常見內(nèi)分泌代謝疾病的診治與用藥指導(dǎo)

1、常見內(nèi)分泌代謝疾病的診治與用藥指導(dǎo),中南大學(xué)湘雅醫(yī)院張佳妮 2016.10.10,主要內(nèi)容,糖尿病骨質(zhì)疏松癥高尿酸血癥與痛風(fēng),一、糖尿病,概述 臨床表現(xiàn) 診斷 一般治療 藥物治療,概述,定義：糖尿?。―M）是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和（或）作用缺陷所引起分型：T1DM T2DM 其他特殊類型糖尿?。ㄒ葝uβ細(xì)胞功能的

2、基因缺陷、胰島素作用的基因缺陷、胰腺外分泌疾病、內(nèi)分泌疾病、藥物或化學(xué)品所致、感染、不常見的免疫介導(dǎo)性疾病、某些遺傳?。?妊娠糖尿病,概述,流行病學(xué)及危害 常見病、多發(fā)病，DM及其并發(fā)癥所致死亡率居全因死亡的第五位 發(fā)病率：2013年---3.82億（全球） 2015年---1.2億，11.6%（中國） 糖尿病前期15.5%

3、 嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題,致殘致死的主要原因,臨床表現(xiàn),無任何癥狀“三多一少”：多尿多飲多食和體重減輕并發(fā)癥: 急性---DKA、高滲性高血糖綜合征 感染性疾病 慢性：微血管（腎、視網(wǎng)膜） 大血管（動(dòng)脈粥樣硬化） 神經(jīng)系統(tǒng)（中樞、周圍、自主） 糖尿病足

4、 其他（皮膚、癌癥、抑郁）,診斷,有糖尿病的癥狀(三多一少)，并且隨機(jī)(餐后任意時(shí)間，沒有刻意不吃飯)靜脈血糖≥ 11. 1 mmol/L; 空腹(禁止攝入食物8 小時(shí))之后測(cè)靜脈血糖≥ 7. 0 mmol/L; 口服葡萄糖耐量測(cè)試OGTT2 小時(shí)后靜脈血糖≥ 11. 1 mmol/L; 非空腹的糖化血紅蛋白HbA1C檢驗(yàn)值≥ 6. 5%。,診斷,因?yàn)橛绊懷堑囊蛩睾芏?，所以臨床醫(yī)生一般不會(huì)根據(jù)一次

5、空腹或隨機(jī)血糖高于正常值，就診斷糖尿病，往往需要做兩次以上的檢測(cè)，或者加做口服糖耐量測(cè)定等來幫助診斷,治療,糖尿病健康教育醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療運(yùn)動(dòng)治療病情監(jiān)測(cè)藥物治療,藥物治療,無禁忌癥----起始治療----二甲雙胍首選新診斷----血糖高，HbA1c高----INS（單用或者聯(lián)合）最大耐受劑量口服單藥3個(gè)月不能維持HbA1c，加第二種口服或GLP-1或INS對(duì)于沒有達(dá)標(biāo)的患者，不應(yīng)推遲INS使用時(shí)間,口服降糖藥分類,促胰

6、島素分泌劑磺脲類藥物:格列吡嗪、齊特、美脲、喹酮非磺脲類藥物:瑞格列奈 那格列奈雙胍類藥物:二甲雙呱胰島素增敏劑:吡格列酮、羅格列酮葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖、伏格列波糖DPP-4抑制劑：西格列汀、維格列汀、沙格列汀SGLT-2抑制劑：達(dá)格列凈、卡格列凈,第一代甲磺丁脲 ( tolbutamide )氯磺丙脲 ( chlorpropamide )第二代格列苯脲 ( glibenclamide )格列齊特 ( gl

7、iclazide )格列吡嗪 ( glipizide )格列喹酮 ( gliquidone )第三代 格列美脲 ( glimepiride ),（1）磺脲類（SUs）藥物,SUs藥物藥理機(jī)制,刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素：與β細(xì)胞表面的特異受體（SUR）結(jié)合，抑制細(xì)胞膜ATP敏感性K+通道（ATP-K+）抑制磷酸二酯酶（cAMP降解酶）活性,SUs用藥注意事項(xiàng),前提是胰島功能尚可（30%）不宜與其他促泌劑聯(lián)用避免

8、與水楊酸制劑、磺胺類藥物、氯霉素、保泰松、胍乙啶、利血平、β腎上腺素能拮抗藥、單胺氧化酶抑制劑等藥物合用（可減弱糖異生或降低SU與血漿蛋白結(jié)合，或降低SU的肝代謝與腎排泄，增強(qiáng)SU的降糖效應(yīng)---低血糖）避免與噻嗪類利尿藥、呋塞米、依他屈酸、糖皮質(zhì)激素、雌激素、鈣拮抗劑、苯妥英鈉、苯巴比妥等合用（抑制胰島素釋放，拮抗胰島素作用、促進(jìn)SU肝降解，可降低SU降糖作用）存在原發(fā)性和繼發(fā)性失效,常用磺脲類藥物主要特點(diǎn)及應(yīng)用,SUs藥物禁

