腫瘤放射治療策略——放射生物學基礎篇

1、腫瘤放射治療策略 ——放射生物學基礎篇,戴宇虹湖南省邵陽市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科,概 述,重要性：放射腫瘤學的三大基本支柱：腫瘤學、放射物理學、臨床放射生物學。目的：提高腫瘤放射治療療效，減少正常組織損傷，延長患者生命和改善生活質(zhì)量。意義：是放射腫瘤學家了解放射線治療腫瘤的生物學機制，以及從事有關研究的思想庫和試驗基地。,放射生物學在放射治療中的作用,1.提供理論基礎：確認放射線對腫瘤和正常組織的作用機制及受照

2、射后生物體內(nèi)的反應過程。（如DNA損傷修復、腫瘤乏氧細胞、再氧和及腫瘤干細胞的再群體化等生物效應的發(fā)生、發(fā)展過程和機制）2.治療策略及驗證：臨床放射生物學研究的主要著眼點事研究和測定物理吸收量與生物效應的關系，配合臨床研究發(fā)展新的、特異性的放射治療方法（如超分割、加速分割等放療模式，乏氧細胞增敏劑等）3.個體化放射治療方案的研究和設計：如放射抗拒的腫瘤可以通過加大分次劑量等措施使患者獲益。,電離輻射對生物體的作用《電離輻射的直接和

3、間接作用》,輻射的種類：電離輻射、非電離輻射,電離輻射對生物體的作用《生物效應》,輻射生物效應的時間尺標（三個過程）1.物理吸收過程：在10-15秒內(nèi)結束。2.化學過程：時間為10-3到10-5秒。3.生物學影響：細胞死亡的時間需要數(shù)天到數(shù)月，輻射致癌作用需要數(shù)年，可遺傳的損傷需要數(shù)代才能觀察到。,電離輻射對生物體的作用《生物效應》,《輻射生物效應的時間尺標圖》,電離輻射對生物體的作用《生物效應》,電離輻射對任何生物體的照

4、射都將啟動一系列的變化過程，大致可以分為三個階段：1.物理階段（帶電粒子和構成組織細胞的原子之間的相互作用）2.化學階段（受損的原子和分子與其他細胞成分發(fā)生快速化學反應的時期）3.生物階段（所有的繼發(fā)過程）,電離輻射對生物體的作用《生物效應》,1.物理階段概念：帶電粒子和構成組織細胞的原子之間的相互作用時期。作用方式：高速電子穿過DNA分子，與DNA分子的軌道電子相互作用，將其原子中的一些電子逐出（電離），并使其原子或分子內(nèi)

5、其他的電子進入更高的能量水平（激發(fā)），當能量足夠時導致級聯(lián)電離事件。能量包：χ射線是由光子構成，當χ射線被生物物質(zhì)所吸收，則能量就會在組織和細胞中沉積下來，這種能量的沉積是以分散、不連續(xù)的能量包形式，非均勻性地被沉淀下來。,電離輻射對生物體的作用《生物效應》,能量包的意義：例如：對一名70Kg的成人而言：4 Gy=67卡，這個能量如果以不同的方式作用于人體將會產(chǎn)生什么作用呢？1.轉化成熱量：代表體溫上升0.002°C

6、2.以熱量的形式吸收：相當于和一口熱咖啡3.轉化成機械能做功：相當于把人從地面舉起40cm所做的功。4.轉換成χ射線：單次4Gy的χ射線全身照射，在許多情況下將是致死的。,電離輻射對生物體的作用《生物效應》,χ射線的潛力是它的作用不在于所吸收的總能量的大小，而是在于單個能量包的大小。熱能或機械能能量的吸收是均勻的，需要很大的能量才能使生物體產(chǎn)生損傷。一束χ射線中的能量可被量子化為多個大的能量包，每個能量包的能量大到足以打斷化學

7、鍵而最終引起一系列的生物學事件。在光子的生物效應中，如果光子能量超過124eV，就會使生物物質(zhì)發(fā)生電離。,電離輻射對生物體的作用《生物效應》,2.化學階段概念：受損的原子和分子與其他細胞成分發(fā)生快速化學反應的時期作用方式：電離和激發(fā)導致化學鍵的斷裂和自由基的形成（即破損的分子）。此階段的特點：清除反應之間的競爭，如滅活自由基的巰基化合物，以及導致生物學上重要分子穩(wěn)定化學變化的固定反應。自由基反應在生物體受到照射后月1ms內(nèi)全

8、部完成。,電離輻射對生物體的作用《生物效應》,3.生物階段概念：所有的繼發(fā)過程。1.初始階段：開始是于殘存化學損傷作用的酶反應，大量的損傷，如DNA損傷都會被成功的修復，極小部分不能修復的損傷最終將會導致細胞死亡。（細胞死亡是需要一定的時間的，實際情況是小劑量的照射后細胞在死亡之前可以進行幾次有絲分裂）2.后繼階段：①早期反應：由于干細胞被殺滅，使得正常組織在受照射后幾周或幾個月出現(xiàn)損傷表現(xiàn)（如皮膚黏膜破損、造血系統(tǒng)損傷等）,

