腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)

1、腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ),,大綱,第一章 電離輻射對生物體的作用 掌握電離輻射的直接作用第二章 電離輻射的細(xì)胞效應(yīng) 掌握細(xì)胞周期時相與放射敏感性 第三章 腫瘤的放射生物學(xué)概念 掌握腫瘤體積倍增時間；Tpot的概念第四章 正常組織及器官的放射反應(yīng) 掌握早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織第五章 分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ) 掌握“4Rs”概念,第一節(jié) 輻射生物效應(yīng)的時間

2、標(biāo)尺不同水平生物效應(yīng)的發(fā)生時間、順序和過程。,生物系統(tǒng)受照射后輻射效應(yīng)的時間標(biāo)尺,第一章 電離輻射對生物體的作用,1.物理階段主要指帶電粒子和構(gòu)成組織細(xì)胞的原子之間的相互作用2.化學(xué)階段指受損傷的原子和分子與其他細(xì)胞成分發(fā)生快速化學(xué)反應(yīng)的時期。 特點：清除反應(yīng)之間的競爭3.生物階段所有繼發(fā)過程。DNA損傷的修復(fù)、早晚反應(yīng)等。,第二節(jié) 電離輻射的直接作用和間接作用,一、直接作用 DNA的單鏈或雙鏈中的某

3、一個或多個原子被電離輻射照射后直接發(fā)生電離或激發(fā)，導(dǎo)致單鏈或雙鏈斷裂，啟動一系列事件和生物改變，這是電離輻射對生物體的“直接作用”。 高LET射線（中子或α粒子）主要是直接作用,,二、間接作用細(xì)胞是生物體的基本單元，而細(xì)胞中80％是水，電離輻射作用于水，水分子被電離，以后又發(fā)生一系列反應(yīng)。如：H2O(放射線)→ H2O+ + e-H2O+ →H + + OH?H2O+ + H2O → H3O+ + OH?H2O + e-

4、 → H2O- →OH- + H?這些反應(yīng)中產(chǎn)生的自由基（ OH? 和H? ）可以擴散到足夠遠(yuǎn)，達(dá)到并損傷關(guān)鍵靶DNA——間接作用,,第二章 電離輻射的細(xì)胞效應(yīng),第一節(jié) 輻射誘導(dǎo)的DNA損傷及修復(fù),靶學(xué)說要點,生物結(jié)構(gòu)內(nèi)存在對放射敏感的部分，稱之為“靶”，其損傷將引發(fā)某種生物效應(yīng)；電離輻射以離子簇的形式撞擊靶區(qū)，擊中概率遵循泊松（Poisson）分布;單次或多次擊中靶區(qū)可產(chǎn)生某種放射生物效應(yīng)，如大分子的失活或斷裂等。,第二節(jié)

5、輻射所致的細(xì)胞死亡,細(xì)胞致死機制,照射所致細(xì)胞死亡的敏感部位在核內(nèi)；DNA是射線殺傷細(xì)胞的主要靶；DNA的破壞，中斷了細(xì)胞分裂所必須的DNA復(fù)制過程；DNA損傷主要為單鏈或雙鏈的斷裂；單鏈斷裂在一定條件下還可能修復(fù)，雙鏈斷裂則難以修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。,一、細(xì)胞死亡的概念是放射線對細(xì)胞的遺傳物質(zhì)和DNA造成不可修復(fù)的損傷所致。輻射造成的細(xì)胞死亡常見于那些不斷進行分裂的細(xì)胞，但也見于那些不進行分裂的細(xì)胞。二、細(xì)胞死亡的形式1.有

6、絲分裂死亡 由于染色體的損傷，細(xì)胞在試圖進行有絲分裂時死亡。死亡可發(fā)生在照射后的第一次或以后的幾次分裂。所以在臨床上可以見到射線照射后，腫瘤不會立即縮小，甚至出現(xiàn)臨時性增大的現(xiàn)象，以后，隨著腫瘤細(xì)胞的不斷死亡，腫瘤才會縮小。,2.間期性細(xì)胞死亡間期性細(xì)胞死亡屬于細(xì)胞死亡的另一種形式，它與細(xì)胞分裂無明顯的關(guān)聯(lián)。它主要發(fā)生于射線照射后幾小時以內(nèi)，這樣很容易被理解為對射線較敏感的腫瘤細(xì)胞。在所有的實體腫瘤中，約1/3的腫瘤細(xì)胞死亡屬間期