9、忌證,T1DM有嚴(yán)重感染及嚴(yán)重急性并發(fā)癥的T2DM合并嚴(yán)重慢性并發(fā)癥或伴有肝腎功能不全時(shí)兒童、孕婦、哺乳期婦女圍手術(shù)期胰腺切除術(shù)后對(duì)SUs過敏,SUs藥物不良反應(yīng),低血糖--- 最常見皮膚過敏反應(yīng)體重增加消化系統(tǒng)可能的心血管不良反應(yīng)--有爭(zhēng)論 UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對(duì)缺血時(shí)的正常擴(kuò)張反應(yīng),非SUs降糖藥特點(diǎn),刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，與SUs結(jié)合位點(diǎn)不一樣刺激INS

10、早相分泌--降餐后血糖為主吸收快、起效快、作用時(shí)間短不可與SUs聯(lián)合使用,非SUs降糖藥,瑞格列奈為苯甲酸衍生物，很少發(fā)生低血糖，起始劑量0.5mg，TID，飯前0-30min服用，最大日劑量＜16mg。服藥后1h達(dá)峰，半衰期1h，主要由膽汁經(jīng)腸道排泄。那格列奈為苯丙酸衍生物，劑量60~120mg，TID，飯前0-30min服用，服藥后1h達(dá)峰，半衰期1.5h。,非SUs降糖藥,禁忌證同SUs不良反應(yīng)：低血糖（較SUs輕）

11、 體重增加,（2）雙胍類藥物,種類苯乙雙胍二甲雙胍作用機(jī)理尚未完全闡明，包括減少肝糖異生及肝糖輸出促進(jìn)無氧酵解，增加骨骼肌等組織攝取和利用葡萄糖抑制或延緩胃腸道葡萄糖吸收，改善糖代謝增加纖溶、抑制PAI-1、改善血脂譜等作用,雙胍類藥物禁忌證,乳酸酸中毒、肝腎功能不全、心衰、缺氧、高熱慢性胃腸疾病、消瘦嚴(yán)重、慢性營養(yǎng)不良T1DM不單獨(dú)使用T2DM合并急性嚴(yán)重代謝紊亂嚴(yán)重感染、外傷、大手

12、術(shù)、孕婦及哺乳期婦女對(duì)藥物過敏酗酒者（碘造影劑使用前后暫停至少48h）,雙胍類藥物不良反應(yīng),常見有胃腸道反應(yīng)：口干口苦、金屬味、厭食惡心、嘔吐、腹瀉皮膚過敏反應(yīng)：皮膚紅斑、蕁麻疹乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人，腎功能不全患者尤要注意苯乙雙胍的患者多見,雙胍類藥物特點(diǎn),存在劑量—效應(yīng)關(guān)系 最小有效劑量 0.5g ，最佳劑量 2.0g ，最大劑量 2.5g，分2~3次口服應(yīng)用范圍廣泛，可用于IGT干預(yù)，肥胖、胰島素明

13、顯高者為首選不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護(hù)?細(xì)胞T2DM一線用藥，可單/聯(lián)用T1DM與INS聯(lián)用可減少INS用量減少血糖波動(dòng),（3）胰島素增敏劑（TZDs）,種類 吡格列酮 羅格列酮藥理機(jī)制：增加胰島素在外周組織的敏感性，減輕胰島素抵抗；激活PPAR-γ核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖、脂代謝的基因轉(zhuǎn)錄，使胰島素作用放大；,TZDs禁忌證,T1DM、孕婦、哺乳期婦女、兒童酮癥酸中毒、心衰[心功能Ⅱ級(jí)以上

14、]活動(dòng)性肝病及轉(zhuǎn)氨酶升高2.5倍以上嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折患者 現(xiàn)有或既往有膀胱癌或不明原因血尿,TZDs特點(diǎn),降脂、抗纖溶，促進(jìn)脂肪重新分布，內(nèi)臟---皮下對(duì)多囊卵巢綜合征有效，使絕經(jīng)前無排卵型婦女恢復(fù)排卵，如不注意則有妊娠可能改善β細(xì)胞功能羅格列酮：起始劑量4-8mg/d，QD或BID吡格列酮：起始劑量15-30mg/d，QD,TZDs藥物不良反應(yīng),體重增加水腫---心血管事件頭痛、頭暈、乏力、惡心、腹瀉

15、與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖?？梢鹭氀图t細(xì)胞減少女性四肢遠(yuǎn)端骨折,（4）α-葡萄糖苷酶抑制劑（AGI）,種類 阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇藥理作用：競(jìng)爭(zhēng)性抑制淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶和異麥芽糖酶，抑制糖類分解，延緩葡萄糖和果糖吸收，可降低餐后血糖，但對(duì)乳糖酶無抑制作用，不影響乳糖的消化吸收,AGI禁忌證,胃腸道手術(shù)后、胃腸道功能欠佳肝腎功能不全孕婦、哺乳期婦女、兒童T1DM不

16、單獨(dú)使用合并感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷或酮癥酸中毒,AGI特點(diǎn),降低HbA1c，不增加體重碳水化合物為主的飲食阿卡波糖---抑制?－淀粉酶：50-100mg，TID伏格列波糖---抑制麥芽糖酶、蔗糖酶，0.2g，TID米格列醇：50-100mg，TID均應(yīng)在進(jìn)食第一口食物后立即服用,AGI不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)：腹脹、排氣增多或腹瀉低血糖，尤其與SUs或胰島素合用時(shí),（5）DPP-4抑制劑,西格列?。⊿itagliptin） 