9、電離輻射對生物體的作用《生物效應》,②.晚期反應：受照射的毛細血管擴張、各類軟組織或臟器纖維化等。③.繼發(fā)腫瘤：更晚的放射損傷表現(xiàn)是出現(xiàn)繼發(fā)腫瘤。,電離輻射對生物體的作用《電離輻射的直接和間接作用》,關鍵靶：DNA電離輻射（χ射線/γ射線）對生物體的效應，是通過其本身直接作用于細胞的關鍵靶DNA，或通過與細胞內(nèi)的其他原子或分子（特別是水）相互作用產(chǎn)生“自由基”，通過自由基的擴散到達細胞并損傷關鍵靶DNA（間接作用）。自由基：是

10、一種游離的原子或分子，外層攜帶不成對軌道電子。這種狀態(tài)的原子或分子具有高度的化學活性。 （在原子或分子中，軌道電子數(shù)平衡則自旋配對的，從而可以使其化學性質(zhì)保持高度穩(wěn)定）,電離輻射對生物體的作用《電離輻射的直接和間接作用》,1.直接作用：如果入射的放射線直接引起DNA 損傷，稱為照射的直接作用。2.間接作用：如果放射線通過對水的電離產(chǎn)生氫氧自由基（OH · ），引起DNA損傷，稱為照射的間接作用。(據(jù)估算哺乳動物細胞

11、內(nèi)X線所致DNA損傷的2/3是由OH · 基引起的)。,入射χ線光子,,快速電子,,離子自由基,,自由基,由化學鍵斷裂引起的化學變化,,,生物效應,電離輻射對生物體的作用《電離輻射的直接和間接作用》,,放射線的細胞效應《電離輻射的細胞效應》,1.輻射誘導的DNA損傷及修復理論依據(jù)：有許多的研究證據(jù)顯示，DNA是引起一系列放射生物學效應（包括細胞死亡、突變和致癌）的關鍵靶。DNA是射線殺傷細胞的主要靶。DNA的破壞，中

12、斷了細胞分裂所必須的DNA復制過程。DNA損傷主要為單鏈或雙鏈的斷裂，單鏈斷裂在一定條件下還可能修復，雙鏈斷裂則難以修復，導致細胞死亡,放射線的細胞效應《電離輻射的細胞效應》,2.輻射致細胞死亡的概念細胞的死亡是放射線對細胞的遺傳物質(zhì)和DNA造成不可修復的損傷所致。從放射生物學觀點，對一個癌細胞來講，如果失去了無限增殖的能力，就意味著癌細胞的死亡，因為細胞只有在不斷分裂的情況下才能生存下去。對于已分化不再增殖的細胞，只要喪失其功

13、能便可認為死亡。放射治療的效果，主要是根據(jù)是否殘留具有無限增殖能力的細胞，而不是要求瘤體內(nèi)的細胞達到全部破壞。,放射線的細胞效應《電離輻射的細胞效應》,3.輻射致細胞死亡機制DNA是關鍵靶《靶學說》生物結構內(nèi)存在對放射敏感的部分，稱之 為 “靶”，其損傷將引發(fā)某種生物效應。電離輻射以離子簇的形式撞擊靶區(qū)，擊中概率遵循泊松(Poisson)分布。單次或多次擊中靶區(qū)可產(chǎn)生某種放射生物效應，如大分子的失活或斷裂等,放射線的細胞效

14、應《電離輻射的細胞效應》,4.輻射所致的細胞死亡的形式①.有絲分裂死亡：由于染色體的損傷，細胞在試圖進行有絲分裂時死亡。（意味子代細胞的死亡）②.凋亡：大多情況下是正常細胞的生理過程。作為輻射引起的細胞死亡形式之一，其具有高度的細胞類型依賴性。（淋巴細胞）③.自嗜：是指細胞消化自己的部分包漿從而形成巨大分子和能量的過程。④.壞死：細胞在極端環(huán)境下突發(fā)的死亡。⑤.衰老：細胞永久喪失了分裂能力。,放射線的細胞效應《細胞放射存活

15、曲線》,細胞存活的定義：按照放射生物學的規(guī)定，鑒別細胞存活的唯一標準是，受照射后細胞是否保留無限增殖能力，即是否具有再繁殖完整性。克隆源性細胞：在特定的環(huán)境下，存活細胞有能力形成超過50個細胞的集落，這種細胞稱為克隆源性細胞。細胞數(shù)量達到5 0個以上表示已繁殖了5-6代死亡細胞：凡是失去無限增殖能力，不能產(chǎn)生大量子代的細胞稱為死亡細胞。細胞存活曲線：細胞存活曲線是定量描述輻射吸收劑量與細胞存活之間關系的曲線，在放射生物學研究中具有

16、重要意義，是研究腫瘤細胞內(nèi)在放射敏感性的基礎。,放射線的細胞效應《細胞放射存活曲線》,細胞存活曲線的臨床意義 ：研究各種細胞生物效應與放射劑量的定量關系。細胞存活曲線的三大數(shù)學模型：①.單靶單擊模型——指數(shù)存活曲線②.多靶單擊模型③.線性二次模型,,非指數(shù)存活曲線,放射線的細胞效應《細胞放射存活曲線》,,放射線的細胞效應《細胞放射存活曲線》,單靶單擊模型（S=exp(-D/D0)）此模型假設細胞內(nèi)只有1個靶，只要一次擊中

