單純皰疹病毒肺炎

1、單純皰疹病毒肺炎,大頭醫(yī)生,編輯整理,英文名稱,herpes simplex virus pneumonia,別名,單純皰疹病毒性肺炎,類別,呼吸科/感染性疾病/病毒性肺炎,ICD號(hào),B00.8,概述,單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)感染常發(fā)生在上呼吸道，下呼吸道少見。單純皰疹病毒性肺炎見于免疫受損的病人、酒精中毒的病人、燒傷病人。大部分病人為成人；在嬰幼兒可作為廣泛?jiǎn)渭儼捳畈《靖腥镜牟l(fā)癥。,流行病學(xué),

2、單純皰疹病毒較不穩(wěn)定，在體外不能長(zhǎng)期存在，感染主要通過分泌物及與易感人體的密切接觸；而單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎的病原主要來源于上下呼吸道病毒的直接播散和來源于其他臟器的血源性播散。HSV有兩種血清型，HSV-1和HSV-2。HSV感染在人體為常見的感染。5歲時(shí)，35%的兒童已感染HSV-1；35歲時(shí)98%的成人已有該病毒的抗體；25%～60%的成人有HSV-2的抗體，但HSV-2抗體在14歲以下的兒童罕見。 由于單純皰疹病

3、毒性肺病毒性肺炎在臨床上未引起足夠重視，患者生前確診率不高，實(shí)際發(fā)病率可能比已知的高。,流行病學(xué),在非細(xì)菌性肺炎中，HSV肺炎約占5%。有報(bào)道指出： 成人骨髓移植合并間質(zhì)性肺炎呼吸功能不全的病人肺活檢16%可分離出HSV，且生前無一例確診。另一研究結(jié)果提示： 在同種異體骨髓移植的肺炎病人中，單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎約為5%。,病因,HSV-1和HSV-2屬于皰疹病毒的a亞科。其體征為復(fù)制周期短，在組織培養(yǎng)中產(chǎn)生溶細(xì)

4、胞性感染，在神經(jīng)節(jié)中呈潛伏狀態(tài)。HSV-1和HSV-2均有一20面體的核殼，核殼厚度約100nm，由162個(gè)殼粒組成，核殼包裹含病毒DNA的核心。當(dāng)病毒體穿過細(xì)胞核膜時(shí)獲得富含磷脂的病毒包膜。核殼體穿過核膜出芽釋放至細(xì)胞表面，可釋放至細(xì)胞外或直接進(jìn)入鄰近細(xì)胞開始進(jìn)一步的復(fù)制。完整的病毒體直徑約110～120nm。HSV DNA呈線型雙鏈，相對(duì)富含G C，分子量為96×106道爾頓。,病因,HSV-1和HSV-2的基因組有50%

5、同源性，這與兩種血清分型的抗原交叉反應(yīng)和某些生物學(xué)特性近似有關(guān)；但每型均有獨(dú)特的生物學(xué)特性，能被各種技術(shù)所區(qū)分。單純皰疹病毒在細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制，產(chǎn)生皰疹病毒復(fù)制的組織病理學(xué)特征，即所謂的細(xì)胞病變效應(yīng)(cytopathic effect，CPE)，包括細(xì)胞腫脹、變圓，并可見到巨細(xì)胞和融合細(xì)胞，病變迅速擴(kuò)展到整個(gè)細(xì)胞層，可見Cowdry A型核內(nèi)包涵體。HSV能在許多細(xì)胞中增殖，常用人胚肺、人胚腎、兔腎、地鼠腎、猴腎等。,病因,HSV的宿主范圍

6、很廣，能感染多種動(dòng)物，如小鼠、家兔、豚鼠、地鼠、棉鼠、雞及雞胚尿囊膜等。 HSV可被脂溶劑滅活；該病毒處于pH小于4或溫度≥56℃的環(huán)境超過0.5h，即可消除其傳染性。 HSV-1可能為正常人口腔寄生病毒株，可從正常人口腔分泌物中分離出。如無急性上呼吸道感染或免疫抑制，單純攜帶病毒不會(huì)引起致命的呼吸衰竭。很少有病人以單純皰疹病毒肺部感染為第1原因入院。,發(fā)病機(jī)制,單純皰疹病毒感染的體內(nèi)過程可分為5階段：

7、 初次皮膚黏膜感染，神經(jīng)節(jié)急性感染，潛伏感染，重新激活，反復(fù)感染。在易感宿主，接種有致病力的病毒到皮膚黏膜后，可發(fā)生初次感染。病毒復(fù)制使得子代病毒播散至鄰近的細(xì)胞，然后播散至感覺神經(jīng)的皮膚黏膜支配區(qū)。病毒到達(dá)神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)細(xì)胞核，引起潛伏感染。病毒潛伏可為終生，亦可為病毒重新激活終止，導(dǎo)致臨床無癥狀或癥狀明顯。無證據(jù)表明神經(jīng)節(jié)潛伏感染后病毒可被消滅。,發(fā)病機(jī)制,正常皮膚作為防御單純皰疹病毒感染的第1道防線。黏膜、結(jié)膜和因濕疹、燒傷、外傷或

8、感染受損的皮膚比正常皮膚更易感。感染單純皰疹病毒的病人產(chǎn)生IgM、IgG和IgA抗體直接對(duì)抗病毒蛋白質(zhì)?？贵w的重要性尚不清楚，特異性抗體不能防止病毒重新激活或新生兒感染。然而，抗體可能在改變感染嚴(yán)重度方面有作用。 干擾素亦通過抑制病毒或免疫調(diào)節(jié)機(jī)制參與單純皰疹病毒感染的控制?；蛞蛩匾嗫赡芘c皰疹病毒感染有關(guān)。細(xì)胞免疫在控制單純皰疹病毒感染方面非常重要。,發(fā)病機(jī)制,先天性、獲得性或醫(yī)源性的細(xì)胞免疫缺陷病人可有較為經(jīng)常、嚴(yán)重和病

9、程較長(zhǎng)的皰疹病毒感染。在單純皰疹病毒感染病人，存在母細(xì)胞化反應(yīng)、抗體依賴或非抗體依賴的細(xì)胞毒作用和自然殺傷細(xì)胞活動(dòng)。細(xì)胞免疫可限制感染，但不能阻滯潛伏感染和重新激活。與巨細(xì)胞病毒不一樣，皰疹病毒在人體肺泡巨噬細(xì)胞中不能復(fù)制，這可解釋為什么作為肺部病原皰疹病毒比巨細(xì)胞病毒少見。 除免疫抑制的因素外，許多因素可引起潛伏感染的病毒重新激活，包括生理性、病理性和精神性刺激，這些觸發(fā)因素可能通過細(xì)胞、體液或神經(jīng)內(nèi)分泌途徑，使?jié)摲《镜?/p>

10、基因去抑制或免疫監(jiān)控機(jī)制失調(diào)，最終導(dǎo)致潛伏病毒重新激活，如發(fā)熱、日曬過度、月經(jīng)來潮、服用腎上腺皮質(zhì)激素、產(chǎn)后、創(chuàng)傷、酗酒或任何類型的嚴(yán)重疾病。,發(fā)病機(jī)制,HSV易重新激活的高危病人包括老年人、霍奇金病、某些白血病、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、接受免疫抑制劑治療的器官移植或腫瘤病人。這些病人的T-淋巴細(xì)胞功能或數(shù)量均有不同程度的抑制或減少，所以在細(xì)胞免疫受損的病人應(yīng)密切觀察HSV感染的征象。

11、 晚近認(rèn)為： 單純皰疹病毒可能為一個(gè)重要的呼吸道感染病原，尤其在免疫抑制的病人。局限性單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎產(chǎn)生于上下呼吸道病毒的直接播散，而彌漫性單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎為從生殖器官或口腔病變彌散來的病毒引起(最大可能為血源性)。,發(fā)病機(jī)制,已發(fā)現(xiàn)HSV-1和HSV-2的病毒血癥，二者均與彌漫性感染有關(guān)。大部分這類感染是由于內(nèi)源性病毒的激活，部分為皮膚黏膜皰疹病毒感染廣泛播散所致，外源性重新感染罕見?？谇火つ渭儼捳?/p>

12、病毒感染常先于局限性肺炎發(fā)生，與單純皰疹病毒性支氣管炎或食管炎有關(guān)，但在無皮膚黏膜皰疹病毒感染的患者亦可發(fā)生單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎。繼發(fā)于氣管插管或燒傷的氣管損傷易使口咽部單純皰疹病毒直接播散至下呼吸道。細(xì)胞毒藥物化療和放療也可破壞正常上呼吸道黏膜，影響?zhàn)つぜ?xì)胞的再生，促使病毒播散。,發(fā)病機(jī)制,病理改變： 肺組織有炎性浸潤(rùn)，肺實(shí)質(zhì)壞死，出血，細(xì)胞腫脹變圓，彌漫性間質(zhì)性肺炎，且大部分伴有皰疹病毒感染的細(xì)胞改變特征如核內(nèi)嗜酸性

13、包涵體，可有壞死性單純皰疹病毒性氣管炎或單純皰疹病毒性食道炎。單純皰疹病毒性支氣管炎，表現(xiàn)為黏膜紅斑、水腫、滲出和潰瘍，表面可覆蓋有纖維膿性膜樣分泌物。,臨床表現(xiàn),單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎的臨床表現(xiàn)與其他下呼吸道感染近似： 咳嗽、氣急、發(fā)熱(＞38.5℃)、白細(xì)胞降低、肺部啰音、低氧血癥、呼吸功能不全、氮質(zhì)血癥。常見的初發(fā)癥狀為氣急和咳嗽。HSV肺炎可伴有皮膚黏膜HSV損害，且早于肺炎出現(xiàn)。可同時(shí)伴有彌漫性真菌、巨細(xì)胞病毒或

14、細(xì)菌感染。單純皰疹病毒性氣管支氣管炎可表現(xiàn)為常規(guī)治療無效的支氣管痙攣或狹窄，病人可無慢性肺部疾病和無免疫抑制性疾病，有時(shí)可引起急性呼吸衰竭需機(jī)械通氣治療。,并發(fā)癥,可同時(shí)伴有彌漫性真菌、巨細(xì)胞病毒或細(xì)菌感染。,實(shí)驗(yàn)室檢查,HSV病毒可從氣管支氣管分泌物、支氣管肺泡灌洗液、肺組織中獲得。采用纖維支氣管鏡收集標(biāo)本應(yīng)早期進(jìn)行。經(jīng)皮細(xì)針抽吸肺活檢和開胸肺活檢無多大幫助。皮膚黏膜損害囊泡液體中病毒的最高分離率為80%～98%，當(dāng)潰瘍結(jié)痂和愈合分離

15、率則下降(＜25%)。標(biāo)本的收集和運(yùn)送在分離病毒過程中相當(dāng)重要。標(biāo)本應(yīng)盡快收集，因?yàn)樵诩膊∵M(jìn)展后分離到病毒的可能性減少。收集標(biāo)本后及時(shí)接種，可能有較高的病毒分離率。必須注意運(yùn)送和儲(chǔ)存標(biāo)本的條件，在正式檢測(cè)前，標(biāo)本不能放在-20℃的冰箱中冷凍；運(yùn)送過程中標(biāo)本可保存4℃ 48h。,實(shí)驗(yàn)室檢查,HSV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷應(yīng)從兩方面評(píng)價(jià)： 首先，確定病人是否正在排放病毒，有無存在HSV現(xiàn)行感染以進(jìn)行積極的抗病毒治療。其次，在可疑患者病毒重

16、新激活出現(xiàn)臨床癥狀前，確定病人血清抗體是否陽(yáng)性，以檢查過去是否感染HSV，以確定在骨髓移植、器官移植、誘導(dǎo)化療前有無必要進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療。 1.細(xì)胞培養(yǎng) 組織培養(yǎng)為最敏感和特異的診斷方法，亦可用于病毒的分型。在病毒高滴度的標(biāo)本，24～48h內(nèi)可獲得陽(yáng)性結(jié)果，接種后72h內(nèi)在90%的培養(yǎng)基中可產(chǎn)生特征性的細(xì)胞病變效應(yīng)；而在低滴度的標(biāo)本，7天后方可看到特征性變化。,實(shí)驗(yàn)室檢查,然而，組織培養(yǎng)并不能始終確立病毒的存在，這是因?yàn)闃?biāo)

17、本的收集和運(yùn)送欠妥以及使用抗病毒藥可能出現(xiàn)假陰性。 2.檢測(cè)病毒 (1)Papanicolaou(Pap)或Tzank試驗(yàn)： 是快速、便宜的細(xì)胞診斷方法，先進(jìn)行病變部位的刮片細(xì)胞染色，能在20min內(nèi)顯示細(xì)胞改變，即多核巨細(xì)胞形成、胞質(zhì)空泡樣變和包涵體。陽(yáng)性涂片結(jié)果可靠，但不能區(qū)分水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)和HSV-1或HSV-2。陰性涂片亦不能排除皰疹病毒感染。,實(shí)

18、驗(yàn)室檢查,在理想情況下，Tzanck涂片約50%陽(yáng)性，其敏感性和特異性均較低，且依靠檢測(cè)者經(jīng)驗(yàn)；由于許多技術(shù)和實(shí)際原因，應(yīng)用受限。 (2)單克隆抗體間接免疫熒光染色檢查： 用于病灶刮片檢查，敏感度為78%～88%，假陽(yáng)性少見。直接電子顯微鏡檢查很誘人，因?yàn)榭稍?h內(nèi)完成，但敏感性多變，特異性低。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)用于單純皰疹病毒的檢查，敏感度可達(dá)95%，特異性高，但標(biāo)本收集后如不立即檢查其敏感度下降。亦有采用放射免疫分

19、析法檢查單純皰疹病毒。,實(shí)驗(yàn)室檢查,熒光素標(biāo)記抗體試驗(yàn)、間接免疫過氧化物酶試驗(yàn)或使用單克隆抗體的酶免疫分析法等，這些方法價(jià)格低廉，快速，不需要細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)。新近產(chǎn)生的用單克隆抗體進(jìn)行直接熒光素標(biāo)記抗體染色的離心技術(shù)快速敏感，但更常用于巨細(xì)胞病毒的診斷。使用免疫熒光直接檢測(cè)HSV抗原，特異性高但敏感性差，且依靠標(biāo)本質(zhì)量。 酶免疫測(cè)定法(EIA)測(cè)HSV抗原，有培養(yǎng)放大技術(shù)和直接檢測(cè)技術(shù)，研究結(jié)果顯示： HSV EIA對(duì)

20、各種來源的標(biāo)本高度敏感(93.7%)，高度特異(96.6%)；方法簡(jiǎn)單，重復(fù)性好，快速(4h)，標(biāo)本受細(xì)菌污染時(shí)影響結(jié)果，已治愈或正在進(jìn)行抗病毒治療的病人結(jié)果不可靠。,實(shí)驗(yàn)室檢查,氣管支氣管標(biāo)本和下呼吸道分泌物的病毒培養(yǎng)，陽(yáng)性結(jié)果通常需2～5天，但陰性結(jié)果需2周才能確定。 (3)DNA探針技術(shù)的應(yīng)用： DNA探針有助于HSV感染的診斷。DNA探針在細(xì)胞形態(tài)學(xué)可疑時(shí)能確定診斷。幾種因素能混淆形態(tài)學(xué)診斷： ①H

21、SV包涵體與巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)和腺病毒(adenovirus)的包涵體相似。②發(fā)生HSV和CMV雙重感染時(shí)。③除了HSV其他呼吸道病毒也能產(chǎn)生多核細(xì)胞。原位雜交使特殊病毒基因組序列定位，它比傳統(tǒng)的確定方法簡(jiǎn)單快速。,實(shí)驗(yàn)室檢查,(4)聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)(PCR)： PCR對(duì)HSV病毒感染可提供結(jié)論性依據(jù)，即使在石蠟包埋組織只要有一致的病毒病理改變即可。每次檢查必須有陰性對(duì)照組織。盡管存在隱性感染

22、的可能性，但對(duì)沒有病毒病理改變的對(duì)照組織，PCR檢查HSV仍為陰性。如進(jìn)行合適的對(duì)照，該方法快速(1天內(nèi)完成)，準(zhǔn)確特異，敏感性高，能對(duì)陳舊或復(fù)雜的標(biāo)本進(jìn)行處理。PCR和HSV培養(yǎng)結(jié)果近似，PCR沒有Tzanck涂片和病毒培養(yǎng)的許多技術(shù)和實(shí)際限制，PCR在快速診斷可疑HSV病毒感染的免疫抑制病人顯示其優(yōu)越性。,實(shí)驗(yàn)室檢查,3.血清學(xué)檢查 該方法的最大價(jià)值是證明病人已經(jīng)感染過HSV，血循環(huán)中的抗HSV抗體是存在反復(fù)感染可能的標(biāo)志。抗體滴度

23、增加4倍或更多提示HSV的近期感染。HSV抗體可通過許多方法檢測(cè)，包括補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)，微量中和試驗(yàn)和酶免疫分析法。這些方法高度敏感和可靠，但血清學(xué)檢查不能區(qū)分內(nèi)源性病毒感染和重新感染。血清學(xué)檢查結(jié)果無診斷意義，無助于快速診斷。另一問題為HSV-1和HSV的交叉反應(yīng)，故不能確定HSV急性感染的血清分型。,實(shí)驗(yàn)室檢查,僅僅在急性期血清中無HSV抗體時(shí)，血清學(xué)檢查可用于診斷HSV初次感染，在這種情況下，如果恢復(fù)期血清中抗體出現(xiàn)，可稱為血清轉(zhuǎn)陽(yáng)現(xiàn)

24、象(seroconversion)。HSV肺炎時(shí)抗體滴度不增高常提示預(yù)后較差，病毒容易廣泛播散。 4.病毒分型 常用3種方法為單純皰疹病毒分型。首先采用和標(biāo)準(zhǔn)的方法為限制性內(nèi)切核酸酶切割，并經(jīng)瓊脂凝膠電泳分離，HSV-1和HSV-2的DNA類型不同，據(jù)此很容易鑒別HSV-1和HSV-2。第2種方法為用熒光素標(biāo)記的特異性單克隆抗體進(jìn)行病毒的分型，該方法具有對(duì)切片和培養(yǎng)基進(jìn)行快速和直接檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)。,實(shí)驗(yàn)室檢查,第3種方法為使用溴乙

25、烯去氧苷(5-bromovinyldeoxyuridine，BrdU)，該物質(zhì)在細(xì)胞培養(yǎng)基保持適當(dāng)濃度僅可阻滯HSV-1復(fù)制。HSV血清分型對(duì)于流行病學(xué)很重要，臨床醫(yī)生很少需要這種信息，HSV生殖道感染和HSV腦炎例外。 對(duì)于非致命性HSV感染，可進(jìn)行病毒培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)室檢查，因?yàn)檫@種感染常常臨床上即可鑒別，提取標(biāo)本后數(shù)天內(nèi)可獲得病毒確認(rèn)。而對(duì)于致命性HSV感染，須進(jìn)行立即抗病毒治療，所以必須進(jìn)行快速準(zhǔn)確的HSV感染的診斷。最好的

26、方法為免疫熒光染色。,實(shí)驗(yàn)室檢查,嚴(yán)重HSV感染患者早期進(jìn)行抗病毒治療有較好的預(yù)后。雖然在確診之前可進(jìn)行抗病毒治療，但快速的陽(yáng)性檢查結(jié)果能促使醫(yī)生盡早開始抗病毒治療。新生兒HSV嚴(yán)重感染患者可能僅有皮膚損害作為HSV感染的證據(jù)，快速診斷檢查尤為重要，如耽誤了診斷和治療，將很快發(fā)生其他部位的播散，預(yù)后將明顯惡化。在無癥狀的HSV感染病人，不能過分強(qiáng)調(diào)進(jìn)行HSV快速診斷試驗(yàn)。,其他輔助檢查,X線胸片與其他肺部感染較難鑒別?？娠@示局限性、多發(fā)

27、性或彌漫性間質(zhì)浸潤(rùn)，早期可有典型的肺門或彌漫性間質(zhì)密度增加，支氣管壁增厚，隨著病情進(jìn)展可見斑片狀肺泡填塞。單純皰疹病毒性氣管支氣管炎胸片可正常。,診斷,HSV肺炎的臨床表現(xiàn)和放射學(xué)表現(xiàn)為非特異性。單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎的診斷，除肺炎臨床表現(xiàn)外，須依靠HSV肺部感染的組織學(xué)依據(jù)和肺部病毒的分離。直接從下呼吸道分離出病毒，最好從肺組織，具有明確的診斷意義。氣管鏡檢查結(jié)合細(xì)胞學(xué)檢查和病毒培養(yǎng)有診斷意義，雖然并非必須，但可提供組織標(biāo)本。纖維

28、支氣管鏡檢查顯示氣管支氣管黏膜潰瘍和(或)覆蓋有假膜，該檢查可引導(dǎo)抽吸、支氣管沖洗或活檢。細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)檢查可提供HSV感染的特異性證據(jù)：,診斷,多核巨細(xì)胞和核內(nèi)嗜酸性包涵體。另外活檢標(biāo)本檢查示炎性浸潤(rùn)，實(shí)質(zhì)壞死和出血。 在免疫抑制的患者，如有廣泛的皮膚黏膜單純皰疹病毒感染并且伴有局限性或廣泛性的肺部浸潤(rùn)，尤其存在食道炎或氣管炎或發(fā)現(xiàn)單純皰疹病毒播散至其他器官時(shí)應(yīng)考慮皰疹病毒性肺炎。進(jìn)一步講，口腔黏膜單純皰疹病毒感染的病人進(jìn)行

29、氣管插管時(shí)應(yīng)考慮繼發(fā)單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎的可能。應(yīng)當(dāng)進(jìn)行病毒的肺活檢組織病毒培養(yǎng)、組織學(xué)檢查、通過免疫熒光進(jìn)行單純皰疹病毒抗原的組織檢查。,診斷,在常規(guī)治療無效的急性支氣管痙攣病人應(yīng)考慮單純皰疹病毒下呼吸道感染的可能。,鑒別診斷,單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎可通過DNA探針、PCR技術(shù)以及免疫學(xué)檢查與巨細(xì)胞病毒性肺炎、帶狀皰疹病毒性肺炎等鑒別。從皮膚黏膜病灶分離出病毒結(jié)合肺炎癥狀不能確立診斷。上呼吸道和涎腺分離出HSV病毒無診斷意義

30、。血清學(xué)檢查也無診斷意義。,治療,阿昔洛韋證明有確切療效的預(yù)防和治療HSV感染的藥物。該藥為一種非環(huán)狀嘌呤核苷類似物，為HSV-1、HSV-2和VZV的抑制性藥物。藥物須被病毒特異的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidine kinase，TK)磷酸化后才能抑制病毒DNA聚合酶，而對(duì)無感染的細(xì)胞則無此作用，從而可相對(duì)特異地阻滯病毒增殖，這亦可解釋該藥的相對(duì)低毒性。阿昔洛韋靜脈使用耐受性較好，但可引起局部疼痛和靜脈炎。9mg/kg的劑量給藥后血

31、漿峰值濃度大約9μg/ml，而敏感HSV-1和HSV-2的ID 50常低于1μg/ml。,治療,口服阿昔洛韋吸收較差，其生物利用度僅20%，血漿半衰期約3h，85%～90%以原形從尿中排出?？诜⑽袈屙f可引起惡心，持續(xù)用藥可消失。局部用5%的阿昔洛韋可引起燒灼感，患者一般能耐受，局部用藥僅限于皮膚(如口唇，面部，外生殖器)，不能用于黏膜表面。5%的病人靜脈應(yīng)用每8小時(shí)5mg/kg可引起可逆性的腎功能損害，為阿昔洛韋在腎小管結(jié)晶所致。該藥

32、亦可有神經(jīng)毒性，包括嗜睡、震顫、譫妄和腦電圖異常。阿昔洛韋的神經(jīng)毒性?？赏ㄟ^靜息性或意向性震顫預(yù)知。,治療,每克阿昔洛韋用800～1000ml的液體水化可避免其毒性。 嚴(yán)重的初次感染的病人應(yīng)靜脈應(yīng)用，每8小時(shí)5mg/kg，共用5天。皰疹性腦炎和廣泛臟器播散的病人，每8小時(shí)10mg/kg，共用14～21天。阿昔洛韋口服用于不嚴(yán)重的病例，及用于治療和抑制一些非住院病人的復(fù)發(fā)，劑量為1000mg/d，分5次口服，共5天。也有局部使用

33、的阿昔洛韋，有報(bào)道指出： 停用阿昔洛韋后，HSV感染可復(fù)發(fā)，尤其在骨髓移植患者。但是發(fā)生嚴(yán)重感染已明顯減少，只有1/3患者需要重新應(yīng)用阿昔洛韋治療。,治療,已發(fā)現(xiàn)有耐阿昔洛韋的HSV病毒株。骨髓移植患者用阿昔洛韋治療1療程后耐藥病毒株為1.9%，第2個(gè)療程后為9.1%。臨床分離的大部分耐阿昔洛韋的HSV缺乏TK。HSV耐藥的其他機(jī)制包括HSV病毒株TK發(fā)生變化和DNA多聚酶突變。TK缺乏的HSV通常不會(huì)引起HSV的嚴(yán)重感染和潛

34、伏感染，但亦有例外，有報(bào)道在AIDS病人耐藥的HSV-2感染和耐藥的HSV-1可引起肺炎。HSV病毒耐藥與癌癥病人預(yù)防性用藥無關(guān)。因?yàn)榘┌Y病人常常有明顯的免疫缺陷，故阿昔洛韋治療無效并不一定意味病毒產(chǎn)生耐藥。,治療,在許多HSV感染頑固的病人，延長(zhǎng)阿昔洛韋用藥時(shí)間、加大劑量或持續(xù)靜脈滴注可獲得成功。免疫嚴(yán)重受損的病人，如在接受阿昔洛韋治療時(shí)仍有持續(xù)和進(jìn)行性的HSV感染，這種感染可發(fā)展到內(nèi)臟，必須考慮換藥治療，必須進(jìn)行HSV分離病毒的藥物

35、敏感試驗(yàn)，以便合理選擇抗病毒藥物。Trisodium phosphonoformate(磷羧基甲酸三鈉)抑制病毒DNA多聚酶，它不需要磷酸化激活。Trisodium phosptonoformate在治療耐藥的HSV時(shí)可能比阿糖腺苷好，但阿糖腺苷對(duì)單純皰疹病毒肺部感染無效。,治療,阿糖腺苷被細(xì)胞酶而不是病毒TK磷酸化激活，在免疫受損的病人該藥對(duì)HSV皮膚黏膜感染有效，但對(duì)阿昔洛韋敏感的病毒療效比阿昔洛韋差。更昔洛韋(丙氧鳥鳥苷)對(duì)耐阿昔

36、洛韋的病毒株無效，因?yàn)樗残璨《咎禺惖男叵汆奏ず塑占っ讣せ睢?預(yù)后,一般預(yù)后良好。,預(yù)防,對(duì)HSV感染尚無特殊預(yù)防方法。因HSV，尤其是HSV-2與宮頸癌關(guān)系密切一般不主張用常規(guī)疫苗預(yù)防，但如分離純化病毒包膜上糖蛋白抗原作為疫苗，則可避免病毒核酸的潛在致癌危險(xiǎn)。 接受骨髓移植的病人如移植前血清HSV抗體陽(yáng)性移植后頭5周，80%的病人有病毒重新激活的機(jī)會(huì)。HSV抗體陽(yáng)性的急性白血病病人在誘導(dǎo)化療期間25%產(chǎn)生HSV感染。亦有作

37、者發(fā)現(xiàn)： 48%的急性白血病病人開始誘導(dǎo)化療后平均17天產(chǎn)生HSV重新激活。,預(yù)防,另一研究提示： HSV抗體陽(yáng)性的病人66%病人病毒重新激活，HSV抗體陰性的病人則無感染。免疫受損的癌癥患者HSV反復(fù)感染，尤其是血液腫瘤，可能比無免疫受損的病人更為多見、嚴(yán)重和持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。如未進(jìn)行抗病毒治療，病毒可持續(xù)播散，病灶加重，合并細(xì)菌和真菌感染的危險(xiǎn)性增加。 阿昔洛韋的預(yù)防HSV感染作用在急性白血病化療或準(zhǔn)備接受

38、骨髓移植的患者，效果明顯，靜脈用藥尤佳。在血清抗體陽(yáng)性的其他癌癥患者應(yīng)暫時(shí)不進(jìn)行預(yù)防性用藥，除非確定在化療時(shí)合并HSV感染。,預(yù)防,一旦用藥應(yīng)在整個(gè)化療期間持續(xù)用藥，或用至免疫抑制狀態(tài)恢復(fù)。急性白血病誘導(dǎo)化療的患者，在白細(xì)胞缺乏癥和化療的鞏固維持階段應(yīng)繼續(xù)用藥。骨髓移植患者移植后阿昔洛韋至少用藥4～6周。預(yù)防性靜脈應(yīng)用阿昔洛韋每12小時(shí)250mg/m2，在90%的病人可產(chǎn)生病毒抑制。根據(jù)阿昔洛韋的藥代動(dòng)力學(xué)，每12小時(shí)75～125mg/