17、：100mg，QD  沙格列汀 (Saxagliptin)：5mg，QD維格列汀（Vidagliptin）：50mg，BID阿格列汀(Alogliptin)：25mg，QD利格列汀(linagliptin)：5mg，QD,DPP-4抑制劑藥理作用,是一類基于腸促胰素的新型的口服降糖藥物抑制體內(nèi)DPP-4酶對(duì)胰升糖素樣肽-1（GLP-1）的降解作用，通過增加內(nèi)源性活性 GLP-1及葡萄糖依賴性促胰

18、島素分泌多肽（GIP）水平，針對(duì)α及β細(xì)胞進(jìn)行雙向調(diào)節(jié),一方面調(diào)節(jié)α細(xì)胞，減少高糖水平下胰高糖素不適當(dāng)分泌，另一方面保護(hù)β細(xì)胞功能，增加胰島素分泌葡萄糖濃度依賴性地促進(jìn)胰島素分泌并抑制胰升糖素分泌，較少發(fā)生低血糖還具有增加胰島素敏感性及調(diào)節(jié)血脂代謝等胰腺外作用.,DPP-4抑制劑禁忌證和不良反應(yīng),禁忌證：孕婦、兒童及對(duì)藥物過敏者慎用：重度肝腎功能不全、T1DM或DKA不良反應(yīng)：可能頭痛、超敏反應(yīng)、肝酶升高、上呼吸道感染、

19、胰腺炎等,（6）SGLT-2抑制劑,SGLT-2是參與腎臟重吸收的主要蛋白，它位于腎臟近曲小管，負(fù)責(zé)原尿中約90%葡萄糖的重吸收。SGLT-2抑制劑則通過抑制這一轉(zhuǎn)運(yùn)體，減少腎臟對(duì)血糖的重吸收，從而達(dá)到改善高血糖的目的。SGLT-2抑制劑不依賴于胰島β細(xì)胞，可與任何一種糖尿病治療藥物聯(lián)用協(xié)同降糖，并且在糖尿病發(fā)生發(fā)展中可以全程使用，單用極少發(fā)生低血糖。還具有降低血壓和減輕體重，并能使心血管系統(tǒng)獲益主要的擔(dān)憂是與泌尿生殖道感染

20、相關(guān)的副作用。,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,聯(lián)合治療理論基礎(chǔ) 單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長期良好的血糖控制 保護(hù)?細(xì)胞功能，延緩其衰退 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡,單一藥物不能滿意控制血糖 不同作用機(jī)理的藥物可以聯(lián)合，揚(yáng)長避短 一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物 考慮費(fèi)用—效果因素,T2DM聯(lián)合療法的原則,胰島素分泌和代謝

21、 基礎(chǔ)分泌：24 單位/天 餐后分泌：24－26 單位/天 低血糖時(shí) (血糖＜30mg/dl ):停止分泌胰島素結(jié)構(gòu)： 胰島素是由51個(gè)氨基酸組成的雙鏈多肽激素 分子量為5734道爾頓 A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸 酸性，等電點(diǎn)為5.3 不同物種的胰島素，氨基酸組成不同 一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物 考慮費(fèi)用—效果因素,DM胰島素治療,胰島素種類,根據(jù)胰島

22、素來源分類牛胰島素：牛胰腺提取而來，分子結(jié)構(gòu)有三個(gè)氨基酸與人胰島素不同，療效稍差，容易發(fā)生過敏或胰島素抵抗。豬胰島素：豬胰腺提取而來，分子中僅有一個(gè)氨基酸與人胰島素不同，因此療效比牛胰島素好，副作用也比牛胰島素少。目前國產(chǎn)胰島素多屬豬胰島素。人胰島素：人胰島素并非從人胰腺提取而來，而是通過基因工程生產(chǎn)的，純度更高，副作用更少，但價(jià)格較貴。,根據(jù)胰島素作用時(shí)間分類,,超短效胰島素類似物 短效胰島素（可溶性人胰島素）中效

23、胰島素長效胰島素長效胰島素類似物,超短效胰島素（胰島素類似物）,門冬胰島素-諾和銳（把胰島素B鏈上第28位的脯氨酸替換成門冬氨酸，結(jié)果其生物活性沒有改變，但吸收更快、達(dá)峰效應(yīng)早，可于餐前或餐后立即注射，應(yīng)用更方便）,諾和銳®（門冬胰島素）,優(yōu)泌樂（重組賴脯胰島素）,短效胰島素,最常用的一種普通胰島素，為無色透明液體，皮下注射后的起效時(shí)間為20~30分鐘，作用高峰為2~4小時(shí)，持續(xù)時(shí)間 5~8小時(shí)。,短效人胰島素,中性可

24、溶性人胰島素?zé)o色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、靜脈點(diǎn)滴特充、筆芯、瓶裝,起始作用時(shí)間:0.5小時(shí)最大作用時(shí)間:1至3小時(shí)作用維持時(shí)間:8小時(shí),優(yōu)泌林R,甘舒霖R,普通胰島素,,中效胰島素,為乳白色渾濁液體，起效時(shí)間為1.5~4小時(shí)，作用高峰 6~10小時(shí)，持續(xù)時(shí)間約12~14小時(shí)。,中效人胰島素,低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射特充、筆芯、瓶裝,起始作用時(shí)間：1.5小時(shí)最大作用時(shí)間：4至12小時(shí)作用維持時(shí)