17、這1個靶，細胞就會死亡。從公式可知, 當劑量D=D0時, 上式的值為 S=exp(-D/D0)=exp(-1)=0.368 因此, D0（平均致死劑量）也可理解為使細胞存活率達到36.8%時所需的照射劑量, 這個劑量可簡明地作為細胞（細菌或病毒等）對射線敏感性的一個指標。一般來說, 此模型適用于描述由高LET電離輻射如（α粒子）所致細胞存活率曲線。,放射線的細胞效應《細胞放射存活曲線》,多靶單擊模型(SF=

18、1-（1- e-kD）N)此模型假設細胞內(nèi)有N個靶，每個靶都相同，只有所有靶都失活，細胞才死亡，而每個靶的失活只需一次擊中。公式 SF=1-（1- e-kD）N e為自然對數(shù)的底，k是與射線的質(zhì)及細胞敏感性有關的常數(shù)，D為細胞所受的照射劑量。,放射線的細胞效應《細胞放射存活曲線》,用該模型繪制的存活曲線表現(xiàn)為：在低劑量區(qū)，出現(xiàn)一個緩慢下降的肩區(qū)（shoulder）（因亞致死損傷累積的關系）在高劑量區(qū)，曲線近

19、似直線，細胞呈指數(shù)性死亡，有些細胞存活曲線始終沒有指數(shù)性死亡的直線部分。,放射線的細胞效應《細胞放射存活曲線》,單靶單擊模型 多靶單擊模型,放射線的細胞效應《細胞放射存活曲線》,多靶單擊模型的特點是有多個生物學參數(shù)：D1 (初始斜率)：細胞存活曲線的初始部分。是將存活細胞數(shù)目降至照射前數(shù)目的37%所需的射線劑量。表示受照射細胞在低劑量范圍的放射敏感性。D0 (最終斜率)：是指細胞存活

20、從0.1下降到0.037或從0.01下降到0.0037所需的劑量，亦稱為平均致死劑量。表示受照射細胞在高劑量區(qū)的放射敏感性。 D0值越大，細胞對放射越抗拒。,放射線的細胞效應《細胞放射存活曲線》,Dq (準域劑量)：是指肩區(qū)的寬度，將細胞存活曲線直線部分延長，與通過存活率為1的橫軸相交點的劑量。表示亞致死損傷的修復能力， D q值越大，說明造成細胞指數(shù)性死亡所需的劑量越大。N (外推數(shù))：是指細胞內(nèi)所含放射敏感區(qū)域數(shù)，即靶數(shù)。(因隨

21、實驗條件改變而有較大幅度的變化，與實際情況不符，現(xiàn)已少用),放射線的細胞效應《細胞放射存活曲線》,線性二次模型（亦稱L-Q模型）數(shù)學模式：Ｓ＝e-(?d+?d²)S為細胞存活率；d為單次照射劑量； α值代表線性效應，即指細胞存活曲線的初始斜率，決定低劑 量照射下?lián)p傷的程度； β值代表平方效應，它的貢獻隨劑量增加而加大。 當

22、線性部分和平方部分對殺滅細胞的貢獻相等時，其照射劑量等于α和β的比值，即α/β。,放射線的細胞效應《細胞放射存活曲線》,根據(jù)細胞存活曲線推導得出：S =e -n (αd +βd2)公式兩邊取自然對數(shù)得出：-lnS= n(αd +βd2) -lnS代表放射線的生物效應，用“E”表示，則為：E= n(αd +βd2)E：生物效應；n：照射次數(shù)；d：分次劑量,放射線的細胞效應《細胞放射存活曲線》,描述了組織生物效應與分次照射及劑量

23、之間的關系預測不同劑量分割方式的生物效應進行不同劑量分割方式的等效轉換n1(αd1 +βd12)= n2(αd2 +βd22)不同組織射線照射后反應不同。根據(jù)細胞增殖動力學和α/β比值將正常組織分成早反應組織和晚反應組織。早反應組織：指機體內(nèi)分裂、增殖活躍并對放射線早期反應強烈的組織，如上皮、黏膜、造血組織、精原細胞等；(包括大多數(shù)腫瘤組織)晚反應組織：指機體內(nèi)無再增殖能力，損傷后僅以修復代償其功能的細胞組織，如脊髓、腎、

24、肺、肝、結締組織等。,放射線的細胞效應《細胞放射存活曲線》,該模型假定輻射引起的細胞死亡由以下兩種方式組成，一種方式為射線一次擊中兩條鏈，其生物效應與照射劑量成比例，以αd表示；另一種方式為射線分別擊中兩條鏈，其生物效應與照射劑量的平方成比例，以βd2表示。用該模型合成的曲線特點是呈連續(xù)彎曲的曲線，沒有一個斜率不變的末尾指數(shù)區(qū)域。該模型只有2個可以調(diào)整的系數(shù)，即α、β。不同組織的α/β值是不一樣的，一個特定組織的α/β值意味著在這

25、個劑量值，單擊所產(chǎn)生的生物效應與雙擊所產(chǎn)生的生物效應相同。α/β值一般不受所選擇的生物效應水平的影響，并且能反映早期反應組織、晚期反應組織以及腫瘤對劑量反應性的差別。,放射線的細胞效應《細胞放射存活曲線》,意義：L-Q模型對臨床放射治療的主要貢獻是，它把實驗室有關細胞和組織分次劑量效應研究的成果與臨床有機地結合起來。它分別考慮早期反應和晚期反應組織對分次劑量和治療總時間的不同反應。研究表明，晚期反應組織的曲線較早期反應組織的曲線更陡。

