acei和arb類藥物在糖尿病腎病中的應(yīng)用

1、ACEI和ARB類藥物在糖尿病腎病中的應(yīng)用,,,,,,腎臟與血壓,腎臟對(duì)循環(huán)容量的調(diào)節(jié)1，利鈉肽 排鈉利尿2，花生四烯酸（AA）代謝產(chǎn)物（前列腺素E2、前列環(huán)素） 抑制鈉的重吸收，排鈉利尿3,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 醛固酮能促進(jìn)鈉水重吸收4，抗利尿激素→促進(jìn)鈉水重吸收5，腎臟交感神經(jīng)活性→促進(jìn)鈉水重吸收→鈉水潴留,,腎臟對(duì)外周血管阻力的調(diào)節(jié)(收縮和舒張血管物質(zhì))腎素-血管緊張素系統(tǒng)內(nèi)皮素交感神經(jīng)

2、釋放的介質(zhì)花生四烯酸（ AA ）代謝產(chǎn)物激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)內(nèi)皮源血管舒張因子 一氧化氮(NO),腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）,腎素（renin）血管緊張素原（angiotensinogen）血管緊張素Ⅰ (angiotensinⅠ)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 （angiotensin-converting enzyme，ACE）血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ）血管緊張素受體（angiotensin r

3、eceptors）,血管緊張素Ⅱ的生物學(xué)作用,全身血流動(dòng)力學(xué)改變促進(jìn)細(xì)胞增生和肥大促進(jìn)活性氧（ROS）產(chǎn)生促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF -β）產(chǎn)生促進(jìn)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生 粘附分子、內(nèi)皮素等刺激化學(xué)趨化因子的產(chǎn)生 MCP-1促進(jìn)凝血、抑制纖溶反應(yīng)其他 促進(jìn)細(xì)胞凋亡，影響胰島素和脂質(zhì)代謝,RAS在腎臟疾病中的作用,RAS包括循環(huán)和局部?jī)刹糠?，過(guò)度興奮參與許多腎臟疾病，其中局部RAS作用日益受到重視 局

4、部主要存在于 ①近端腎小管 ②系膜細(xì)胞 ③足細(xì)胞 ④間質(zhì)細(xì)胞,,高血壓腎臟內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)異常蛋白尿腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化,RAS在腎臟疾病中的作用,阻斷RAS的手段,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑腎素受體

5、阻斷及糜蛋白酶阻斷,心腎疾病的相互影響,心臟是為循環(huán)系統(tǒng)提供動(dòng)力的核心腎臟在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用，通過(guò)維持血容量，來(lái)維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定在生理上心腎相互依存在病理狀態(tài)下心腎相互影響,腎臟病對(duì)心臟的影響,慢性腎臟病(CKD)在世界范圍內(nèi)是一個(gè)嚴(yán)重的健康問(wèn)題，美國(guó)CKD的發(fā)病率為11%，中國(guó)CKD的發(fā)病率＞10%美國(guó)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示需要透析或腎移植的病人1998年為32萬(wàn)，預(yù)計(jì)2010年＞65萬(wàn),K/DOQI,,終末期腎病患者

6、合并心血管疾病后，年死亡率是普通人群的10-30倍接受腎移植患者心血管病的死亡率占總死亡率的30%-50%,葉平、程慶礫《Clinical Cardiorenal Intersection Disease》,普通人群和CKD患者中心血管疾病的發(fā)生情況,葉平、程慶礫《Clinical Cardiorenal Intersection Disease》,心臟病對(duì)腎臟的影響,心力衰竭→外周淤血，靜脈壓升高→腎臟淤血→腎功能不全心臟介入治療

