抗凝藥物治療的評(píng)估與監(jiān)測(cè)

1、抗凝藥物治療的評(píng)估與監(jiān)測(cè),王旭鋒,哪些病人治療涉及抗凝？,房顫ACS腦梗塞DICVTE: DVT、PTECRRT血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)技術(shù)圍手術(shù)期抗凝藥物的調(diào)整……,重癥患者治療的新模式,“監(jiān)測(cè)---治療---監(jiān)測(cè)---治療”滴定性的目標(biāo)性治療 通過連續(xù)性的監(jiān)測(cè)患者對(duì)治療的反應(yīng)性，不斷調(diào)整治療方案，以達(dá)到治療目標(biāo),抗凝的目標(biāo)性治療,評(píng)估：需不需要抗凝治療？ 有無禁忌癥？抗凝治療的實(shí)

2、施 應(yīng)用時(shí)機(jī) 選擇藥物及劑量 監(jiān)測(cè)治療效果：臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 有無治療并發(fā)癥調(diào)整治療 ：動(dòng)態(tài)連續(xù)治療目標(biāo),,Who When : timingWhich What dose,How ?,,,,危重病人抗凝治療評(píng)估與實(shí)施,內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,膠原,組織因子,,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,,,,,,,,ADP,TXA2,凝血瀑布,,,血栓,,,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,血小板聚集,,,,,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,,血小板無法修復(fù)大損傷,血小板體積小，凝聚速度慢血小板聚集早期是牢固的，之后變

4、得疏松不穩(wěn)定血小板為凝血因子提供反應(yīng)平臺(tái) 初步止血 繼發(fā)凝血,,,,抗凝血藥的種類,間接凝血酶和間接Xa因子抑制劑：普通肝素　 與抗凝血酶結(jié)合低分子肝素，磺達(dá)肝葵鈉直接凝血酶和直接Xa因子抑制劑：利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、奧米沙班水蛭素、比伐盧定阿加曲班（諾保思泰）維生素K抑制劑華法林,肝素,起效快，抗凝作用強(qiáng)需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)主要副作用：出血（約

5、5-20%） 肝素誘發(fā)血小板減少綜合癥（HIT）（約5-10%）監(jiān)測(cè)指標(biāo)激活的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）:延長(zhǎng)1.5~2.5倍活化凝血時(shí)間（ACT）：在體外循環(huán)中360-450’抗凝血酶（AT：A）BPC,,,根據(jù)APTT結(jié)果調(diào)整靜脈肝素劑量的方法,最初24h每4-6h測(cè)定，達(dá)到穩(wěn)定水平后，每天測(cè)定,過量可用魚精蛋白中和,低分子肝素（LMWH）,按體重給藥一般不需要檢測(cè)APTT和調(diào)整劑量

6、 過度肥胖 孕婦 出血風(fēng)險(xiǎn)高 腎功能不全（Ccr＜30ml/min) 用量大5~7天內(nèi)無需監(jiān)測(cè)BPC,,檢測(cè)血漿抗Xa因子活性(0.5-1.5U/ml),,口服抗凝劑,華法林 需要長(zhǎng)期抗凝治療患者的最常用藥物，包括VTE的預(yù)防、房顫血栓栓塞的預(yù)防、瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)和心腔內(nèi)血栓形成等血漿凝血酶原時(shí)間（PT）：正常對(duì)照的1.5~2.5倍國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（

7、INR）：2.0~3.0達(dá)到治療水平前，每日測(cè)定INR ；其后2周每周監(jiān)測(cè)2～3次，若行長(zhǎng)期治療，約每4周測(cè)定INR作用能被vitk1拮抗,直接凝血酶抑制劑（DTI）,不但滅活血液中游離狀態(tài)的凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白結(jié)合了的凝血酶。 不與血漿蛋白結(jié)合，血漿蛋白的種類、濃度不影響他的活性，抗凝效果不會(huì)因患者的不同發(fā)生變化，對(duì)凝血功能監(jiān)測(cè)要求不高不會(huì)引起血小板減少是目前治療HIT的首選藥物,幾種抗凝劑特性比較,肝素

8、LMWH 阿加曲班 水蛭素 抑制凝血酶 間接 間接 直接 直接分子量約 12000 500 509 700結(jié)合速度 快 慢 快

9、 慢結(jié)合方式 不可逆 不可逆 可逆 不可逆作用強(qiáng)度 +++ ＋ ++ ++劑量反應(yīng)曲線 很快 緩慢 緩慢 緩慢半衰期 受量影響 110分

