門脈高壓時靜脈曲張出血復發(fā)性出血的風險和出血致死率的評估,,治療,第一次食管靜脈曲張出血后2年存活率與Child分級關系,,治療,食管靜脈曲張出血的自然病程,,治療,繼發(fā)感染,,治療,自發(fā)性腹膜炎的病原菌,革蘭氏陰性細菌大腸桿菌陰溝腸桿菌肺炎克雷伯桿菌革蘭氏陽性細菌糞腸球菌表皮葡萄球菌,,治療,自發(fā)性

22、腹膜炎的治療,多形核細胞數?0.25×109/L 培養(yǎng)陽性,腹水中多形核白細胞數?0.25×109/L,5－7天后腹水穿刺檢查,癥狀,SBF治療,不治療腹水穿刺檢查,?0.25×109/L,? 0.25×109/L,?,?,?,?,?,?,無癥狀,,,,,,多形核細胞減少到,?,?,繼續(xù)治療至? 0.25×109/L,治療有效改口服抗生素,,,治療,繼發(fā)感染的治療,頭孢噻肟單獨用藥

23、的臨床治愈率較高且二重感染的發(fā)生率明顯降低，其它第三代頭孢菌素也可獲得類似療效。β內酰胺酶抑制劑與青霉素或頭孢菌素合用可以增加療效，如氨卞西林加舒巴坦或阿莫西林加克拉維酸可以獲得較好的臨床療效。喹諾酮類藥物抗菌譜廣，耐受性好，在治療SBP中暢作為首選藥物。若患者對β內酰胺酶類過敏，可以考慮喹諾酮類靜脈用藥。但在原用喹諾酮類預防性用藥過程中發(fā)生SBP者，主張使用第三代頭孢菌素。,,治療,除非發(fā)生敗血癥，一般不需要聯(lián)合用藥，初期治療

24、也不需要聯(lián)合抗厭氧菌藥物?？咕委煹寞煶桃话銥?周，最短1周。但有些治療指南認為5天療程與10天療程同樣有效。,,治療,喹諾酮類藥物預防用藥的指征,失代償性肝硬化腹水患者曾有SBP史肝硬化腹水合并靜脈曲張出血者肝硬化腹水總蛋白低于1克/dL肝硬化腹水患者需要進行口腔科操作治療或者內鏡檢查者。,,治療,肝性腦病,,治療,,肝性腦病是嚴重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統(tǒng)功能失調的綜合病癥，其主要臨床表現是意識障礙、行為失常

25、和昏迷。,BRAINLIVERToxic N2 metabolitesFrom Intestines,Porta systemic shunts,肝性腦病發(fā)病機制,,治療,,治療,用植物蛋白質替代動物蛋白質,不實用/不耐受（或無效),HE持續(xù),無效,調整劑量（乳果糖）,門體分流（大的）可否用外科方法（介入）閉合？,?,?,?,?,試用特殊飲食（富支鏈氨基酸））,,,,治療,肝腎綜合癥,臨床診斷依據 實驗室

26、檢查依據 治療,,治療,臨床診斷依據,有嚴重的肝臟疾病；無原發(fā)性腎臟疾病史；突發(fā)少尿、無尿，氮質血癥，低鈉血癥血壓常偏低；約2/3病人有感染、放腹水、利尿、出血等誘因；擴容治療不能使腎功能獲得持久的改善；大劑量利尿劑效果差。,,治療,實驗室檢查依據,,治療,治 療,一般治療:尋找誘因，控制水分攝入;針對發(fā)病機理治療;多巴胺或莨菪類擴張腎血管、抑制腎素分泌、改善腎內血流分流、擴容;TIPS增加尿量，減少腎素分泌，改善腎

27、灌注。針對腎功能障礙的治療;保護肝功能。,,治療,,治療,原發(fā)性肝癌的治療,,根據腫瘤分期、定位、基礎疾病、患者的一般情況及其治療愿望個體化地選擇適當的治療方法。,,,治療,謝 謝,人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過閱讀文學作品，我們能提高文學鑒賞水平，培養(yǎng)文學情趣；通過閱讀報刊，我們能增長