從重癥感染治療看碳青霉烯進(jìn)展nxpowerlite

1、,,從重癥感染治療看碳青霉烯進(jìn)展,ATS- IDSA指南推薦的重癥感染治療方案碳青霉烯是重癥感染起始適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療的最佳選擇碳青霉烯在中國的耐藥情況及其價(jià)值,內(nèi)容,ATS- IDSA指南推薦的重癥感染治療方案,重癥（院內(nèi)）感染,醫(yī)院獲得性肺炎和膿毒血癥是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)最常見、最嚴(yán)重的感染，死亡率很高。HAP是死亡率和病死率的重要原因（>20％）。雖然重癥醫(yī)學(xué)有了進(jìn)步，但嚴(yán)重?cái)⊙Y的死亡率仍高達(dá)30－50%。

2、醫(yī)院獲得性肺炎和嚴(yán)重膿毒血癥的不恰當(dāng)治療增加死亡率。,Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.Kollef MH. Chest 1999;115:462-474.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.Richards MJ et al. Crit Care Med 1999;27:887-892.Van der P

3、oll T. Lancet Infect Dis 2001;1:165-174.Bernard GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-709.,針對(duì)嚴(yán)重感染的治療學(xué)方案,“一開始就控制它” 適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)療法早期有效治療的重要性，治療不及時(shí)將導(dǎo)致患者發(fā)病率及死亡率增加在抗生素抵抗增加時(shí)尤顯重要：耐藥肺炎鏈球菌、社區(qū)獲得性及醫(yī)院性獲得性甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌、超廣譜β－內(nèi)酰胺酶耐藥菌、多重耐藥菌

4、,ATS-IDSA 指南, AJRCCM 2005;,達(dá)成共識(shí)的重癥感染抗生素治療模式降階梯治療Ｄｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ?。裕瑁澹颍幔穑?初始適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療,重視適時(shí)降級(jí),應(yīng)用最廣譜抗生素改善預(yù)后(降低死亡率，預(yù)防器官功能障礙，縮短住院時(shí)間),,針對(duì)病原學(xué)和臨床情況縮窄抗菌譜減少耐藥發(fā)生，提高成本－效益比,降階梯治療適用的患者,HAPVAP菌血癥嚴(yán)重?cái)⊙Y重癥社區(qū)獲得性肺炎腦膜炎,與治療有效者相比起始治療失敗者的并發(fā)

5、癥（58%vs24%）起始治療失敗者的總體死亡率（27%vs4%）起始治療失敗者并發(fā)癥和總體死亡率均明顯升高（P＜0.001）,起始治療至關(guān)重要,Arch Intern Med.2004:164:502-508,起始治療失敗的危險(xiǎn)因素,起始治療失敗的獨(dú)立性因素年齡（＞65歲）（OR，0.35）革蘭陰性菌肺炎（OR，4.34）肺炎嚴(yán)重性指數(shù)評(píng)分（PROT)> 90（OR，2.75）軍團(tuán)桿菌肺炎（OR，2.71）、不規(guī)范

6、抗生素治療（OR，2.51）多發(fā)大葉性肺炎（OR，1.81）,,Arch Intern Med.2004:164:502-508,ICU起始不適當(dāng)治療對(duì)重癥HAP或敗血癥患者死亡率*的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Luna, 1997（VAP）,Ibrahim, 2000（血行感染）,Kollef, 1998,Harbarth, 2003 （血行感染）,Rello, 1997,Alvarez-Lerma, 1996

7、(HAP）,,起始適當(dāng)治療,,起始不適當(dāng)治療,Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.,死亡率,,Valles, 2003 （血行感染）,,,24.7%,91%,37

8、%,38%,15.6%,33.3%,60.8%,28.4%,61.9%,24%,39%,63%,31%,16.2%,*死亡率是指粗死亡率或感染相關(guān)死亡率．,Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155.Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et a

9、l. Chest 2003;123:1615-1624.,HAP、VAP以及HCAP起始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療原則,HAP、VAP或HCAP疑似（所有嚴(yán)重疾?。?遲發(fā)（≥5天）或具有多重耐藥（MDR）病原菌危險(xiǎn)因素,否,是,,窄譜抗生素治療,針對(duì)MDR病原菌的廣譜抗生素治療,,,ATS-IDSA 指南, AJRCCM 2005;,2005 ATS 指南HAP、HCAP和VAP—MDR的危險(xiǎn)因素,先前90d內(nèi)接受過抗菌藥物住院≥5d

10、在社區(qū)或醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥菌HCAP存在危險(xiǎn)因素 最近90d內(nèi)住院≥2次 居住在護(hù)理之家或護(hù)理機(jī)構(gòu) 家庭靜脈治療（包括抗菌素藥物） 30d內(nèi)慢性透析治療 家庭傷口護(hù)理 家庭成員攜帶MDR病原體免疫抑制性疾病/免疫抑制性治療,ATS-IDSA 指南, AJRCCM 2005;,選擇起始適當(dāng)治療應(yīng)考慮的因素,患者資料：- 有無危險(xiǎn)因素- 嚴(yán)重程度- HAP或VAP發(fā)生時(shí)間（住院