7、的普及→造影劑腎病（CIN）的發(fā)生率升高,,13%非糖尿病患者和20%糖尿病患者在心臟介入治療后血肌酐較基礎(chǔ)值升高25%以上或絕對(duì)值超過(guò)44.2μmol/L（0.5mg/dl） →引起造影劑腎病約0.5%-2%發(fā)展到透析住院死亡率36%2年存活率19%,葉平、程慶礫《Clinical Cardiorenal Intersection Disease》,CKD患者心血管疾病的危險(xiǎn)因素,慢性腎臟疾病的定義,1、腎損害≥3個(gè)月，腎損害指

8、腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常，伴/不伴GFR降低，表現(xiàn)為下列之一： ●病理異常；或 ●有腎損害指標(biāo)，包括血或尿成分異常，或影像學(xué)檢查異常 2、GFR＜60ml/min/1.73m２≥３個(gè)月，有或無(wú)腎損害,K/DOQI,慢性腎臟疾病的分期,簡(jiǎn)化的MDRD方程 GFR=186×(Scr)-1.154×年齡 -0.203×(0.742女性)×(1.210非裔),K/DO

9、QI,我國(guó)對(duì)慢性腎功能不全的分期,腎衰竭的定義,腎衰竭是指GFR＜15ml/min/1.73m2,此時(shí)常伴有尿毒癥的癥狀與體征，或需開(kāi)始給予腎臟替代治療（透析或移植）來(lái)治療GFR降低的并發(fā)癥，否則患病率、病死率將升高。 有些病人由于出現(xiàn)尿毒癥癥狀，在GFR≥15ml/min/1.73m2時(shí)就需要透析或腎移植治療。,糖尿病腎病Mogensen分期,,,,,,,,,,,,,指南 1：糖尿病腎病的篩查和診斷,患有糖尿病的C

10、KD病人可以表現(xiàn)為糖尿病腎病，也可以不表現(xiàn)為糖尿病腎病。 缺乏明確診斷的情況下，糖尿病和腎病病人的評(píng)估應(yīng)該包括針對(duì)以下病因的研究探討。,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,,● 1.1 糖尿病病人應(yīng)該每年進(jìn)行糖尿病腎病的

11、篩查。 最初的篩查范圍包括： Ⅰ型糖尿病診斷后5年的病人或 Ⅱ型糖尿病診斷成立的病人● 1.1.1 篩查應(yīng)該包括： 定點(diǎn)尿樣尿蛋白/肌酐比率（ACR）的檢測(cè) ACR=尿蛋白(mg／L)／尿肌酐(g／L) 血清肌酐的檢測(cè)和GFR的計(jì)算,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American

12、 Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,,,,微量白蛋白尿(MAU)和腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)的評(píng)估是糖尿病腎病篩查的標(biāo)準(zhǔn)檢查。 Microalbuminuria (MAU) Glomerular Filtration Rate (GFR),2007 KDOQI CPG and CPR for Diabete

13、s and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,,1.2 ACR（尿蛋白/肌酐比率）升高者應(yīng)該排除尿路感染，并在以后的3-6個(gè)月收集另外2次首段尿(first-void specimens)進(jìn)行檢測(cè)證實(shí)。 ● ACR 30-300mg/g稱為微量蛋白尿。 ● ACR >300mg

14、/g稱為大量蛋白尿。 ● 3次中的2次樣本屬于微量蛋白尿或大量蛋白尿范圍可確認(rèn)分級(jí)。,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,,1.3 如果出現(xiàn)以下情況，大多數(shù)糖尿病病人是因?yàn)樘悄虿?dǎo)致慢性腎臟?。?●出現(xiàn)大量蛋

15、白尿或 ●出現(xiàn)微量蛋白尿同時(shí) ⊙存在糖尿病視網(wǎng)膜病變 ⊙Ⅰ型糖尿病至少10年,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,,1.4 出現(xiàn)任何下列情況，應(yīng)該考慮CKD的其他病因： ●無(wú)糖

16、尿病視網(wǎng)膜病變 ●GFR低或GFR迅速降低 ●蛋白尿迅速增多或腎病綜合征 ●難以控制的高血壓 ●活動(dòng)性尿沉淀 ●其他系統(tǒng)性疾病的征兆或癥狀或 ●開(kāi)始ACEI或ARB治療后，2-3個(gè)月內(nèi)GFR減少>30%,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Dis