7、性細(xì)胞死亡，其中淋巴細(xì)胞死亡是最典型的例子。,第三節(jié) 細(xì)胞放射存活曲線,一、概念細(xì)胞存活曲線：是描述放射線照射劑量和細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系，用以研究和評估電離輻射對哺乳動物細(xì)胞增殖能力的影響，對放射生物學(xué)研究和臨床放射治療具有重要意義。 放射生物學(xué)規(guī)定：鑒別細(xì)胞存活的唯一標(biāo)準(zhǔn)是，受照射后細(xì)胞是否保留無限增殖的能力，即是否具有再繁殖的完整性。（增殖細(xì)胞而言） 二、臨床意義 首先它推測的是腫瘤控制的效果，是從

8、實驗角度評估療效的良好指標(biāo)；其次，在這個嚴(yán)格定義下，提示臨床必需重視這種存活細(xì)胞，這種具有無限增殖能力的細(xì)胞是治療中必須根除的細(xì)胞，否則將留下導(dǎo)致復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的隱患。,,第四節(jié) 細(xì)胞周期時相與放射敏感性,一、細(xì)胞周期　　細(xì)胞從一次分裂完成時開始，到下一次分裂完成時為止，為一個細(xì)胞周期。一個細(xì)胞周期包括兩個階段：分裂間期和分裂期，分裂間期為分裂期進行活躍的物質(zhì)準(zhǔn)備，完成DNA分子的復(fù)制和有關(guān)蛋白質(zhì)的合成，同時細(xì)胞有適度的生長。有絲分裂間

9、期分為G1（DNA合成前期）、S（DNA合成期）、G2（DNA合成后期） 三個階段，其中G1期與G2期進行RNA（即核糖核酸）的復(fù)制與有關(guān)蛋白質(zhì)的合成，S期進行DNA的復(fù)制。其中，G1期主要是染色體蛋白質(zhì)和DNA解旋酶的合成，G2期主要是細(xì)胞分裂期有關(guān)酶與紡錘絲蛋白質(zhì)的合成。在有絲分裂間期，染色質(zhì)沒有高度螺旋化形成染色體，而是以染色質(zhì)的形式進行DNA（即脫氧核糖核酸）單鏈復(fù)制。有絲分裂間期是有絲分裂全部過程重要準(zhǔn)備過程，是一個重要的基礎(chǔ)

10、工作。分裂期——M期,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，利用有關(guān)藥物，制止了細(xì)胞中的紡錘絲的形成，從而抑制了細(xì)胞的有絲分裂，使細(xì)胞分裂停止于G0階段，利用該技術(shù)的有關(guān)藥物有效地遏制了癌細(xì)胞的惡性增殖和擴散。二、細(xì)胞周期時相及放射敏感性不同時相細(xì)胞放射敏感性變化的主要特征1.有絲分裂期（M期）細(xì)胞或接近有絲分裂期的細(xì)胞是放 射最敏感的細(xì)胞。2.晚S期細(xì)胞通常具有較大的放射抗拒性。3.若G1期相對較長，G1早期細(xì)胞表現(xiàn)相對輻射抗拒，其后 漸漸敏感

11、，G1末期相對更敏感。4.G2期細(xì)胞通常較敏感，其敏感性與M期的細(xì)胞相似。,,第三章 腫瘤的放射生物學(xué)概念,腫瘤的細(xì)胞動力學(xué)層次第一層次 活躍分裂的細(xì)胞組成(P細(xì)胞) 新生腫瘤 腫瘤體積增長的主要來源。在整個腫瘤細(xì)胞群中所占的比例稱生長比例(GF) 。第二層次 靜止或G0期細(xì)胞組成(Q細(xì)胞) 可再進入細(xì)胞周期?？赡苁强寺≡葱缘?有能力再群體化出一個腫瘤)，治療中必須消滅。第三層次 分化的終末細(xì)胞組成 不再具有分裂能力第四