25、間：24小時(shí),優(yōu)泌林N,甘舒霖N,預(yù)混人胰島素,雙時(shí)相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射特充、筆芯、瓶裝,起始作用時(shí)間：0.5小時(shí)最大作用時(shí)間：2至8小時(shí)作用維持時(shí)間：24小時(shí),30%可溶性中性人胰島素及70%低精蛋白鋅人胰島素混懸液,預(yù)混人胰島素,雙時(shí)相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射,起始作用時(shí)間：0.5小時(shí)最大作用時(shí)間：2至8小時(shí)作用維持時(shí)間：24小時(shí),50%可溶性中性人胰島素及50%低精蛋白鋅

26、人胰島素混懸液,諾和銳®  30成份：雙時(shí)相門冬胰島素，包含30%可溶性門冬胰島素及70%精蛋白門冬胰島素,優(yōu)泌林70/30,化學(xué)成分 ：常規(guī)胰島素30%，中效胰島素70%,優(yōu)泌樂25 優(yōu)泌樂50,成分：25%賴脯胰島素 75% 精蛋白鋅賴脯胰島素,,成分：50%賴脯胰島素 50%精蛋白鋅賴脯胰島素,甘舒霖30R 甘舒霖50R,成分：30%甘舒霖R。70%甘舒霖N,成分：50%甘舒霖R。50

27、%甘舒霖N,長效胰島素,甘精胰島素規(guī)格：一次性注射筆， 300IU/3ml /只。用法：皮下注射，絕不能用于靜脈注射。,諾和平®成份：地特胰島素規(guī)格：筆芯和特充®兩種劑型，均為300IU/3ml /只用法：皮下注射，絕不能用于靜脈注射,胰島素的治療,胰島素應(yīng)用的適應(yīng)癥：需終身使用的患者：1型糖尿病。2型糖尿病經(jīng)飲食及口服降糖藥治療血糖未達(dá)標(biāo)者。有嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥或有其他嚴(yán)重疾病者。需暫時(shí)使用的患

28、者：空腹血糖受損（IFG），糖耐量低減（IGT）糖尿病早期患者。患急癥處于應(yīng)激狀態(tài)，血糖難以控制者（如肺炎、骨折、手術(shù)等）。需短期使用血糖升高的藥物者（如用腎上腺糖皮質(zhì)激素）。妊娠糖尿病經(jīng)飲食治療血糖未達(dá)標(biāo)（空腹>5.8mmol/L,餐后2h >6.6mmol/L）。,治療目的：保護(hù)和恢復(fù)β細(xì)胞的功能改善患者的生活質(zhì)量預(yù)防嚴(yán)重代謝紊亂預(yù)防大血管及微血管并發(fā)癥緩解高血糖引起的一系列癥狀避免頻繁的

29、低血糖發(fā)生,T1DM胰島素治療,高度個(gè)體化開始時(shí)胰島素劑量為0.5-1U/公斤(體重)/天每3-4天調(diào)整2-4單位,直到血糖控制滿意,胰島素補(bǔ)充治療,口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPH ，F(xiàn)PG↓滿意后白天餐后血糖可以明顯改善早餐前 NPH 聯(lián)合口服降糖藥改善晚餐后血糖每日>2次胰島素注射, 停胰島素促分泌劑,口服降糖藥加睡前基礎(chǔ)胰島素,Basal +口服藥

30、 N或者長效胰島素+口服藥根據(jù)FPG調(diào)整 FPG > 140 ? 4 u 120 < FPG <140 ? 2 u 達(dá)標(biāo) FPG < 120 mg/dl起始劑量NPH 6—8 u每3—4天 增加 1—2 u,胰島素替代治療,理由口服降糖藥失效（原發(fā)性失效及繼發(fā)性失效）胰島B細(xì)胞胰島素分泌的進(jìn)行性減退血糖控制需更嚴(yán)格出現(xiàn)口服降糖

31、藥使用的禁忌證或不能耐受口服藥治療出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,停用口服降糖藥物，改為胰島素替代:1、兩次注射法 2、三次注射法 3、四次注射法 4、多次注射法基礎(chǔ)胰島素作用抑制餐前、夜間的肝糖產(chǎn)生抑制脂肪分解、酮體產(chǎn)生,替代治療,不主張使用動(dòng)物胰島素長效胰島素可以選擇地特胰島素短、中效人胰島素可被選擇超短效胰島素類似物可選擇門冬胰島素預(yù)混胰島素可選擇諾和靈30R和50R胰島素使用應(yīng)從小劑量開始,妊娠糖尿病

32、,基于腸促胰素的降糖藥，需皮下注射 適應(yīng)證：可單獨(dú)或聯(lián)合其他降糖藥物治療T2DM，尤其是肥胖，胰島素抵抗明顯者禁忌證：胰腺炎病史，T1DM，DKA 艾塞那肽：起始劑量5μg BID，治療一月后可根據(jù)臨床反應(yīng)增值10μg BID，GFR<30ml/min禁用利拉魯肽：起始劑量0.6mg QD，至少1周后1.2mg QD，部分1.8mg QD，既往有甲狀腺髓樣癌或家族史禁用不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng),GLP-1受體激動(dòng)劑,二、骨質(zhì)

33、疏松癥,概述 臨床表現(xiàn) 診斷 一般治療 藥物治療,概述,定義：骨質(zhì)疏松癥（OP）是一種以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。分類：原發(fā)性O(shè)P： Ⅰ型（絕經(jīng)后OP，PMOP） Ⅱ型（老年性O(shè)P） Ⅲ型（特發(fā)性O(shè)P） 繼發(fā)性O(shè)P：內(nèi)分泌代謝疾?。ㄐ韵俟δ軠p退癥、甲亢、甲旁亢、庫欣綜合征、T1DM）或全身性