11、時(shí)間）- 既往抗生素使用區(qū)域微生物學(xué)和細(xì)菌耐藥模式 藥物代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)正確的抗生素劑量和療程獲取最佳療效的給藥間隔應(yīng)用可穿透感染部位的制劑聯(lián)合治療的必要性預(yù)期的臨床轉(zhuǎn)歸,Karam, George H, et al. Crit Care Med 2003; 31（2）:648–650 Schentag JJ, et al. Clin Infect Dis 1998, 26:1

12、204-1214. Young RJ, et al. J Antimicrob Chemother 1997, 40:269-273,這個(gè)病人是不是肺炎？,呼吸系統(tǒng)癥狀,老年病人神志不清,CXR automated chest radiograph,Emerg Med Clin N Am 26 (2008) 389–411,CXR,膿血癥支氣管炎哮喘COPD心肌梗死充血性心衰肺栓塞CNS 疾病腫瘤等,肺炎,注意患

13、者原有基礎(chǔ)疾病的惡化,注意：充血性心衰、急性心肌炎以及發(fā)熱,CAP、HCAP、 HAP和VAP病死率比較,Chest. 2005;128:3854-3862,,,,,,,,,,P>0.05,P<0.0001,P<0.0001,CAP HCAP HAP和VAP,CAP,HCAP,HAP/VAP,發(fā)病率，死亡率,多重耐藥菌感染,Clinical Infectious Diseases 2008; 46:S296–334,,

14、,院內(nèi)獲得性肺炎的致病菌分布,《熱帶醫(yī)學(xué)雜志》2005年06期,革蘭陰性菌主要為：銅綠假單胞菌19.1%克雷伯菌15.5%大腸桿菌11.3%,18,,,醫(yī)院內(nèi)肺炎病原,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,鏈球菌,流感桿菌,金葡菌 MRSA,腸桿菌,肺克，大腸,銅綠假單胞菌,不動(dòng)桿菌,嗜麥芽窄食

15、單胞菌,入院天數(shù),晚發(fā)、MDR危險(xiǎn)因素和所有重癥肺炎經(jīng)驗(yàn)治療建議,AJRCCM 2005；171：388,碳青霉烯是重癥感染起始適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療的最佳選擇,碳青霉烯在重癥感染治療中的地位,對(duì)存在潛在的MDR病原菌感染的患者，碳青霉烯是有效的廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)ESBL的腸桿菌 ：“碳青霉烯是可靠的選擇”不動(dòng)桿菌屬：“始終最有效的為碳青霉烯類”碳青霉烯可作為單一或聯(lián)合治療最初的經(jīng)驗(yàn)性選擇,ATS-IDSA 指南, AJRCCM

16、2005;,碳青霉烯類藥物的分類,* Shah PM & Isaacs RD. J Antimicrob Chemother 2003; 52:538-542,碳青霉烯類抗生素的發(fā)展史,,,,,,,,,,美羅培南（美平，日本住友）帕尼培南（克倍寧，日本三共）,亞胺培南,硫霉素,,,,,,,,,1994年,1985年,,1980年,1976年,,2002年,,,2008年,,,,,,,,美羅培南（倍能，深圳海濱）厄他培南(怡

17、萬之,默沙東）,比阿培南（安信，先聲藥業(yè)）,亞胺培南/西司他?。ㄌ┠?，默沙東）,,廣譜：對(duì)G+/G-菌、需氧菌/厭氧菌、多重耐藥菌及產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌均有抗菌活性強(qiáng)效：對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌作用快速：對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁穿透性好，透過細(xì)胞膜微孔的速度更快穩(wěn)定：對(duì)絕大多數(shù)ß-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,碳青霉烯類抗生素的共同特點(diǎn),抗生素對(duì)不同?-內(nèi)酰胺酶的敏感性對(duì)照TEM1 ESBL ?AmpC

18、 CarbapenemasesAmpicillin R R R RPip/Taz S S/R R R3rd G.C. S R/S R R4th G.C. S

19、 R/S S RAztreonum S R R R/SCarbapenem S S S R,Ampicillin –　氨芐西林　　Pip/Taz

20、 –哌拉西林　　 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代頭孢 Aztreonum–　氨曲南　　　Carbapenem-碳青霉烯,碳青霉烯抗生素的臨床應(yīng)用,適用于三代頭孢菌素治療無效的重度革蘭陰性菌感染適用于各種產(chǎn)酶（包括大多數(shù)產(chǎn)超廣譜酶）的細(xì)菌引起的感染在重度感染的“降階梯治療”中，作為經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物之一較易引起二重感染，如已并發(fā)真菌感染，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用抗真菌藥物,現(xiàn)有的碳青霉烯類抗生素,亞胺培南易于被人體腎脫氫肽酶