17、eases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,,因?yàn)槟虬椎鞍着判沟淖儺愋裕ㄟ^(guò)收集3-6個(gè)月內(nèi)至少2次樣本的檢測(cè)才能確定(最好是晨起首次尿)。24小時(shí)內(nèi)有過(guò)運(yùn)動(dòng)、感染、發(fā)熱、充血性心衰、顯著高糖、妊娠、顯著的高血壓、尿路感染、和血尿均可導(dǎo)致尿蛋白超過(guò)基線值。,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of K

18、idney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,指南３：糖尿病和慢性腎臟病高血壓的處理,大部分糖尿病和慢性腎臟病的病人伴有高血壓。高血壓的治療能減緩慢性腎臟病的進(jìn)程。,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2,

19、FEBRUARY 2007,,,,,,3.1 糖尿病和慢性腎臟病1-4期的高血壓病人應(yīng)該用ACEI或ARB治療，通常聯(lián)合使用利尿劑。,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,,3.2 糖尿病和慢性腎臟病1-4期病人的目標(biāo)血壓應(yīng)該是<

20、; 130/80mmHg。,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,指南5：糖尿病和慢性腎臟病的營(yíng)養(yǎng)管理,糖尿病和慢性腎臟病的管理應(yīng)該包括營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。規(guī)定飲食可以減緩慢性腎臟病的進(jìn)程。,2007 KDOQI CPG and CPR for

21、 Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,,糖尿病和慢性腎臟病1-4期的病人飲食中蛋白質(zhì)攝入的目標(biāo)（即每日推薦量recommended daily allowance，RDA）應(yīng)該是0.8g/kg/d。,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD

22、,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,臨床推薦意見(jiàn)1,1.1 患有糖尿病和大量蛋白尿而血壓正常的患者應(yīng)該使用ACEI或ARB治療。,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, N

23、O 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,,1.2 患有糖尿病和微量蛋白尿而血壓正常的病人可考慮使用ACEI或ARB治療。,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,,1.3 蛋白尿減少可以作為糖尿病腎病的一個(gè)治療目標(biāo)。,2

24、007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,,,,中國(guó)2型糖尿病防治指南2007版,,糖尿病腎臟病變,糖尿病腎病是造成腎功能衰竭的最常見(jiàn)原因之一，在亞太地區(qū)的患病率較高。2001年國(guó)內(nèi)住院患者回顧分析顯示2型糖尿病并發(fā)腎病的患病率為34.7

25、%。早期糖尿病腎病的特征是尿液中白蛋白排泄輕度增加（微量白蛋白尿），逐步進(jìn)展至大量白蛋白尿和血清肌酐上升，最終發(fā)生腎功能衰竭，需要透析或腎移植。,,隨著腎功能的逐漸減退，發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性也會(huì)明顯增高。 因此，微量白蛋白尿與嚴(yán)重的腎臟病變一樣，都應(yīng)視為心血管疾病和腎功能衰竭的危險(xiǎn)因素。 在糖尿病腎病的早期階段通過(guò)嚴(yán)格控制血糖和血壓，可防止或延緩糖尿病腎病的發(fā)展。,糖尿病腎病篩查,糖尿病患者每

26、年都應(yīng)做腎臟病變的篩檢。最基本的檢查是尿常規(guī)，檢測(cè)有無(wú)尿蛋白。這種方式有助于發(fā)現(xiàn)明顯的蛋白尿（以及其他一些非糖尿病性腎?。?，但是會(huì)遺漏微量白蛋白尿。,,檢測(cè)尿液微量白蛋白最簡(jiǎn)單的方法是測(cè)定尿中白蛋白與肌酐的比值，只需單次尿標(biāo)本即可檢測(cè)。如結(jié)果異常，則應(yīng)在3個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢測(cè)以明確診斷。 微量白蛋白尿： 白蛋白/肌酐 男：2.5-25.0mg/mmol（22-220mg/g） 女：3.5-25.0