12、層次 死亡及正在死亡的細(xì)胞組成細(xì)胞從一個層次向另一個層次的轉(zhuǎn)化在腫瘤內(nèi)是持續(xù)發(fā)生的。在一些治療期間或之后可能出現(xiàn)細(xì)胞從Q層次向P層次移動，稱再補充，而從P到Q的轉(zhuǎn)化也是必然存在的。有些細(xì)胞由于營養(yǎng)不足而不能繼續(xù)分裂，有些可能由于自然分化進程而進入分化層次。有些可能離開原發(fā)包塊，這些導(dǎo)致了腫瘤的細(xì)胞丟失現(xiàn)象。,腫瘤生長速度,腫瘤體積倍增時間(Td) 是描述腫瘤生長速度的重要參數(shù)，由細(xì)胞周期時間Tc，生長比GF和細(xì)胞丟失率決定。

13、如果細(xì)胞周期時間短，生長比高，細(xì)胞丟失低，則腫瘤生長較快。潛在倍增時間(Tpot ) 描述腫瘤生長速度的理論參數(shù)，定義：假設(shè)在沒有細(xì)胞丟失的情況下腫瘤細(xì)胞群體增加一倍所需要的時間。這取決于細(xì)胞周期時間和生長比。,一、早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織 放射生物學(xué)家根據(jù)組織對電離輻射的不同反應(yīng)特點，將正常組織分為早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織。1.早反應(yīng)組織的特點，放射后細(xì)胞更新快，放射損傷會很快表現(xiàn)出來，細(xì)胞以活躍增殖來維持組織中細(xì)胞

14、數(shù)量穩(wěn)定，并進而使組織損傷得以修復(fù)。皮膚 黏膜 造血系統(tǒng) 睪丸 小腸等。2.晚反應(yīng)組織的特點，照射后細(xì)胞更新很慢，增殖參次的細(xì)胞在數(shù)周甚至一年或更長時間也不進行自我更新（N組織），因此放射損傷很晚才會出現(xiàn)。肺 脊髓 血管 腎 肝 骨等。,第四章 正常組織及器官的放射反應(yīng),研究表明，晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織對分次劑量的大小變化更敏感，加大分次劑量，晚反應(yīng)組織損傷會加重；相反，減小分次劑量，晚反應(yīng)組織損傷可以減輕。晚反應(yīng)組織對總治療時間的

15、變化不敏感，而早反應(yīng)組織敏感。,第五章 分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ),分次照射后組織反應(yīng)： “4Rs”“4Rs”是指，細(xì)胞放射損傷的修復(fù)；周期內(nèi)細(xì)胞的在分布；氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞的再氧合以及在群體化?！?Rs”概況了細(xì)胞群受照射后的各種改變，也構(gòu)成分次放射治療的理論依據(jù),第一節(jié) 分次放射治療的生物學(xué)原理,（一）細(xì)胞的放射損傷①亞致死損傷 指受照射以后，細(xì)胞的部分靶而不是所有的靶受到影響，多數(shù)只有DNA的單鏈斷裂，這種損傷是可以修復(fù)的

16、，對細(xì)胞的死亡影響不大。②潛在致死損傷 指受照射以后，如有合適的環(huán)境或條件，這種損傷則可以修復(fù)；如果沒有適當(dāng)?shù)沫h(huán)境或條件，這種損傷將是不可逆的，細(xì)胞最終喪失分裂能力。③致死損傷 指受照射后細(xì)胞完全喪失了分裂繁殖能力，是一種不可修復(fù)的、不可逆和不能彌補的損傷。,一、細(xì)胞放射損傷的修復(fù),（二）細(xì)胞放射損傷的修復(fù)1.亞致死損傷的修復(fù) 指假如將某一給定單次照射劑量分成間隔一定時間的兩次時所觀察到的存活細(xì)胞增加的現(xiàn)象。,影響