21、－I 水解, 因此需要聯(lián)合DHP-I 抑制劑（西司他?。﹣硪种贫拘源x產(chǎn)物的增多。帕尼培南同樣需要聯(lián)合DHP-I 抑制劑（倍他米?。﹣硎褂?。美羅培南/比阿培南/厄他培南/多尼培南可抵抗腎臟分解作用厄他培南T ½ 超過4小時(shí)，允許每日一次給藥；然而抗銅綠假單胞菌活性的缺乏限制了其在單純社區(qū)獲得性肺炎中的使用 (不是嚴(yán)重的院內(nèi)感染),碳青霉烯的抗菌活性比較,帕尼培南與亞胺培南更接近；比阿培南、多尼培南和美羅培南接近。對(duì)革蘭陽

22、性球菌的抗菌活性：帕尼培南和亞胺培南強(qiáng)于比阿培南、多尼培南、美羅培南。對(duì)革蘭陰性桿菌的抗菌活性：比阿培南、美羅培南、多尼培南強(qiáng)于亞胺培南和帕尼培南。對(duì)銅綠假單胞菌的快速殺菌活性：比阿培南最強(qiáng),碳青霉烯的耐藥機(jī)制比較,與OprD缺失相關(guān)的外膜通透性降低往往會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)亞胺培南和帕尼培南耐藥美羅培南基本不受D2通道缺失的影響MexAB-OprM外排系統(tǒng)表達(dá)亢進(jìn)可以削弱美羅培南和多尼培南的抗菌活性美羅培南是MexAB-OprM的底物

23、，比阿培南、亞胺培南不是外排泵的底物,碳青霉烯的不良反應(yīng)比較,美國FDA要求所有碳青霉烯類抗生素均應(yīng)提示可能誘發(fā)驚厥的風(fēng)險(xiǎn)。亞胺培南誘發(fā)驚厥的風(fēng)險(xiǎn)可能要高于現(xiàn)有的其他碳青霉烯類抗生素。動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果顯示，亞胺培南與γ-氨基丁酸受體（GABA-receptor）的親和力要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于比阿培南和美羅培南。在早期進(jìn)行的治療細(xì)菌性腦膜炎的臨床研究中，有1/3的患者在接受亞胺培南治療后出現(xiàn)了驚厥，因此，不宜將亞胺培南用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。

24、,碳青霉烯（亞胺培南/美羅培南）在中國的耐藥情況,2005年中國CHINET3758株大腸埃希菌對(duì)常用抗菌藥的耐藥率,,2005年中國CHINET2221株肺炎克雷伯菌對(duì)常用抗菌藥的耐藥率,,汪復(fù). 中國抗感染與化療雜志. 2006；6（5）：289-295.,研究設(shè)計(jì)：中國8所教學(xué)醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2005年1月1日至12月31日共收集22774株臨床分離株，其中革蘭陽性菌7530株，革蘭陰性菌15244株。按統(tǒng)

25、一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標(biāo)準(zhǔn)(CLSI 2005版）進(jìn)行細(xì)菌耐藥性監(jiān)測。,2005年中國CHINET 2323株銅綠假單胞菌對(duì)常用抗菌藥的敏感率,,2005年中國CHINET 2095株不動(dòng)桿菌屬對(duì)常用抗菌藥的敏感率,,衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測基礎(chǔ)網(wǎng) 2006-2007年度結(jié)果,共分離菌株108137株，包括革蘭陽性菌33278株，占30.8%，革蘭陰性菌74859株，占69.2%,G+

26、 G-,Ref：衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-2007年度報(bào)告,R%,Ref：衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-2007年度報(bào)告,衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測基礎(chǔ)網(wǎng) 2006-2007年度結(jié)果大腸和肺克,,衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測基礎(chǔ)網(wǎng) 2006-2007年度結(jié)果ESBL,我國不同地區(qū)大腸和肺克的ESBL發(fā)生率

27、,%,Ref：衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-2007年度報(bào)告,衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測基礎(chǔ)網(wǎng) 2006-2007年度結(jié)果銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌,Ref：衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-2007年度報(bào)告,,亞胺培南對(duì)不同細(xì)菌的耐藥情況,R%,我國銅綠假單胞菌耐藥變遷圖,Ref：衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-200

28、7年度報(bào)告,當(dāng)前碳青霉烯類存在的問題,對(duì)銅綠假單胞菌的耐藥性增高對(duì)MRSA無抗菌活性對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌，芳香黃桿菌天然耐藥,四種碳青霉烯抗生素的比較,,,,,,,,總結(jié),起始適當(dāng)?shù)目股刂委煂?duì)于嚴(yán)重院內(nèi)感染至關(guān)重要，選擇廣譜有效抗生素以獲得良好臨床療效,維持持久的藥物敏感性！碳青霉烯是重癥感染起始適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療的最佳選擇！我國耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBL的發(fā)生率升高，銅綠假單胞菌在非發(fā)酵菌中的耐藥問題日