10、 15-30分 ?抑制栓中凝血酶 0 0 +++ ±抗栓作用 ++ + +++ +++ 出血傾向 +++

11、 + + +++,,,,血栓與止血學(xué) 2007,DVT及PTE的抗凝治療,,DVT預(yù)防,靜脈血液瘀滯靜脈系統(tǒng)內(nèi)皮損傷血液高凝狀態(tài) 高齡、既往DVT 病史或DVT 家族史、惡性腫瘤、嚴(yán)重創(chuàng)傷、膿毒癥、急性生理和慢性健康評(píng)分?Ⅱ（APACHE?Ⅱ）>12分、手術(shù)（尤其急診手術(shù)）、轉(zhuǎn)入ICU 前住院時(shí)間長(zhǎng)、制動(dòng)、機(jī)械通氣、留置中心靜脈（尤其股靜脈）導(dǎo)

12、管、血液凈化治療、使用肌松和鎮(zhèn)靜藥物、應(yīng)用縮血管藥物、輸注血小板和血栓預(yù)防失敗,強(qiáng)調(diào)預(yù)防！,,一般預(yù)防機(jī)械預(yù)防藥物預(yù)防,,DVT預(yù)防,對(duì)于存在高出血風(fēng)險(xiǎn)的ICU 病人，應(yīng)采用機(jī)械方法預(yù)防DVT（推薦級(jí)別：1B）一旦高出血風(fēng)險(xiǎn)降低，應(yīng)開始藥物預(yù)防或聯(lián)合機(jī)械預(yù)防方法（推薦級(jí)別：1C）對(duì)于存在中度DVT 風(fēng)險(xiǎn)并除外高出血風(fēng)險(xiǎn)的ICU 病人，應(yīng)采用LMWH 或UFH 預(yù)防（推薦級(jí)別：1A ）對(duì)于存在DVT 高風(fēng)險(xiǎn)的ICU

13、 病人，宜采用LMWH預(yù)防（推薦級(jí)別：2B）在應(yīng)用UFH 的過程中發(fā)生不能解釋的血小板計(jì)數(shù)下降>50%時(shí)，應(yīng)該考慮病人是否發(fā)生HIT。如是，應(yīng)停止應(yīng)用UFH。如果必須應(yīng)用抗凝的病人，可以應(yīng)用非肝素制劑如達(dá)那肝素、重組水蛭素和阿加曲班 華法林是是DVT 長(zhǎng)期抗凝治療的主要藥物，不用于ICU 病人急性期DVT的預(yù)防。,ICU病人深靜脈血栓形成預(yù)防指南-2009,DVT預(yù)防,Critically Ill PatientsIn c

14、ritically ill patients, we suggest against routine ultrasound screening for DVT(Grade 2C) .For critically ill patients, we suggest using LMWH or LDUH thromboprophylaxis over no prophylaxis(Grade 2C) .For critically i

15、ll patients who are bleeding, or are at high risk for major bleeding, we suggest mechanical thromboprophylaxis with GCS(Grade 2C) or IPC(Grade 2C) until the bleeding risk decreases, rather than no mechanical thromboproph

16、ylaxis. When bleeding risk decreases, we suggest that pharmacologic thromboprophylaxis be substituted for mechanical thromboprophylaxis(Grade 2C) .,DVT抗凝治療,抗凝治療是最基本的治療手段適應(yīng)證： （1）臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查一旦懷疑 VTE，應(yīng)立即使用肝素抗凝治療，而不能待確定診斷

17、 （2）已確診的靜脈血栓形成禁忌證：嚴(yán)重出血素質(zhì)、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性高血壓、兩周內(nèi)曾行大手術(shù)尤其顱內(nèi)或眼科手術(shù)、近 2～3 個(gè)月曾發(fā)生腦出血及高度過敏的人起始應(yīng)用UFH 或LMWH，序貫華法林3～6 個(gè)月，并須根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）調(diào)節(jié)華法林的劑量,DVT抗凝治療,抗凝治療的療程對(duì)有癥狀的小腿 DVT， 療程 6～12 周左右由于術(shù)后或某些內(nèi)科疾病， 導(dǎo)致的下肢近端 DVT，在危險(xiǎn)因素去除后再繼續(xù)抗凝 3～

18、6 個(gè)月沒有明確原因的（特發(fā)性）DVT，療程需 6 個(gè)月或更長(zhǎng)復(fù)發(fā)性 DVT， 或危險(xiǎn)因素持續(xù)存在如惡性腫瘤、 易栓癥、 抗心磷脂酶抗體綜合征或Ⅴ因子缺乏、慢性栓塞性肺動(dòng)脈高壓、深靜脈血栓后綜合征、下腔靜脈濾器置放后均應(yīng)終身抗凝,PTE的治療流程,溶栓期間勿同時(shí)抗凝。溶栓治療結(jié)束后，監(jiān)測(cè)APTT，當(dāng)其低于正常值2倍，應(yīng)重新開始規(guī)范抗凝治療,確診PTE,抗凝禁忌,無抗凝禁忌,抗凝治療,是否血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,液體治療、升壓,溶栓禁忌

19、,考慮外科手術(shù),無溶栓禁忌,溶栓治療,心臟超聲顯示右心功能不全,下腔靜脈濾器,抗凝治療安全時(shí)，予抗凝并考慮解除濾器,,,,,,,,,,,,,是,否,,,,,,,,考慮,PTE的抗凝治療,適應(yīng)證： 不伴肺動(dòng)脈高壓及血流動(dòng)力學(xué)障礙的急性 PTE 和非近端肢體 DVT，對(duì)于臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查高度疑診 PTE 而尚無確診者，或已經(jīng)確診 DVT 但尚未治療者，如無抗凝治療禁忌證，均應(yīng)立即開始抗凝治療，同時(shí)進(jìn)行下一步的確診檢查禁忌證

20、： 活動(dòng)性岀血、凝血機(jī)制障礙、血小板減少、嚴(yán)重的未控制的高血壓、嚴(yán)重肝腎功能不全及近期手術(shù)史、妊娠頭 3 個(gè)月以及產(chǎn)前 6 周、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、心包滲出、動(dòng)脈瘤 當(dāng)確診有急性PTE 時(shí)，上述情況大多數(shù)屬于相對(duì)禁忌證,VTE肝素抗凝劑量,,DIC的抗凝治療,,DIC,來自或引發(fā)微血管損傷，嚴(yán)重時(shí)將導(dǎo)致器官衰竭對(duì)凝血的影響是從高凝開始，持續(xù)的高凝造成凝血物質(zhì)耗竭，發(fā)生血液低凝被稱作“消耗性凝血病”實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：

21、 凝血因子減少：BPC、Fig、出凝血時(shí)間 繼發(fā)纖溶：FDP、D 二聚體、3P實(shí)驗(yàn),DIC的治療,去除病因及誘因---最根本有效的治療抗凝治療---阻斷病理過程補(bǔ)充被消耗的凝血物質(zhì)：血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原DIC時(shí)存在纖溶亢進(jìn)的證據(jù)，但不主張進(jìn)行抗纖溶的治療，因?yàn)榕c大量產(chǎn)生的纖維蛋白血栓相比，患者的纖溶能力實(shí)際上不足臟器功能支持評(píng)估實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)并調(diào)整治療方案,DIC抗凝治療,原則：

22、早期應(yīng)用，療程足肝素仍是首選近年主張低劑量：成人6000-12000U/d，約300-600U/h，連續(xù)靜滴，直至DIC完全控制常規(guī)檢測(cè)APTT，維持其在正常對(duì)照1.5-2.5倍每8h復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，評(píng)估療效并調(diào)整治療方案,DIC results in microvascular thrombosis, hypoperfusion, and subsequent multiple organ failure and de

23、ath,,彌散性血管內(nèi)凝血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2012年版) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組2011 SISET 意大利彌散性血管內(nèi)凝血診斷和治療指南 意大利血瘀血栓學(xué)會(huì)(SISET, Italian Society for Haemostasis and Thrombosis)2009 BCSH 彌散性血管內(nèi)凝血的診斷和治療指南 英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(BCSH, British

24、Committee for Standards in Haematology)2009 日本彌散性血管內(nèi)凝血治療專家共識(shí) 2001 ISTH 科學(xué)與標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)通信：對(duì)彌散性血管內(nèi)凝血的定義、臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分系統(tǒng)的意見 國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)(ISTH,International Society on Thrombosis and Haemostasis),ISTH評(píng)分,,,,,,DIC抗凝治療,在血栓形成為

25、主要矛盾的DIC患者，如動(dòng)脈或靜脈血栓形成，末端缺血所致的暴發(fā)性紫癜或皮膚血管梗死等應(yīng)使用治療劑量肝素在血栓與出血危險(xiǎn)共存的患者，應(yīng)連續(xù)輸注UFH 10U/kg.h在重癥或無出血的DIC患者，推薦使用預(yù)防劑量的UFH或LMWH，以預(yù)防靜脈血栓形成,Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation: Guidelines of the Italian

26、 Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET),In patients with DIC we do not suggest the use of unfractionated heparin (UFH) except for thromboembolic prophylaxis in patients at high risk who do not have active bleedin

27、g (grade D)In patients with DIC we do not suggest the use of low-molecularweight heparin (LMWH) except for thromboembolic prophylaxis in patients at high risk who do not have active bleeding (grade D),DIC抗凝治療,DIC抗凝治療,D

28、IC的抗凝治療應(yīng)在處理基礎(chǔ)疾病的前提下，與凝血因子補(bǔ)充同步進(jìn)行臨床上常用的抗凝藥物為肝素，主要包括普通肝素和低分子量肝素，一般連用3～5 d。適應(yīng)證：DIC早期(高凝期)血小板及凝血因子呈進(jìn)行性下降，微血管栓塞表現(xiàn)(如器官功能衰竭)明顯者消耗性低凝期但病因短期內(nèi)不能去除者，在補(bǔ)充凝血因子情況下使用除外原發(fā)病因素，頑固性休克不能糾正者禁忌證：手術(shù)后或損傷創(chuàng)面未經(jīng)良好止血者近期有嚴(yán)重的活動(dòng)性出血蛇毒所致DIC嚴(yán)重凝血因

29、子缺乏及明顯纖溶亢進(jìn)者,DIC抗凝,出血,,血栓形成,小劑量肝素 （ 5-10U/kg.h）,,,高凝,,CRRT的抗凝,,CRRT抗凝策略,評(píng)估無出血風(fēng)險(xiǎn)有出血風(fēng)險(xiǎn)高出血風(fēng)險(xiǎn),策略 監(jiān)測(cè)全身抗凝：肝素/低分子肝素局部抗凝 肝素/魚精蛋白 枸櫞酸/鈣劑 無抗凝,,,,,,,,,,全身抗凝,普通肝素 CVVH: 負(fù)荷劑量 1000～

30、3000IU 靜注，維持劑量 5～15IU/kg.h 血液灌流： 負(fù)荷劑量 3000～6000IU 靜注，維持劑量 10～20IU/kg.h 每 4～6h 監(jiān)測(cè) APTT，據(jù)此調(diào)整普通肝素用量 一般將APTT 維持在正常值的 2倍左右低分子肝素 首次5～25IU/kg，持續(xù)靜脈維持量5～10IU/kg.h，有條件檢測(cè)抗 X a 活性，需維持在 0.25-0.35IU/ml,局部抗凝,

31、普通肝素法 在濾器前持續(xù)輸注普通肝素，并在濾器后以 1 mg魚精蛋白比 100～130 U 普通肝素的比例持續(xù)輸注魚精蛋白中和肝素，并根據(jù) ACT 監(jiān)測(cè)調(diào)整用量檸檬酸鹽法 一般采用檸檬酸三鈉溶液，以 40～60 mmol/h 濾器前輸入，同時(shí)在濾器后補(bǔ)充氯化鈣或葡萄糖酸鈣溶液， 根據(jù)濾器后血液的離子鈣濃度監(jiān)測(cè)決定鈣溶液用量， 將濾器后離子鈣濃度保持在 0.3～0.4mmol/L，血清離子鈣維持于0

32、.9～1.2mmol/L,,體外抗凝，出血風(fēng)險(xiǎn)更少生物相容性好無肝素相關(guān)性白細(xì)胞、血小板降低,頑固性低氧血癥和肝損害不易應(yīng)用,無抗凝,采用下述措施減少管路內(nèi)凝血 預(yù)沖液加入 5000～20000 單位的肝素治療過程中，以生理鹽水沖管路，每 1h 一次，每次 100ml，但應(yīng)注意無菌操作，防止外源性感染減少血泵停止時(shí)間和次數(shù)盡可能避免管路中進(jìn)入空氣保證充足的血流量，盡量避免抽吸現(xiàn)象的發(fā)生提高血流速度（200～300ml

33、/min）盡可能選用生物相容性好的濾膜,圍手術(shù)期抗凝藥物應(yīng)用,術(shù)前：若非急診手術(shù)，多數(shù)患者一般術(shù)前5 d停用華法林血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低---可不采用肝素橋接，停藥后術(shù)前INR可恢復(fù)到接近正常范圍(INR1.5但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量(1～2 mg)維生素K，使INR盡快恢復(fù)正常術(shù)后：根據(jù)手術(shù)出血的情況，在術(shù)后12～24 h重新開始肝素抗凝治療，出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)，可延遲到術(shù)后48-72 h再重新開始抗凝治療，并重新開始華