34、疾病,概述,流行病學(xué)及危害 我國50歲以上總患病率女性為20.7%，男性為14.4%。60歲以上的人群中骨質(zhì)疏松癥的患病率明顯增高，女性尤為突出。 如發(fā)生髖部骨折后的1年內(nèi)，死于各種并發(fā)癥者達(dá)20%，而存活者中約50%致殘，生活不能自理，生命質(zhì)量明顯下降。,臨床表現(xiàn),骨痛和肌無力骨折：常見部位是脊柱（Ⅰ型）、髖部（Ⅱ型）、前臂遠(yuǎn)端。并發(fā)癥: 駝背和胸廓畸形者--胸悶、氣短、呼吸困難--肺活量

35、、非最大換氣量和心排血量下降--易并發(fā)上呼吸道和肺部感染 髖部骨折--感染、心血管病或慢性衰竭而死亡,診斷,雙能X線吸收測(cè)定法（DXA）測(cè)量值是目前國際學(xué)術(shù)界公認(rèn)的骨質(zhì)疏松癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。基于DXA測(cè)定：骨密度值低于同性別、同種族正常成年人骨峰值不足1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差屬正常；降低1～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨量低下（骨量減少）；降低程度等于或大于2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松。符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)伴有一處或多處骨折時(shí)為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。,治

36、療,改善營養(yǎng)狀況：富含鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡飲食加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)：適當(dāng)戶外活動(dòng)和日照糾正不良生活習(xí)慣和行為偏差：避免嗜煙、酗酒慎用影響骨代謝的藥物：抗癲癇藥、苯妥英、苯巴比妥、卡巴馬嗪、撲米酮、丙戊酸、拉莫三嗪、氯硝西泮、加巴噴丁和乙琥胺等對(duì)癥治療：NSAID：阿司匹林、吲哚美辛、桂美辛或塞來昔布；骨畸形者--局部固定或矯形；骨折者---牽引、復(fù)位、手術(shù)等,治療,補(bǔ)充鈣劑和維生素D： 元素鈣800-1200mg/d

37、 維生素D 400-600IU/d 活性維生素D及其類似物 包括1,25（OH）D3（骨化三醇）和1α（OH）維生素D3（α-骨化醇）。前者因不再需要肝臟腎臟羥化酶羥化就有活性效應(yīng)，故得名為活性維生素D。而1α羥基維生素D3則需要經(jīng)25羥化酶羥化為1,25雙羥維生素D3才具活性效應(yīng)。所以活性維生素D及其類似物更適合老年人、腎功能不全、1α羥化酶缺乏的患者。常用劑量0.25μg/d,治療,雌激素補(bǔ)充治療 雌激素類

38、藥物能抑制骨轉(zhuǎn)換，阻止骨丟失。包括雌激素(ET)和雌、孕激素(EPT)補(bǔ)充療法。 療效：臨床研究證明增加骨質(zhì)疏松癥患者腰椎和髖部的骨密度，降低發(fā)生椎體及非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)；明顯緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀。在各國指南中均被明確列入預(yù)防和治療絕經(jīng)婦女骨質(zhì)疏松藥物。,建議激素補(bǔ)充治療遵循以下原則： a. 明確的適應(yīng)癥和禁忌癥（保證利大于弊）    b. 絕經(jīng)早期（<60歲）開始用，收益更大

39、風(fēng)險(xiǎn)更小 c. 應(yīng)用最低有效劑量 d. 治療方案?jìng)€(gè)體化 e. 局部問題局部治療 f. 堅(jiān)持定期隨訪和安全性監(jiān)測(cè)（尤其是乳腺和子宮） g. 是否繼續(xù)用藥應(yīng)根據(jù)每位婦女的特點(diǎn)每年進(jìn)行利弊評(píng)估。,適應(yīng)癥：60歲以前圍絕經(jīng)和絕經(jīng)后婦女，特別是有絕經(jīng)癥狀（如潮熱、出汗等）及泌尿生殖道萎縮癥狀的婦女。禁忌癥：(1)雌激素依賴性腫瘤（乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌） (2)子宮肌瘤

40、、子宮內(nèi)膜異位癥 (3)不明原因陰道出血 (4)活動(dòng)性肝病或其他肝病板肝功能明顯異常 (5)結(jié)締組織病 (6)活動(dòng)性血栓栓塞性疾病 (7)其他情況：黑色素瘤、冠心病、耳硬化癥、血卟啉病和鐮狀細(xì)胞性貧血慎用：嚴(yán)重高血壓、DM、膽囊疾病、偏頭痛、癲癇

41、、哮喘、泌乳素瘤、母系乳腺癌家族史和乳腺增生者。,常用制劑和用量 微?；?7-β-雌二醇或戊酸雌二醇 1-2mg/d 炔雌醇 10-20μg/d 替勃龍 1.25-2.5mg/d 雌二醇皮貼劑 0.05-0.1mg/d注意事項(xiàng)：療程一般不超過5年；定期檢查子宮內(nèi)膜（≤5mm）,治療,雄激素補(bǔ)充治療 用于男性O(shè)P 一般選用雄酮類似物：苯丙酸諾龍或司坦唑醇