17、亞致死損傷修復(fù)的主要因素①放射線的性質(zhì) 低LET射線照射后細(xì)胞有亞致死損傷和亞致死損傷的修復(fù)，高LET相反。②細(xì)胞的氧合狀態(tài) 處于慢性乏氧環(huán)境的細(xì)胞比氧合狀態(tài)好的細(xì)胞對亞致死損傷的修復(fù)能力差。③細(xì)胞群的增殖狀態(tài) 未增殖的細(xì)胞幾乎沒有亞致死損傷的修復(fù)等。細(xì)胞亞致死損傷的修復(fù)速率一般為30min到數(shù)小時。在臨床非常規(guī)分割照射過程中，兩次照射間隔時間應(yīng)大于6h，以利于亞致死損傷的完全修復(fù)。,2.潛在致死損傷的修復(fù)

18、指照射以后改變細(xì)胞的環(huán)境條件，因潛在致死損傷的修復(fù)或表達(dá)而影響既定劑量照射后細(xì)胞存活比例的現(xiàn)象。,二、周期內(nèi)細(xì)胞的在分布,一次照射往往只損傷一些正處于G2期和M期的細(xì)胞。未受到影響的細(xì)胞會繼續(xù)進行分裂，有一些又會進入G2期和M期。為補充受損傷的細(xì)胞，原來處于靜止?fàn)顟B(tài)的G0期細(xì)胞也會參與分裂，這就是細(xì)胞分裂時相的再分布。分次放射治療有利于殺傷不斷進入G2期和M期的細(xì)胞腫瘤細(xì)胞周期的再分布起到“自身增敏”作用。,三、氧效應(yīng)

19、及乏氧細(xì)胞的再氧合,氧效應(yīng)定義：放射效應(yīng)隨介質(zhì)中氧濃度的增加而增加，這種現(xiàn)象稱為氧效應(yīng)。氧增強比（oxygen enhancement ratio,OER）: 把在乏氧及空氣情況下達(dá)到相等生物效應(yīng)所需的劑量之比叫做氧增強比。OER值>1，X（β）射線OER值一般為2.5～3；高LET射線對細(xì)胞內(nèi)含氧狀態(tài)依賴性小，快中子OER值為1.5-1.7。,乏氧細(xì)胞：,腫瘤生長迅速，血管生長不能滿足腫瘤生長，腫瘤內(nèi)部供血不足，導(dǎo)

20、致細(xì)胞乏氧；乏氧細(xì)胞放射敏感性只有有氧細(xì)胞的1/3;乏氧細(xì)胞損傷修復(fù)能力強；直徑>1mm腫瘤就會出現(xiàn)細(xì)胞乏氧；實體瘤中乏氧細(xì)胞比例在10～50％左右，瘤體越大比例越高；,乏氧細(xì)胞的再氧合,研究表明：直徑<1mm的腫瘤是充分氧和的。超過這個大小便會出現(xiàn)乏氧。如果用大劑量單次照射腫瘤，腫瘤內(nèi)大多數(shù)放射敏感的氧合好的細(xì)胞將被殺死，剩下的那些活細(xì)胞是乏氧的。因此照射后即刻的乏氧分?jǐn)?shù)將會接近100%，然后逐漸下降并接近初始值，

21、這種現(xiàn)象稱為再氧合。,,,分次照射中，由于腫瘤體積縮小，乏氧細(xì)胞變得接近血管，使供血供氧改善。腫瘤乏氧細(xì)胞的再氧合對提高放射治療增益比有益。腫瘤細(xì)胞照射后再氧合時間大多數(shù)在6—24小時內(nèi)完成。,四、再群體化,組織損傷后，干細(xì)胞及子代細(xì)胞在機體調(diào)節(jié)機制作用下，增殖、分化、恢復(fù)組織原來形態(tài)的過程，稱為再群體化。腫瘤細(xì)胞的再群體化：實驗表明，放射治療后殘留腫瘤細(xì)胞存在快速再增殖，稱為加速再群體化。在常規(guī)放療期間，大部分早反應(yīng)組織有