27、mg/mmol（31-220mg/g） 大量白蛋白尿： 白蛋白/肌酐 >25.0mg/mmol（220mg/g）（男、女）,,應(yīng)每年檢測(cè)血清肌酐濃度。確診糖尿病腎病前必須除外其它腎臟疾病，必要時(shí)需做腎穿刺病理檢查。,,治療首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素II受體阻斷劑（ARB），即使血壓正常，亦應(yīng)該使用。在開(kāi)始使用這些藥物的前1-2周內(nèi)檢測(cè)血清肌酐和血鉀濃度。,,應(yīng)積極治療高血壓，

28、血壓目標(biāo)值應(yīng)維持在130/80mmHg以下。大量蛋白尿患者血壓應(yīng)控制在125/75mmHg以下。通常需要多種降壓藥聯(lián)合應(yīng)用。,,積極控制血糖和其他心血管疾病的危險(xiǎn)因素，特別是血脂異常等。應(yīng)考慮存在非糖尿病性腎臟疾病的可能性，特別是在無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變時(shí)出現(xiàn)持續(xù)性血尿，或者只有輕微的蛋白尿，而血肌酐濃度卻相對(duì)較高。,阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)在糖尿病腎病中的應(yīng)用,PRIME研究（PRogram for Irbesartan Morta

29、lity and Morbidity Evaluations)RENAAL研究（reduction of endpoints in NIDDM with the angiotensin Ⅱ antogonist losartan）,RENAAL研究,是ARB治療2型糖尿病腎病的大型臨床試驗(yàn)，是唯一有亞洲人群參加的此類試驗(yàn)（亞裔占17%）。25個(gè)國(guó)家250個(gè)中心的1513例2型糖尿病腎病患者，隨訪4年。,,結(jié)果①：氯沙坦治療后，(A

30、)聯(lián)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)下降16%，(B)血肌酐倍增的風(fēng)險(xiǎn)下降25%，(C)終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)下降28%。,,結(jié)果②：與對(duì)照組相比蛋白尿下降35%，,PRIME研究,是驗(yàn)證Irbesartan對(duì)2型糖尿病腎病治療作用的重要大型臨床試驗(yàn)。,,,第一部分（IRMA2）是對(duì)590例伴高血壓的早期2型糖尿病腎病，對(duì)比2年后糖尿病腎病的發(fā)生率。,,Irbesartan 150mg/d組、300mg/d組和安慰劑組的尿白蛋白排泄率（UAE）變化,,第二部

31、分（IDNT）即應(yīng)用Irbesartan后對(duì)腎功能的影響，1715例有高血壓、明顯蛋白尿的2型糖尿病患者隨機(jī)雙盲分為3組，與氨氯地平和其他傳統(tǒng)降壓藥對(duì)照。平均隨訪2.6年。,,顯著降低到達(dá)主要終點(diǎn)的危險(xiǎn)性20%,,顯著降低到達(dá)血肌酐翻倍的危險(xiǎn)性33%,,顯著降低到達(dá)ESRD的危險(xiǎn)性23%,,提示：①Irbesartan風(fēng)險(xiǎn)低②明顯延緩主要終點(diǎn)事件的發(fā)生③是早期控制蛋白尿的重要手段④甚至部分病人能完全逆轉(zhuǎn),厄貝沙坦是糖尿病伴高血壓

32、或蛋白尿治療的理想選擇,,,,厄貝沙坦對(duì)AT1的阻斷作用比纈沙坦和氯沙坦強(qiáng)，時(shí)間也更持久,Burnier M. Circulation. 2001;103;904-912,Kassler-Taub K, et al. Am J Hypertens. 1998 ;11(4 Pt 1):445-453,Mancia G, et al. Blood Pressure Monitoring. 2002;7:135-142,總 結(jié),腎臟是調(diào)