26、癌組織類似于早期反應組織，當分割劑量減少（如每次1.2Gy），而給予相當增殖快的組織所能耐受的劑量時，則晚期反應組織就可以得到保護，這成為超分割放射治療優(yōu)于常規(guī)放射治療的原因之一。,放射線的細胞效應《細胞放射存活曲線》,線性二次模型,放射線的細胞效應《細胞周期時相與放射敏感性》,細胞周期：兩次有效的有絲分裂之間的時間，稱為有絲分裂周期時間（mitotic-cycle time），通常叫做細胞周期時間。細胞周期時間＝分裂期（M期）＋

27、間期；間期又包括DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）。普通光學顯微鏡只能觀測到M期，其它時相無法區(qū)分。,放射線的細胞效應《細胞周期時相與放射敏感性》,細胞周期時相示意圖,放射線的細胞效應《細胞周期時相與放射敏感性》,,放射線的細胞效應《細胞周期時相與放射敏感性》,腫瘤內(nèi)細胞放射敏感性的差異,靜止的細胞比增殖周期內(nèi)的細胞抗拒增殖周期內(nèi)不同時相的細胞敏感性不同,放射線的細胞效應《細胞周期時相與

28、放射敏感性》,概括：①.有絲分裂的細胞或接近有絲分裂的細胞是放射最敏感的細胞②.晚S期的細胞通常具有較大的放射抗拒性③.若G1期相對較長，G1早期細胞表現(xiàn)相對放射抗拒，其后逐漸敏感，G1末期相對更敏感④.G2期細胞通常較敏感，其敏感性與M期的細胞相似增殖期細胞（P細胞）＞靜止期細胞（Q細胞） M/G2期＞G1期＞S期＞G0期原因：分裂期DNA明顯增多,放射線的細胞效應《細胞周期時相與放射敏感性》,細胞周期時相效應在放射治

29、療中的意義①. 對非同步化細胞進行單次放射線照射，不同時相細胞放射敏感性不同。② .敏感細胞被殺滅，一次照射后總效應是細胞群體的同步化。③ .留下來的細胞處于對射線相對耐受的時相，分次照射之間，細胞通過周期進入更敏感的時相（再分布），增加了分次放療方案中以后照射的放射敏感性。,腫瘤的放射生物學《腫瘤的增殖動力學》,1.腫瘤的細胞動力學層次腫瘤的惡性細胞根據(jù)其增殖動力學特點，可分為四個層次:①.第一層次：由活躍分裂的細胞組成，

30、是腫瘤體積增長的主要來源。（這個層次的細胞又稱為P細胞或是增殖細胞）②.第二層次：由靜止或G0期細胞組成。（G0層次的細胞可再次進入細胞周期，有些G0細胞可能是克隆源性的，是危險的，須在治療中消滅）③.第三層次：由分化的終末細胞組成，終末分化細胞不再具有分裂能力。（對患者已沒有什么危險）④.第四層次：由已經(jīng)死亡及正在死亡的細胞構成。,腫瘤的放射生物學《腫瘤的增殖動力學》,2.腫瘤的生長速度腫瘤患者整個疾病的進程在很大程度上依賴

31、于原發(fā)和轉移腫瘤的生長速度。在治療不成功的患者中，復發(fā)的速度和患者的存活時間，與腫瘤生長速度有關。幾個重要參數(shù)：①.腫瘤體積倍增時間②.潛在倍增時間（理論參數(shù)，即在沒有細胞丟失的情況下，腫瘤細胞群體增加一倍所需要的時間）③.細胞丟失因子,腫瘤的放射生物學《腫瘤的增殖動力學》,倍增時間（doubling time, TD）定義：人體腫瘤體積增加一倍所需要的時間。長短：4天～1年（中位3個月）腫瘤潛在倍增時間（potent

32、ial doubling time,Tpot）定義：假定沒有細胞丟失的情況下，細胞數(shù)增加一倍所需要的時間細胞周期時間（ TC ）定義：兩次分裂結束的時間間隔長短：15小時～大于100小時（平均2.3天）生長分數(shù)（GF）腫瘤內(nèi)處于增殖周期的細胞數(shù)與總細胞數(shù)的比例,腫瘤的放射生物學《腫瘤的增殖動力學》,腫瘤體積倍增時間（Td）：是描述腫瘤生長速度的重要參數(shù)。（三個重要因素所決定）①.細胞周期時間（TC）②.生長比例（GF）

33、③.細胞丟失率人類腫瘤的典型動力學參數(shù),腫瘤的放射生物學《腫瘤的增殖動力學》,3.腫瘤的指數(shù)性和非指數(shù)性生長指數(shù)生長：是指腫瘤在相等的時間間隔內(nèi)以一個恒定的比例增加。非指數(shù)生長：如果增加細胞丟失率、延長細胞周期時間、降低生長比例，都會導致腫瘤的非指數(shù)生長。腫瘤體積的對數(shù)隨時間呈線性生長，這是最簡單的生長模式，理論上必需滿足：所有細胞均在增殖，并且沒有細胞丟失，也就是說腫瘤倍增時間等于細胞周期時間。實際上腫瘤生長的倍增時間要長