22、一定程度的快速再群體化；而晚反應(yīng)組織一般認(rèn)為療程中不發(fā)生再群體化。細(xì)胞的加速再增殖對早反應(yīng)正常組織放射損傷的修復(fù)具有重要作用。（空腔黏膜、皮膚）,第二節(jié) 放射治療時間、劑量分割方式,一、常規(guī)分割放射治療由Coutard在1934年確立，是最基本和最常用的方法1.8～2.0Gy／次，1次／日，5次／周,二、非常規(guī)分割放射治療,（一）超分割放射治療減少每次分割劑量，增加每天放射治療次數(shù)，總療程不變，總劑量增加。1.1～1.2Gy／次

23、，2次／d，10次／w。日劑量和總劑量較常規(guī)劑量增加10％～20％。兩次照射間隔時間超過6小時。減輕了晚反應(yīng)組織的反應(yīng)，提高了局部控制率。加重了急性反應(yīng)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌等基本目的：分開早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織的效應(yīng)差別,（二）加速分割治療1.連續(xù)加速超分割治療 1.4～1.5Gy /次，3次/日，總劑量50.4～54Gy。 連續(xù)照射12天，中間不休息。2.后程加速超分割治療前三周采用常規(guī)分割照射

24、，2Gy/次，1次/d，5c次/w。后兩周采用加速超分割治療，1.5Gy /次，2次/d?？倓┝?0Gy / 35次/ 5周。優(yōu)缺點：局部控制率提高，急性反應(yīng)增多。目的：抑制快增殖腫瘤細(xì)胞的再群體化。,（三）低分割放療,體部立體定向放射治療（SBRT），又稱立體定向消融放療（SABR）。SBRT以其腫瘤控制率高、正常組織耐受性好、患者生存期長且極其方便的獨有優(yōu)勢在絕大多數(shù)腫瘤的根治性治療中脫穎而出。SBRT采用5次或更少分割次

25、數(shù)的照射方案，每日一次或隔日一次，每次8～30Gy。SBRT對于存在臨床原因不能手術(shù)切除的早期肺癌的療效已得到人們的公認(rèn)。目前為止，SBRT治療在原發(fā)性的前列腺癌、胰腺癌和肝癌中都報道了令人鼓舞的結(jié)果。對于局限性脊柱、肺或肝轉(zhuǎn)移的患者，長期局控率可達(dá)到90％甚至更高。,,優(yōu)點：縮短治療周期，提高局部控制率，提高治療獲益，降低治療成本。缺點：毒性反應(yīng)重,4DCT掃描及靶區(qū)勾畫(肺癌) 1、仰臥位，雙手交叉握住腕部置于額部

26、，體膜固定，確認(rèn)患者體位舒適及可重復(fù)。2、采用4D-CT掃描10個呼吸時相，呼吸探測儀置于劍突下，掃描層厚5mm，掃描范圍從頸6水平至肋膈角水平。4D-CT掃描結(jié)束后行普通增強CT掃描。3、患者呼吸動度要求小于5mm，如果介于5-10mm之間，用體膜進行固定限制呼吸幅度，如果大于10mm，需進一步采用措施限制呼吸幅度，如進行腹部壓力限制等。,4、圖像重建、在MIP圖像上勾畫腫瘤GTV（包括原發(fā)腫瘤及周圍的毛刺），勾畫原發(fā)腫瘤的窗寬/

27、窗位為肺窗（1500/-500），然后將勾畫好的GTV分別復(fù)制到10個時相上，進行驗證及修改，將最后確認(rèn)的圖像拷貝到50%時相的圖像上，各個方向均勻外放5mm為PTV，常規(guī)需要勾畫正常器官包括雙肺、心臟、脊髓、主支氣管、食管、大血管、胸壁/肋骨（正常器官勾畫的窗寬/窗位推薦為軟組織窗 400/40）、然后進行計劃提交。5、處方劑量 根據(jù)腫瘤部位，單次量介于4-10Gy，總量60Gy±，等效生物劑量80-120Gy。6、計劃