補(bǔ)體系統(tǒng) ppt課件

1、第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)（Complement, C）張慶波 教授Tel: 3725918E-mail: zqb1955@yahoo.com,課程安排(3 學(xué)時(shí)),1. 概述 2. 組成及理化特性 3. 補(bǔ)體的激活途徑 4. 補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié) 5. 補(bǔ)體受體 6. 補(bǔ)體的生物學(xué)作用 7. 補(bǔ)體系統(tǒng)異常與疾病 8. 補(bǔ)體的研究發(fā)展現(xiàn)狀與研究發(fā)展趨勢(shì) 9. 小結(jié),補(bǔ)體(Complement)

2、,Bordet于1894年發(fā)現(xiàn)新鮮血清中存在有協(xié)助抗體發(fā)揮溶菌、溶細(xì)胞作用的成分,因此稱其為補(bǔ)體。,一、概述,補(bǔ)體：是存在于正常人和動(dòng)物血清中的一組與免 疫相關(guān)，經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。補(bǔ)體系統(tǒng)：研究表明補(bǔ)體由30余種成分組成,故稱 補(bǔ)體系統(tǒng)。包括存在于人或脊椎動(dòng)物血清與 組織液中的一組可溶性蛋白，存在于血細(xì)胞 與其它細(xì)胞表

3、面的一組膜結(jié)合蛋白和補(bǔ)體受 體等。補(bǔ)體滅活：將血清加熱56℃30 分鐘，可使補(bǔ)體活 性喪失而保留其它血清成分活性，這一過程 稱補(bǔ)體滅活。,二、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成,1.參與經(jīng)典激活途徑的成分（C1-C4）；2.參與旁路激活途徑的成分（D、B因子）；3.參與甘露聚糖結(jié)合凝集素（mannan—binding lectin,MBL)途徑的成分（MBL，絲氨酸蛋白酶）；4.末端共同通路成分

4、（C5-C9）5.參與調(diào)節(jié)的成分（備解素、C1抑制物、I因子、 C4結(jié)合蛋白、 H因子等）6.補(bǔ)體受體：CR1-5、C3aR、C５aR、C１ｑR等,補(bǔ)體的理化性質(zhì),合成部位：肝細(xì)胞，巨噬細(xì)胞等補(bǔ)體成分：均為糖蛋白，多屬β球蛋 白，少數(shù)屬α及γ球蛋白?；瘜W(xué)性質(zhì)：極不穩(wěn)定，尤其對(duì)溫度敏感。 （56℃, 30min滅活）,三、補(bǔ)體的激活,在生理情況下，大多數(shù)血清補(bǔ)體

5、成分以酶前體的形式存在。補(bǔ)體的激活過程是一系列擴(kuò)大的酶促反應(yīng)。１．經(jīng)典途徑:由抗原抗體復(fù)合物結(jié)合 C1q啟。２．旁路途徑:由病原微生物等提供接觸 表面，從C3開始激活。３．MBL途徑:由MBL結(jié)合至細(xì)菌啟動(dòng)。,補(bǔ)體裂解后的片段,補(bǔ)體活化裂解后的片段用小寫拉丁字母表示，如a、b等小片段為a，大片段為b具有活性的成分用上劃線表示，如：C4b2b，滅活成分用I表示，如iC3b,,補(bǔ)體的命名,經(jīng)典

6、途徑成分: 按其發(fā)現(xiàn)的先后命名。其它成分：英文大寫字母表示。調(diào)節(jié)蛋白成分：以其功能功能命名。裂解片斷成分：該成分的符號(hào)后加小 寫英文字母?；罨a(bǔ)體成分：在其符號(hào)上劃一橫線。滅活補(bǔ)體成分：在其符號(hào)前加英文字 母i表示。,Pathways of complement activation,CLASSICALPATHWAY,ALTERNATINEPATHWAY,

7、LECTINPATHWAY,（一） 經(jīng)典途徑,傳統(tǒng)途徑/第一途徑/C1途徑 激活物及激活條件: 免疫復(fù)合物 C1僅與IgM或IgG1-3結(jié)合才能活化 作用:在感染的中晚期起作用 激活順序:C1,4,2,3,5,6,7,8,9 一個(gè)C1分子必須同時(shí)與兩個(gè)以上補(bǔ)體結(jié)合 位點(diǎn)結(jié)合才能被激活,經(jīng)典途徑的激活過程：,啟動(dòng)階段----C1活化活化階段----C3 、C5轉(zhuǎn)化酶的形成效應(yīng)階段----共同末端通路,⒈起始點(diǎn)與激活

8、條件 ⑴起始點(diǎn),IgM或2個(gè)以上的IgG 1～3與相應(yīng)細(xì)胞性抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物C1q與免疫復(fù)合物中IgM CH3或IgG CH2的補(bǔ)體結(jié)合點(diǎn)識(shí)別才能活化C1q只能結(jié)合IgG1，IgG2, IgG3和IgM,⑵激活條件,每一個(gè)C1q分子必須同時(shí)與兩個(gè)以上Ig的Fc段結(jié)合才能被激活只有Ig分子與抗原結(jié)合， Ig分子Fc區(qū)的構(gòu)相發(fā)生改變，IgM的CH3區(qū)及IgG1、IgG2、IgG3的CH2中的C1q 結(jié)合位點(diǎn)才暴露）。因此， C