42、 雄激素對(duì)肝有損害，并常導(dǎo)致水鈉潴留和前列腺增生，長期治療宜選用經(jīng)皮制劑,治療,選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）  SERMs不是雌激素，其特點(diǎn)是選擇性地作用于雌激素靶器官，與不同的雌激素受體結(jié)合后，發(fā)生不同的生物效應(yīng)。如雷洛昔芬在骨骼上與雌激素受體結(jié)合，表現(xiàn)出類雌激素的活性，抑制骨吸收，降低骨折發(fā)生率。而在乳腺和子宮上，則表現(xiàn)為抗雌激素的活性，因而不刺激乳腺和子宮。 適應(yīng)癥：絕經(jīng)后OP。

43、 用法：雷洛昔芬 60mg QD 注意事項(xiàng)：偶可導(dǎo)致血栓栓塞性疾病，少數(shù)患者服藥期間會(huì)出現(xiàn)潮熱和下肢痙攣癥狀。潮熱癥狀嚴(yán)重的圍絕經(jīng)期的婦女暫不宜用。,治療,二磷酸鹽 雙膦酸鹽是焦膦酸鹽的穩(wěn)定類似物，與骨骼羥磷灰石有高親和力的結(jié)合，能特異性地結(jié)合到骨轉(zhuǎn)化活躍的骨細(xì)胞表面上抑制破骨細(xì)胞的功能，從而抑制骨吸收。 適應(yīng)證： 骨吸收明顯增強(qiáng)的代謝性骨病（變形性骨炎、MM、甲旁亢

44、等）； 高轉(zhuǎn)換型原發(fā)性和繼發(fā)性O(shè)P、高鈣血癥危象和骨腫瘤的治療； 類固醇性O(shè)P也有良效； 老年性O(shè)P不宜長期使用,,常用藥物： 依替膦酸二鈉：400mg/d，清晨空腹口服，服藥1h后方可進(jìn)餐或引用含鈣飲料，一般連服2-3周，常隔月1個(gè)療程 帕米磷酸鈉：緩慢靜脈滴注（≥6h），每次15-60mg，每月1次，可連用3次，此后每3月注射1次，或改為口服；靜脈用藥時(shí)，有血栓栓塞性疾

45、病、腎功能不全禁用 阿侖膦酸鈉：70mg每次，每周1次，清晨空腹,治療,降鈣素 降鈣素是一種鈣調(diào)節(jié)激素，能抑制破骨細(xì)胞的活性并能減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，從而減少骨量丟失并增加骨量。降鈣素類藥物另一突出的特點(diǎn)是能明顯緩解骨痛。 適應(yīng)證： 高轉(zhuǎn)換型OP OP伴或不伴骨折 變形性骨炎 急性高鈣血癥或高鈣血癥危象,,常用藥物： 鮭魚

46、降鈣素鼻噴劑100-200IU/日；注射劑50-100U/次，皮下或肌肉注射，根據(jù)病情每周2-7次 鰻魚降鈣素20IU/次，每周2次，肌肉注射。孕婦和過敏反應(yīng)者禁用,治療,甲狀旁腺激素（PTH） 小劑量的PTH有促進(jìn)骨形成，增加骨量的作用 適應(yīng)癥：男性和女性嚴(yán)重OP 療效：PTH能有效治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥提高骨密度，降低椎體和非椎體骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。 用法：可單用（400-8

47、00U/d）。療程6-24個(gè)月 注意事項(xiàng)：一定要在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用，用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈣水平，防止高鈣血癥的發(fā)生。治療時(shí)間不宜超過2年。,治療,鍶鹽  維生素K2（四烯甲萘醌）：可以促進(jìn)骨形成，并有一定抑制骨吸收的作用。植物雌激素中藥,三、高尿酸血癥及痛風(fēng),概述 臨床表現(xiàn) 診斷 一般治療 藥物治療,概述,定義：高尿酸血癥（HUA）是指在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性高

48、于420μmol/L，女性高于360μmol/L；痛風(fēng)（gout）是單鈉尿酸鹽沉積于骨關(guān)節(jié)、腎臟和皮下等部位，引發(fā)的急、慢性炎癥和組織損傷，與嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。分類： 原發(fā)性：尿酸排泄障礙（多），尿酸生成增多（少）；極少數(shù)系先天性嘌呤代謝酶缺陷，絕大部分病因未明。 繼發(fā)性：腎臟疾病--尿酸排泄減少；骨髓增生性疾病及放療--尿酸生成增多；藥物--抑制尿酸排泄,概述,流行病學(xué)及危

49、害 HUA 的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)，年輕化趨勢(shì)，男性高于女性，且有一定的地區(qū)差異，南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)較同期國內(nèi)其他地區(qū)患病率高。 HUA 與 MS、T2DM、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風(fēng)等密切相關(guān)，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 血尿酸水平升高可導(dǎo)致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結(jié)石，增加發(fā)生腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。,HUA 是痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)和最直接病因。隨著血尿酸

50、水平的增高，痛風(fēng)的患病率也逐漸升高，但是大多數(shù) HUA 并不發(fā)展為痛風(fēng)，只有尿酸鹽結(jié)晶在機(jī)體組織中沉積下來造成損害才出現(xiàn)痛風(fēng)少部分急性期患者，血尿酸水平也可在正常范圍，因此，HUA 不能等同于痛風(fēng)。僅依據(jù)血尿酸水平既不能確定診斷、也不能排除診斷。,臨床表現(xiàn),HUA無癥狀急性關(guān)節(jié)炎期： a.多在午夜或清晨起病，關(guān)節(jié)劇痛，難以忍受； b.單側(cè)第1跖趾關(guān)節(jié)最常見； c.常呈自限性，多于數(shù)天或者2周內(nèi)自行緩解，