34、于細胞周期時間，因為存在細胞丟失和去周期化，腫瘤生長是非指數(shù)性的。,腫瘤的放射生物學《腫瘤的增殖動力學》,細胞丟失的丟失方式：營養(yǎng)不良、血供差、腫瘤壞死細胞分化：不能再分裂，最終衰老死亡分裂死亡：分裂障礙、異?；蜃蛹毎淮婊钷D移：脫落排泄：,腫瘤的放射生物學《腫瘤的增殖動力學》,3.人體腫瘤的生長速度原發(fā)灶、轉移造、不同類腫瘤，不同病例類型腫瘤，不同宿主以及生長在同一宿主的不同部位，人體腫瘤體積倍增時間均不相同，時間范圍

35、非常寬腫瘤患者的疾病進程依賴于腫瘤的生長速度和治療的有效性。,腫瘤的放射生物學《腫瘤的增殖動力學》,腫瘤的放射生物學《正常組織及器官的放射反應》,概述：相對于腫瘤組織而言，正常組織細胞的增殖是有規(guī)律的，細胞的增殖是受控制的。成人組織正常狀態(tài)下細胞繁殖和細胞丟失是平衡的，更新快的細胞（腸粘膜上皮細胞）被稱為轉化組織或結構等級制約組織，細胞丟失因子是1；而有絲分裂后組織（神經(jīng)細胞），細胞丟失因子是0。 正常

36、組織細胞之間形成復雜結構，細胞的生死維持著精確的平衡，使機體的組織結構及構成組織的細胞保持在穩(wěn)定狀態(tài)。,腫瘤的放射生物學《正常組織及器官的放射反應》,1.正常組織細胞的分化層次 結構等級制約組織：這種組織中干細胞群、擴增細胞群、功能細胞群之間有清楚的界限 靈活組織：特點是細胞層次間沒有明顯界限，其中至少有一部分功能性細胞具有自我更新能力。 結構等級制約組織 靈活組織

37、,,干細胞（自我更新）,前體細胞（擴增）,成熟細胞（功能）,干細胞,成熟細胞（功能）,,,,,,腫瘤的放射生物學《正常組織及器官的放射反應》,結構等級制約組織①干細胞: 指可以分裂很多次并形成有一定分化特征的可辨認的干細胞和即將分化的細胞。干細胞具有自我繁殖能力，它能避開細胞分裂與細胞分化之間的聯(lián)系。而其他細胞在每次有絲分裂后就會失去部分分化潛能而最終分化成不分裂的功能性細胞。干細胞大部分處于G0期，受到刺激后很快進入

38、細胞周期。②分化或功能細胞： 是與干細胞完全不同的另一層的細胞（如血液循環(huán)中的粒細胞和小腸粘膜絨毛細胞），這些細胞沒有分裂能力，最終衰老死亡。③ 正在成熟的細胞：在干細胞和分化的功能細胞之間存在著一個由正在成熟細胞組成的中間層次。分化的干細胞后代在分化進程中倍增，如骨髓中的幼紅細胞和成熟粒細胞。,腫瘤的放射生物學《正常組織及器官的放射反應》,2.早期組織和晚期反應組織概念：根據(jù)正常組織不同的生物學特性及對電離輻射的不同反應，將正

39、常組織分為：早反應組織和晚反應組織，目的是為了進行生物劑量的等效換算。①.早反應組織特點：細胞更新快，照射后的損傷很快就表現(xiàn)出來；a/β比值高（8-10）；損傷后以活躍的細胞增殖來維持細胞數(shù)量進而使損傷得到恢復。 ②.晚反應組織的特點：組織中細胞群體更新很慢（如神經(jīng)組織）；損傷很晚才表現(xiàn)出來；a/β比值低（2-3）。損傷后往往需要臨近結構其它組織細胞來修復。,腫瘤的放射生物學《正常組織及器官的放射反應》,3.早、晚反應組織與

40、分次放療：兩種組織在分次效應上存在差別，晚反應組織比早反應組織對分次劑量變化更敏感。加大分次劑量晚反應組織損傷加重，當分次劑量大于2Gy時，晚期并發(fā)癥明顯增加。4.早、晚反應組織與治療時間：由于晚反應組織更新慢，放療期間不發(fā)生代償性增殖，因此對治療時間變化不敏感，縮短治療時間會增加對腫瘤細胞的殺滅，但不會增加晚期并發(fā)癥。早反應組織對治療時間反應敏感，縮短治療時間早反應組織損傷加重。早反應組織對射線的反應類似于腫瘤組織。,腫瘤的放射生物

41、學《正常組織及器官的放射反應》,5.早期和晚期放射反應的發(fā)生機制早期和晚期放射反應的區(qū)別是：早期反應發(fā)生在照射期間或治療以后的最初幾天或幾周；而晚期放射反應則延遲數(shù)月或數(shù)年后才表現(xiàn)出來。①.早期放射反應的發(fā)生機制：反應的發(fā)生由等級制約系統(tǒng)產(chǎn)生，反應發(fā)生時間取決于分化了的功能細胞的壽命，反應的嚴重程度反映了死亡與干細胞再生之間的平衡。后果性晚期綜合征：是指，如果治療結束時存活干細胞數(shù)低于組織有效恢復所需的水平則早期反應可作為慢性

42、損傷保持下去，此種情況即被稱為“后果性晚期綜合征”。,腫瘤的放射生物學《正常組織及器官的放射反應》,②.晚期放射反應的發(fā)生機制(經(jīng)典及分子機制) 經(jīng)典概念：晚期反應是指實質(zhì)細胞耗竭后無力再生而最終導致的纖維化。 分子機制：靶細胞受到照射后，由于它是多細胞的，因此導致細胞因子級聯(lián)效應的產(chǎn)生，是細胞得以恢復和表達晚期效應信息的擴增載體。 目前認為:受照射后由于細胞因子和生長因子所介導的各種細胞群之間的相互作

43、用，最終導致了晚期放射損傷形成。細胞因子和生長因子的識別是一個即刻時間的過程，同時也是雙向的，提示某些細胞因子結合物的抑制或擴增最終將決定臨床事件的過程。死亡的靶細胞決定臨床過程的方向，但存活細胞通過細胞因子的級聯(lián)效應決定晚期可觀察到的臨床表現(xiàn)。,腫瘤的放射生物學《正常組織及器官的放射反應》,正常組織及器官的放射效應①.對于早反應組織而言，靶細胞的特征清楚，相反晚反應組織潛伏期較長。有些組織同時存在早期、晚期反應發(fā)生機制。②.早

44、、晚反應組織的區(qū)分對腫瘤治療意義重大，早期損傷治療期間即可觀察到，治療期間對劑量進行調(diào)整，以保持有足夠的干細胞進行修復。晚反應組織損傷表現(xiàn)較晚，多沒有足夠的干細胞來修復，取代以纖維化瘢痕，可產(chǎn)生嚴重的并發(fā)癥。,腫瘤的放射生物學《正常組織及器官的放射反應》,早反應組織和大多數(shù)腫瘤的α/β值大(10Gy左右)；晚反應組織的α/β值小(約2~3Gy)。早、晚反應組織對不同分次照射的反應不同。晚反應組織比早反應組織有較大的修復能力，分次劑

45、量對晚反應組織的影響比早反應組織大，因此，大分次劑量對晚反應組織更為有害。,腫瘤的放射生物學《正常組織及器官的放射反應》,不同單次劑量與等效常規(guī)分割劑量對照*常規(guī)分割：2Gy/次，5次/周,腫瘤的放射生物學《正常組織及器官的放射反應》,正常組織的體積效應 ①.組織結構耐受，結構性組織耐受取決于細胞的放射敏感性以及內(nèi)在限定體積內(nèi)使成熟細胞群保持臨界水平以上的干細胞活力。 ②.功能性耐受，功能性耐受取決于作為一個

46、整體的器官是否能耐受繼續(xù)行使功能。 ③.受照射體積對臨床耐受性可能有重要決定性，存在著一個受照射的閾值體積。,腫瘤的放射生物學《正常組織及器官的放射反應》,放射治療中的耐受性的概念，統(tǒng)計某一劑量照射產(chǎn)生損傷的概率，一般小于5％被認為是小概率時間，但存在個體差異。理論上要求早期放射反應可以耐受，晚期放射損傷應該避免，尤其是限制器官。⒈ 串型器官 (以脊髓為例) ⑴ 受照長度 ⑵ 橫截面范圍 ⑶ 不均勻劑量分布可否接

47、受 ⑷ 估計生物學效應⒉ 并型器官 (以肺為例) ⑴ 肺照射體積 ⑵ 劑量部位 ⑶ 肺功能狀態(tài),腫瘤的放射生物學《正常組織及器官的放射反應》,,正常組織耐受量 (cGy),腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,臨床放射治療醫(yī)生在設計分次治療方案時，應注意把握兩個要點：①.生物學的合理性②.處方劑量設定的科學性分次放射治療的理論基礎：①.細胞放射損傷的修復②.周期內(nèi)細胞的再分布③.氧效應及乏氧細胞

48、的再氧合④.再群體化,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,細胞放射損傷的修復致死性損傷(lethal damage, LD)：在任何情況下都不能使細胞修復的損傷。亞致死性損傷(sublethal damage, SLD)：照射后經(jīng)過一定時間能完全修復的損傷。(DNA單鏈斷裂)潛在致死性損傷(potential lethal damage,PLD)：受照射后在一定條件下可以修復的損傷。(DNA雙鏈斷裂),腫瘤的放射生物

49、學《分次放療的生物學基礎》,分次照射后的組織反應 4個“R”亞致死損傷修復(repair of sublethal damage)再群體化(repopulation)細胞周期時相再分布(redistribution within the cell cycle)腫瘤乏氧細胞再氧合(reoxygenation),腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,亞致死性損傷的修復 (SLDR)潛在致死性損傷的修復 (PLDR)

50、射線的性質(zhì)：低LET射線有 SLDR 及PLDR劑量率：劑量率高修復差氧效應：處于乏氧狀態(tài)的細胞修復能力強細胞所處周期時相：S期存活曲線肩區(qū)最大其他：輻射增敏劑和防護劑、加熱早反應組織受輻射損傷后，主要通過子代細胞的不斷增值來彌補放療損傷。（腫瘤的放射反應類似早反應組織）晚反應組織受輻射損傷后，因為很少或沒有細胞增值能力，主要通過亞致死性損傷修復來抵御放療損傷。,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,分次劑量的大小對

51、正常組織和腫瘤的放射性損傷是有著不同影響的α/β參數(shù)值反應了組織的修復能力①α/β值小的組織修復亞致死損傷的能力較強，反之則修復能力較弱。②早反應組織的α/β值較高，細胞存活曲線的肩區(qū)較窄，當分割劑量變小時進入晚反應組織的肩區(qū)時，早反應組織仍處于指數(shù)殺滅區(qū)。結論：對于晚反應組織，使用較小的分割劑量有利于保護組織，或是提高放射耐受性。,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,亞致死性損傷修復的臨床意義：分次照射的主要目的是保

52、護正常組織，但亦使部分腫瘤組織亞致死損傷得到修復。早反應組織及腫瘤組織修復的主要方式是增殖，亞致死損傷修復作用較小。晚反應組織的修復能力較強，且?guī)缀醪淮嬖诩毎脑僭鲋?，亞致死損傷修復對其至關重要。分次劑量減低或照射次數(shù)增加，對晚反應組織具有“保護”作用。大分割劑量對晚反應組織更為有害。較小的分次劑量會獲得較好的治療增益。為保證晚反應組織亞致死損傷完全修復，兩次照射之間要留有充足的時間間隔 (＞6小時)。,腫瘤的放射生物學《

53、分次放療的生物學基礎》,分次照射后的組織反應 4個“R”亞致死損傷修復(repair of sublethal damage)再群體化(repopulation)細胞周期時相再分布(redistribution within the cell cycle)腫瘤乏氧細胞再氧合(reoxygenation),腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,再群體化(再增殖)概念：組織損傷后，干細胞及子代細胞在機體調(diào)節(jié)機制作用下，增

54、殖、分化、恢復組織原來形態(tài)的過程，稱為再群體化。為早反應組織和腫瘤組織，對放射性損傷的主要修復方式。臨床意義：對早反應的正常組織而言，有利于放射損傷的修復。（急性放療反應在放療的后期逐漸減輕）對腫瘤組織而言，則產(chǎn)生了更多的腫瘤細胞，需要更多的劑量來殺滅它們。（不利于腫瘤控制）,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,分次照射后的組織反應 4個“R”亞致死損傷修復(repair of sublethal damage)

55、再群體化(repopulation)細胞周期時相再分布(redistribution within the cell cycle)腫瘤乏氧細胞再氧合(reoxygenation),腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,細胞周期時相再分布分次照射后，處于敏感時相的腫瘤細胞群損傷最重乃至死亡，殘留細胞部分出現(xiàn)腫瘤細胞周期的再分布。隨時間推移處于細胞周期中敏感時相(G2-M期)的細胞比例增大。因此，腫瘤細胞周期的再分布起到“自身

56、增敏”作用。腫瘤組織輻射損傷后，殘存細胞加速再增殖，G0期細胞進入增殖周期。,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,腫瘤細胞增殖動力學,,,增殖期細胞＞靜止期細胞 M/G2期＞G1期＞S期＞G0期,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,分次照射后的組織反應 4個“R”亞致死損傷修復(repair of sublethal damage)再群體化(repopulation)細胞周期時相再分布(redistrib

57、ution within the cell cycle)腫瘤乏氧細胞再氧合(reoxygenation),腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,腫瘤乏氧細胞再氧合分次照射中，由于腫瘤體積縮小，乏氧細胞變得接近血管，使供血供氧改善。腫瘤乏氧細胞的再氧合對提高放射治療增益比有益。腫瘤細胞照射后再氧合時間大多數(shù)在6-24小時內(nèi)完成。,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,氧效應：目前常用的射線，包括60CO的γ線和加速器高

58、能χ線，都是低LET射線，細胞受到此類射線照射后的損傷與氧的存在密切相關，氧的存在使得放射損傷加重的現(xiàn)象稱為“氧效應”。氧增強比（OER）：表示氧增強放射效應的程度，其定義為在無氧狀態(tài)下達到同等生物效應所需的劑量之比。氧在自由基水平其作用：在有氧的情況下，則氧與有機自由基R ● 作用產(chǎn)生RO2，這種有機過氧基是靶物質(zhì)損傷不可逆的形式?？梢哉J為氧對放療損傷起“固定”作用。,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,“4R”原理小

59、結1.后期反應組織對分割劑量的變化早期反應組織更敏感，修復亞致死損傷的時間也較長2.早期反應組織和腫瘤都有很強的再增殖能力，但是前者的加速再增殖發(fā)生得更早，峰值更高。3.在分次放療期間，細胞周期時相的再分布對快速增殖的組織有增敏作用，4.分次放療期間，乏氧細胞再氧和是迅速的，起到腫瘤自身增敏作用。分次放療的原則：放療所需總劑量應在盡可能短的總時間內(nèi)給予，每次使用最小實用劑量。,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,時間—

60、劑量—分次關系晚反應組織受照后多以亞致死損傷修復補充細胞丟失，而早反應組織則以再增殖方式補充細胞丟失；晚反應組織受單次劑量影響大，故多分次每次小劑量有利于保護晚反應正常組織；常規(guī)分割治療中，受照組織再氧合速度快于二次分割的時間間隔；早反應組織有很大的增殖能力，加速放療能較好地控制早反應腫瘤組織的增殖；常規(guī)分割中，如出現(xiàn)停照情況，則會發(fā)生腫瘤細胞的加速再增殖；總劑量相同，治療時間延長，腫瘤控制率降低。,腫瘤的放射生物學《分次

61、放療的生物學基礎》,治療比 ( TR)放療方案的設計原則是：最大限度地控制腫瘤，同時將并發(fā)癥降至最低。(尋求劑量的平衡點)臨床上常用治療增益系數(shù) ( TGF) 表達某治療方案的臨床可行性（TGF必須＞1，值愈大愈好。）,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,腫瘤控制概率（TCP）與劑量的關系劑量級別亞臨床病灶（臨床甚至顯微鏡都難以發(fā)

62、現(xiàn)的病灶）：45～50Gy控制90％的病灶顯微鏡下微小病灶，手術邊緣殘留：60～65Gy臨床可見/可觸及的病灶：65Gy以上109的腫瘤需要62Gy才能殺滅,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,1.放射敏感性VS放射治愈性：放射敏感性是指腫瘤對放射的反應，即照射后腫瘤縮小的程度及速度。腫瘤的放射敏感性取決于它們的組織來源、分化程度、腫瘤的大體類型及病人的一般狀況。放射可治愈性是指在腫瘤的原發(fā)部位或區(qū)域把腫瘤清除掉。

63、放射敏感性與放射可治愈性之間無明顯相關性，一個腫瘤可能放射敏感但不能治愈，或反之。,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,大多數(shù)腫瘤屬于早反應組織根據(jù)腫瘤組織受到射線照射后的反應程度，依敏感性將腫瘤分為三類：放射敏感腫瘤：惡性淋巴瘤、白血病、精原細胞瘤、腎母細胞瘤等（ 30～40Gy ）放射中度敏感的腫瘤：鱗癌和腺癌（ 60～70Gy ）放射抗拒的腫瘤：軟組織肉瘤（>70Gy）,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基

64、礎》,影響腫瘤放射敏感性的臨床因素臨床期別/腫瘤體積：血運、乏氧既往治療情況：足量放療、不正確的手術、多次穿刺等→纖維組織增多、營養(yǎng)及氧供應差局部感染：水腫壞死，加重乏氧生長部位：瘤床血運：肌肉>脂肪/骨臨床分型：外生型>內(nèi)生型，菜花型/表淺型>結節(jié)型/浸潤型>潰瘍型患者的全身情況：營養(yǎng)和貧血合并癥：活動性肺結核、甲亢、糖尿病,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,2.可治愈性局部放療治愈性

65、：放療腫瘤消退的速度快慢：取決于腫瘤細胞增殖的速度病理類型相同的腫瘤結束時，腫瘤完全消退的患者局部控制可能性大相當一部分在治療結束時已經(jīng)無腫瘤的也出現(xiàn)復發(fā)結束時仍有殘留的，仍可得到很好的控制。建議2～3個月才能對消退情況做出滿意的評估腫瘤縮小快而降低原定的照射劑量是錯誤的,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,腫瘤對放射線的反應,腫瘤的放射生物學《分次放療的生物學基礎》,非常規(guī)劑量分割方式超分割：指在同樣的總治療

66、時間內(nèi)用更多的分次數(shù)。一天內(nèi)多于一個分次，但分次劑量減少。 1.2Gy/次，每天2次，間隔6小時以上?？倓┝颗c常規(guī)放療相同，其目的是保護正常組織。加速分割：分次數(shù)增加，分次劑量保持不變，總治療時間縮短。 1.8~2Gy/次，每天2次，間隔6小時以上。加速超分割：總治療時間縮短，分次數(shù)增加，比常規(guī)放療分次劑量小。 1.5Gy/次，每天3次，間隔6小時以上?？s短治療時間，可提高對腫瘤組織的控制率，但正常組織反應大。后程加速超分割：考慮

67、照射后腫瘤細胞加速增生，開始4周常規(guī)分割，然后每天2次， 1.5Gy/次。療效較好，晚期反應大但能耐受。,腫瘤的放射生物學《生物劑量等效換算數(shù)學模型》,一、生物劑量的概念：臨床意義上的放射劑量學中的物理學含義和生物學含義有所不同，各自的側重的角度也不同。國際原子能第30號報告定義：生物劑量：是指對生物體輻射反應的測定。物理劑量：即指吸收劑量，物理劑量的本質(zhì)就是對生物體從射線場得到多少能量的一種描述。因此物理劑量與生物劑量是一

68、種外因和內(nèi)因的關系。,腫瘤的放射生物學《生物劑量等效換算數(shù)學模型》,放射治療中的兩個主要的劑量參量:物理劑量---吸收劑量(劑量) (ABSORBED DOSE ,DOSE,)生物劑量---生物等效劑量(等效劑量) (IsoEffect Dose ,EQD2) 生物效應劑量 (Biolog

69、ical Effective Dose,BED),腫瘤的放射生物學《生物劑量等效換算數(shù)學模型》,物理劑量---放射治療中的外因,是放射治療的必要條件.生物劑量---放射治療中的內(nèi)因,是放射治療的基本基礎.外因必須通過內(nèi)因才能起作用! 不提供”物理劑量”,當然就談不上放射治療;但是不考慮人體組織對放射性射線的不同的生物效應,腫瘤控制率和生存質(zhì)量就無從談起.因為腫瘤控制率和生存質(zhì)量就是通過”生物劑量”來衡量的.