9、1q不能與游離的抗體結(jié)合游離或可溶性抗體不能通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體,C1q分子的C端球形結(jié)構(gòu)是與Ig上的補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合的部位，它的啟動(dòng)可使C1r構(gòu)型改變，成為具有活性的C1r并誘導(dǎo)C1s的活化，成為具有酯酶活性的C1s,在 Mg++存在下可啟動(dòng)補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑。,,,1. 啟動(dòng)階段----C1活化(C1s）,,1 識(shí)別階段,C1活化為C1酯酶:,2 活化階段,,C1進(jìn)一步活化C4、C2,C3轉(zhuǎn)化酶的形成：,C3轉(zhuǎn)化酶,,b,C4

10、b2b,C4b2b,C5轉(zhuǎn)化酶的形成：,C3 ------C4b2b C3a + C3bC3b + C4b2b C4b2b3b C4b2b3b = C5轉(zhuǎn)化酶,,,,,,,膜攻擊復(fù)合體（MAC）的形成：,12-15個(gè)C9插入靶細(xì)胞膜，溶解靶細(xì)胞激活位置不同，形成產(chǎn)物不同,3. 效應(yīng)階段----MAC,,MAC的電鏡結(jié)果,補(bǔ)體誘導(dǎo)的RBC膜的破裂,（二）替代

11、途徑,旁路途徑/第二途徑/C3途徑C3、B因子、D因子參與，不依賴于抗體的存在激活順序：C3，C5，C6，C7，C8，C9作用：在感染早期即發(fā)揮作用激活物質(zhì)：LPS、酵母多糖、葡聚糖、聚合IgA和IgG4提供補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行的穩(wěn)定物,替代途徑激活過程：,啟動(dòng)階段----C3轉(zhuǎn)化酶激活階段----C5轉(zhuǎn)化酶效應(yīng)階段----共同末端通路,激 活 條 件,細(xì)菌的肽聚糖、磷壁酸、脂多糖，酵母多糖、凝聚IgA、IgG4等可直接活化旁

12、路途徑，致使C3bB復(fù)合物形成,經(jīng)典和旁路途徑的主要區(qū)別,,比較項(xiàng)目,經(jīng)典途徑,旁路途徑,,激活物,補(bǔ)體固有成份,所需離子,C3轉(zhuǎn)化酶,C5轉(zhuǎn)化酶,生物學(xué)作用,IgM/IgG1~3與抗原形成的免疫復(fù)合物,細(xì)菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的IgG4/IgA等,C1~C9,C3、B、D、P因子和C5~C9,Ca++、Mg++,Mg++,C4b2a,C3bBb(P),C4b2a3b,C3bnBb(P),在特異性體液免疫的效應(yīng)階段起作用,參與

13、非特異性免疫，在感染早期起作用,,,,,,,,㈢ MBL活化途徑(MBL Pathway),Mannose-binding lectin,MBL——甘露糖結(jié)合凝集素與細(xì)菌表面的甘露糖結(jié)合后，此凝集素通過甘露糖凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶(MBL-associated serine protease, MASP-1、MASP-2)直接活化C4、C2的補(bǔ)體活化途徑,補(bǔ)體活化的MBL途徑,MBL,+,病原體甘露糖殘基,,絲氨酸蛋白酶,C4,C2,

14、,,MASP2,,,C4a + C4b,C2a + C2b,,,+,,C4b2bC3轉(zhuǎn)化酶,,MBL:甘露糖聚合凝集素（mannan-binding lectin） 感染最早期肝細(xì)胞合成的急性反應(yīng)蛋白MASP:MBL結(jié)合的絲氨酸蛋白酶,四.補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié)㈠補(bǔ)體的自身調(diào)控,補(bǔ)體激活過程中的一些中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定，成為級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要自限因素C3b,C4b半衰期60微秒C4b2b的半衰期在37

15、86;C為5分鐘C5b半衰期在37ºC為2.3分鐘 C567半衰期0.1秒C5a, C3a, C4a可以被羧肽酶裂解,（二）調(diào)節(jié)因子的作用,按其作用特點(diǎn)可分為三類： ① 防止或限制補(bǔ)體在液相中自發(fā)激活 的抑制劑。 ② 抑制或增強(qiáng)補(bǔ)體對(duì)底物正常作用的 調(diào)節(jié)劑。 ③ 保護(hù)機(jī)體組織細(xì)胞免遭補(bǔ)體破壞作 用的抑制劑。三個(gè)環(huán)節(jié)：C1活化、C3轉(zhuǎn)化酶形成、MAC

16、 組裝(C1INH、H、I、DAF、C4bp、 HRF、CD59等）,C1INH的作用：,C4BP的作用：,,,,,,C1Inh,C1qrs breakdown,,H因子的作用,DAF因子的作用,S蛋白的作用,同源限制因子（C8bp）的作用,五、補(bǔ)體受體,補(bǔ)體受體（CR）：表達(dá)于細(xì)胞表面，能與某些補(bǔ)體成分或補(bǔ)體片段特異性結(jié)合的糖蛋白分子。各種C片段的受體：CR1-CR5，C3aR，C5aR。,CR1（CD35）：C3

17、b、C4b的受體，分布于血細(xì)胞—調(diào)理作用。CR2（CD21）：C3d、C3dg、EB病毒的受體，主要分布于B細(xì)胞---鼻咽癌。,六、補(bǔ)體的生物學(xué)作用：,溶菌、溶細(xì)胞作用免疫調(diào)理作用清除免疫復(fù)合物介導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與免疫調(diào)節(jié),補(bǔ)體介導(dǎo)的作用：溶菌、溶細(xì)胞作用,補(bǔ)體活性片段介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)：1.調(diào)理作用2.免疫粘附與清除免疫復(fù)合物3.炎癥介質(zhì)作用,免 疫 調(diào) 理 作 用,免疫調(diào)理作用,清除免疫復(fù)合物,