51、受累關(guān)節(jié)局部皮膚脫屑和瘙癢； d.伴或不伴HUA； e.關(guān)節(jié)液或皮下痛風(fēng)石抽吸物中發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶是確診本病的依據(jù)； f.秋水仙堿可迅速緩解關(guān)節(jié)癥狀； g.可有發(fā)熱,臨床表現(xiàn),痛風(fēng)石及慢性關(guān)節(jié)炎期：痛風(fēng)石是特征性臨床表現(xiàn)，典型部位在耳廓，也常見于反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)周圍----關(guān)節(jié)腫痛、壓痛、畸形、關(guān)節(jié)功能障礙腎臟： a.痛風(fēng)性腎病； b.尿酸性腎結(jié)石,診斷,男性和絕經(jīng)后女性血尿酸＞420μm

52、ol/L、絕經(jīng)前女性＞358μmol/L----HUA如出現(xiàn)特征性關(guān)節(jié)表現(xiàn)、尿路結(jié)石或腎絞痛發(fā)作，伴有HUA應(yīng)考慮痛風(fēng)關(guān)節(jié)液穿刺或痛風(fēng)石活檢證實(shí)為尿酸鹽結(jié)晶可診斷,治療,非藥物治療：健康飲食、限制煙酒、堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)和控制體重等。改變生活方式同時(shí)也有利于對(duì)伴發(fā)癥的管理。積極開展患者醫(yī)學(xué)教育，提高患者防病治病的意識(shí)，提高治療依從性。 （1）健康飲食：已有痛風(fēng)、HUA、有代謝性和心血管危險(xiǎn)因素及中老年人群，飲食應(yīng)以低嘌呤食物為

53、主 （2）多飲水，戒煙限酒：每日飲水量保證尿量在 1 500ml／d 以上，最好 >2000ml／d。同時(shí)提倡戒煙，禁啤酒和白酒，如飲紅酒宜適量。 （3）堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)，控制體重：每日中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng) 30min 以上。肥胖者應(yīng)減體重，使體重控制在正常范圍。,治療,藥物治療：（1）促進(jìn)尿酸排泄---抑制尿酸鹽在腎小管的主動(dòng)再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度?？删徑饣蚍乐鼓蛩猁}結(jié)晶的生成，減少關(guān)節(jié)的損傷，亦可

54、促進(jìn)已形成的尿酸鹽結(jié)晶的溶解。代表藥物： a.苯溴馬隆 適應(yīng)證：原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎間歇期及痛風(fēng)結(jié)節(jié)腫等。長期使用對(duì)腎臟沒有顯著影響。該藥與降壓、降糖和調(diào)脂藥物聯(lián)合使用沒有藥物相互影響。 不良反應(yīng)：少見胃腸不適、腹瀉、皮疹等，罕見肝損。 禁忌證：對(duì)本品中任何成分過敏者；；嚴(yán)重腎功能損害者 及患有嚴(yán)重腎結(jié)石的患者；孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女

55、禁用。,治療,a.苯溴馬隆 用法及用量：成人開始劑量為每次口服 50mg，QD，早餐后服用。用藥 1～3 周檢查血尿酸濃度，在后續(xù)治療中，成人及 14 歲以上患者每日 50～100mg。注意事項(xiàng)：治療期問需大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于 1500～2000m1)，以促進(jìn)尿酸排泄。避免排泄尿酸過多而在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)石。在開始用藥的前 2 周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的 pH 控制在 6.

56、2～6.9 之間。定期測(cè)量尿液的酸堿度。,治療,b.丙磺酸：用法及用量：成人 1 次 0.25g，BID，2周后可增加劑量，最大劑量不超過2g。不良反應(yīng)：皮疹、發(fā)熱、胃腸道刺激等禁忌證：對(duì)本品及磺胺類藥過敏者； 肝腎功能不全者； 伴有腫瘤的HUA者； 使用細(xì)胞毒的抗癌藥、放射治療患者； 尿酸結(jié)石--相對(duì)禁忌證；

57、 不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。,治療,b.丙磺酸：注意事項(xiàng)：不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用本品時(shí)應(yīng)保持?jǐn)z入足量水分，防止形成腎結(jié)石，必要時(shí)同時(shí)服用堿化尿液的藥物。定期檢測(cè)血和尿 pH 值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作癥狀尚未控制時(shí)不用本品。如在本品治療期間有急性發(fā)作，可繼續(xù)應(yīng)用原來的用量，同時(shí)給予秋水仙堿或其他非

58、甾體抗炎藥治療。,治療,c.尿酸酶：可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低血尿酸水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有：①重組黃曲霉菌尿酸氧化酶，又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者。②聚乙二醇化重組尿酸氧化酶，靜脈注射使用。二者均有快速、強(qiáng)力降低 SUA 的療效。主要用于重度 HUA、難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者。③培戈洛酶，一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積，在歐洲獲得

59、治療殘疾的痛風(fēng)石性痛風(fēng)患者。目前在中國尚未上市。,治療,藥物治療：（2）抑制尿酸合成的藥物---黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）：XOI 抑制尿酸合成。別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，使尿酸生成減少。代表藥物： a.別嘌醇 適應(yīng)證：慢性原發(fā)性或繼發(fā)性痛風(fēng)的治療；伴有或不伴有痛風(fēng)癥狀的尿酸性腎??；反復(fù)發(fā)作性尿酸結(jié)石患者；預(yù)防白血病、淋巴瘤或其他腫瘤在化療或放療后繼發(fā)的組織內(nèi)尿酸鹽沉積、腎

60、結(jié)石等。 禁忌證：對(duì)別嘌呤醇過敏、嚴(yán)重肝。腎功能不全和明顯血細(xì)胞低下者、孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。別嘌呤醇的超敏反應(yīng)。主要發(fā)生在最初使用的幾個(gè)月內(nèi)，最常見的是剝脫性皮炎。使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。,治療,a.別嘌醇用法及用量：小劑量起始，逐漸加量。初始劑量每次 50mg，BID-TID。2～3 周后增至200～400mg/d，BID-TID；嚴(yán)重痛風(fēng)者可用至 6

61、00mg/d。維持量成人每次 100～200mg，BID-TID；腎功能下降時(shí)，如 Ccr<60ml／min，應(yīng)減量，推薦劑量為 50～100mg／d，Ccr<15 ml／min 禁用；兒童治療繼發(fā)性 HUA 常用量：6 歲以內(nèi)每次 50mg，QD-TID；6～10 歲，每次 100mg，QD-TID。同樣需要多飲水，堿化尿液。注意事項(xiàng)：別嘌呤醇的嚴(yán)重不良反應(yīng)與所用劑量相關(guān)，當(dāng)使用最小有效劑量能夠使血尿酸達(dá)標(biāo)時(shí)，盡量不增

62、加劑量。不良反應(yīng)：包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等，偶有發(fā)生嚴(yán)重的“別嘌呤醇超敏反應(yīng)綜合征”。,治療,b.非布司他：非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，常規(guī)治療濃度下不會(huì)抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶，通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度適應(yīng)證：痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。不良反應(yīng)：常見藥物不良反應(yīng)主要有肝功能異常、惡心、關(guān)節(jié)痛、皮疹。禁忌證：本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巰

63、嘌呤治療的患者。,治療,b.非布司他：用法及用量：①推薦非布司他片的起始劑量為 40mg，每日 1 次。如果 2 周后，血尿酸水平仍不低于 360μmol／L，建議劑量增至 80mg/d。②給藥時(shí)，無需考慮食物和抗酸劑的影響。③輕、中度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。注意事項(xiàng)：在服用非布司他的初期，經(jīng)常出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作頻率增加。這是因?yàn)檠蛩釢舛冉档?，?dǎo)致組織中沉積的尿酸鹽動(dòng)員。為預(yù)防治療初期的痛風(fēng)發(fā)作，建議同時(shí)服用非甾體類抗炎藥或秋

64、水仙堿。,治療,藥物治療：（3）堿性藥物：堿化尿液，使尿酸不易在尿中積聚形成結(jié)晶。常用藥物：碳酸氫鈉或枸櫞酸氫鉀鈉?？诜妓釟溻c（小蘇打）：每次 1g，TID。由于本品在胃中產(chǎn)生二氧化碳，可增加胃內(nèi)壓，并可引起噯氣和繼發(fā)性胃酸分泌增加，長期大量服用可引起堿血癥，并因鈉負(fù)荷增加誘發(fā)充血性心力衰竭和水腫。枸櫞酸鉀鈉合劑 Shohl 溶液（枸櫞酸鉀 140g，枸櫞酸鈉 98g，加蒸餾水至 1000ml）：每次 10～30ml，TID。

65、使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血鉀濃度，避免發(fā)生高鉀血癥。枸櫞酸氫鉀鈉顆粒：該藥不能用于急性或慢性腎衰竭患者，或當(dāng)絕對(duì)禁用氯化鈉時(shí)不能使用。也禁用于嚴(yán)重的酸堿平衡失調(diào) (堿代謝) 或慢性泌尿道尿素分解菌感染。,治療,藥物治療：（4）秋水仙堿：治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的特效藥物，通過抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞釋放白三烯B、IL1等炎癥因子，同時(shí)抑制炎癥因子的變形和趨化，從而緩解炎癥用法和用量：每小時(shí)0.5mg，或者每2小時(shí)1mg，最大劑量6mg/d（1

66、2#）：癥狀緩解、腹瀉即停用。可0.5mg，BID-TID維持 不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、厭食、腹脹、腹瀉，白細(xì)胞減少、血小板減少等骨髓抑制現(xiàn)象及脫發(fā)少見,治療,藥物治療：（5）非甾體消炎藥（NSAIDs）：通過抑制花生四烯酸代謝中的環(huán)氧化酶活性，進(jìn)而抑制前列腺素的合成而達(dá)到消炎鎮(zhèn)痛。禁忌證：活動(dòng)性消化性潰瘍、消化道出血，嚴(yán)重心臟疾病、肝腎功能損害及消化道潰瘍患者慎用。常用藥物：吲哚美辛，起始劑量75-100m

67、g，隨后每次50mg，6-8小時(shí)1次雙氯芬酸，每次口服50mg，BID-TID布洛芬，每次0.3-0.6，BID羅非昔布，25mg/d，癥狀緩解應(yīng)減量，5-7d后停用禁止同時(shí)使用兩種或以上NSAIDs，加重不良反應(yīng),治療,藥物治療：（6）糖皮質(zhì)激素：上述治療無效或不能使用秋水仙堿和NSAIDs時(shí)，可考慮糖皮質(zhì)激素或ACTH短程治療（7）局部外敷：新癀片,治療,HUA：降尿酸、抑制尿酸生成、堿化尿液急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎：