egfr陽性患者tki治療的全程管理

1、江蘇省腫瘤醫(yī)院陳凌翔2016-03-18,EGFR突變患者TKI治療的全程管理,主要內(nèi)容,,,,,,,,,,,,,Unknown,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,KRASSquamous Cell CancerFGFR1Amp,EGFRvIIIPI3KCA EGFRDDR2,Unknown,,EGFR,,,,,AKT1 PIK3CA BRAFHER2ALK,,MAP2K1,

2、,,,NRASROS1RET,,Adenocarcinoma,,,,,,Li T, et al. J Clin Oncol. 2013;31(8):1039-1049.,,,,,,,,,NSCLCas one disease,晚期NSCLC治療已經(jīng)進入到基因分型的個體化時代,Adeno,LCC-NOS,SqCC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,晚期NSCLC治療模式的轉(zhuǎn)變,Adeno,LCC-NOS,SqCC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

4、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,EGFR mutants,,,,,ALK,,,,,ROS/RET/BRAF/Others,HER2,KRAS,KRAS,,,,,,,,,,,,,,,,,晚期NSCLC治療模式的轉(zhuǎn)變,2014ASCO最新公布亞裔NSCLC腺癌患者基因

5、突變譜,中國檢測結(jié)果,,日本檢測結(jié)果,EGFR依然是中國肺腺癌最常見的驅(qū)動基因，約占50%,晚期NSCLC患者的治療選擇越來越多,2005年之前，含鉑雙藥化療是晚期NSCLC標準治療方案 2005年之后，隨著吉非替尼為代表的靶向藥物改變了晚期NSCLC治療格局,1995 2005 2015,順鉑1978,卡鉑1989,多

6、西他賽1999,紫杉醇吉西他濱1998,長春瑞濱1994,培美曲塞2004,吉非替尼2005,厄洛替尼2007,埃克替尼2011,AZD92912016,克唑替尼2013,八項隨機研究奠定了TKI在EGFR基因突變陽性患者中一線治療的地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo N

7、EJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012,對于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療,對于EGFR基因突變陽性患者,約70%,約30%,10-11個月,5-6個月,EURTAC; NCT00446225,*順鉑75mg/m2 d1/多西他賽75mg/m2 d1; 順鉑75mg

8、/m2 d1/吉西他濱1250mg/m2 d1,8;卡鉑AUC6 d1/多西他賽75mg/m2 d1; 卡鉑AUC5 d1/吉西他濱1000mg/m2 d1,8.,III期、隨機、開放、陽性對照研究主要研究終點無進展生存 (PFS)中期分析計劃在觀察到88個事件后進行,次要研究終點客觀反應(yīng)率 (ORR)總生存 (OS)進展部位安全性血漿EGFR 突變分析生活質(zhì)量 (QoL),既往未接受過化療IIIB/IV期NSC

9、LCEGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變 ECOG PS 0–2(n=174),R,分層因素突變類型ECOG PS (0 vs 1 vs 2),特羅凱? 150mg/day,疾病進展,含鉑雙藥化療q3w，4個周期*,疾病進展,EURTAC: 特羅凱? vs.化療用于高加索突變?nèi)巳旱腎II期研究,Rosell, et al. ASCO 2011,,EURTAC研究:特羅凱?比化療顯著延長PFS（高加索裔）,5.

10、1,10.4,Data cut-off: 11 April 2012,PFS概率,Time (months),0369121518212427303336394245,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,No. at riskTarceva866962433325191487643210Chemo875221853210000000

11、0,Rosell R, et al. 2012 ESMO Abstract LBA31.,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.,EGFR-TKI上市后EGFR突變患者的總生存延長至27個月，較上市前顯著延長1倍,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*Chemo only, no EGFR TKI: includes patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5)?EGFR TKI only, no chemo: patie

13、nts from the Tarceva arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) or who were re-challenged (n=1)§EGFR TKI and chemo: patients from the Tarceva arm who switched to chemo (n=43) and patients

14、 from the GC arm who switched to Tarceva in any line (n=51),Log-rank p<0.0001,Received EGFR TKI only? (n=33),Received chemo only* (n=21),Received EGFR TKI and chemo§ (n=94),Zhou C, et al. J Clin Oncol 2012;30

15、(Suppl. Pt I): (Abs. 7520),20.6,30.4,OS probability,Time (months),0510152025303540,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,11.7,OPTIMAL提示：整個治療過程TKI對OS貢獻最大,為了明確驅(qū)動基因以指導(dǎo)臨床多部指南均強調(diào)治療前的基因檢測,ASCO2011指南：考慮用EGFR TKI進行一線治療的非小細胞肺癌患者應(yīng)該進行腫瘤

16、EGFR突變檢測來確定適合一線使用EGFR TKI還是一線使用化療藥物治療。,ESMO2012指南：進行個體化治療決定前應(yīng)有足夠的組織材料進行組織學(xué)診斷和分子檢測在疾病進展時應(yīng)考慮重新檢測應(yīng)當系統(tǒng)分析EGFR突變狀態(tài)——在晚期非鱗非小細胞肺癌患者組織中進行標準檢測[II, A].,NCCN2014指南：對晚期非鱗NSCLC及不吸煙/小標本鱗癌的治療強調(diào)了治療前必須檢測EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代測序項目應(yīng)該包含這2個

17、靶點的檢測”,一線TKI較化療顯著改善EGFR突變患者PFS，OS無差異,Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011; 6. Rosell et al. Lancet Onc

18、ol 2012. 7. Yilong W, et al. 2013 WCLC,,,EGFR突變患者治療模式圖,Gridelli, et al. Lung Cancer 2011,,,,,,,,,,,,,EGFR Act MUT+ NSCLC,Death,Death,Death,Death,,患者若只接受一線治療,First-line EGFR TKI,Second-line chemotherapy,(3rd line),First-

19、line chemotherapy,Second-line EGFR TKI,(3rd line),First-line EGFR TKI,Rapid worsening,First-line chemotherapy,A,B,C,D,Theoretical survival,,PD,PD,PD,PD,PD,PD,Rapid worsening,,紅燒肉早上吃還是晚上吃？,Gridelli, et al. Lung Cancer

20、2011,,,,,,,,,,,,,EGFR Act MUT+ NSCLC,Death,Death,Death,Death,,First-line EGFR TKI,Second-line chemotherapy,(3rd line),First-line chemotherapy,Second-line EGFR TKI,(3rd line),First-line EGFR TKI,Rapid worsening,First-l

21、ine chemotherapy,A,B,C,D,Theoretical survival,,PD,PD,PD,PD,PD,PD,Rapid worsening,,化療,TKI,撿大還是撿??？,Gridelli, et al. Lung Cancer 2011,,,,,,,,,,,,,EGFR Act MUT+ NSCLC,Death,Death,,First-line EGFR TKI,Second-line chemothera

22、py,(3rd line),First-line chemotherapy,Second-line EGFR TKI,(3rd line),First-line EGFR TKI,Rapid worsening,First-line chemotherapy,A,B,C,D,Theoretical survival,,PD,PD,PD,PD,PD,PD,Rapid worsening,,患者若只接受一線治療,八項隨機研究奠定了TK

23、I在EGFR基因突變陽性患者中一線治療的地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012,對于EGFR突變陽性患者，TK

24、I在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療,對于EGFR基因突變陽性患者,約70%,約30%,10-11個月,5-6個月,,比較阿法替尼與化療治療EGFR常見突變(Del19/L858R)晚期NSCLC患者的OS的兩項大型開放III期臨床研究LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6,時間 (月),時間 (月),總生存率（%）,總生存率（%）,風(fēng)險病例數(shù),阿法替尼化療,風(fēng)險病例數(shù),阿法替尼化療,J. C-H. Yang et

25、al. 2014 ASCO Abstract 8004.,常見突變患者OS：亞組分析,J. C-H. Yang et al. 2014 ASCO Abstract 8004.,常見突變患者：合并OS亞組分析,J. C-H. Yang et al. 2014 ASCO Abstract 8004.,合并OS亞組分析：L858R位點突變，一線阿法替尼不優(yōu)于一線化療,時間 (月),阿法替尼 (n=236): 中位31.7個月化療 (n

26、=119): 中位20.7個月HR=0.59; 95%CI: 0.45-0.77; P=0.0001,阿法替尼 (n=183): 中位22.1個月化療 (n=93): 中位26.9個月HR=1.25; 95%CI: 0.92-1.71; P=0.1600,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,ASCO 2014：外顯子19del比外顯子21L858R突變患者的PFS長,摘

27、要號：#8107第一作者：梁文華， 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院方法：提取這些RCTs中關(guān)于無進展 生存期風(fēng)險比（HR）的亞組數(shù)據(jù)，然 而根據(jù)隨機效應(yīng)模型進行合并。間接比 較特異性突變之間的結(jié)果，用STATA 11.0程序包進行所有計算。結(jié)果：外顯子19缺失的患者中其無進展生存期的合成風(fēng)險比（HRTKI/chemotherapy）為0.276（95%可信區(qū)間0.200-0.38

28、2，P<0.001），而外顯子21 L858R突變的患者中為0.47（95%可信區(qū)間0.346-0.637，P<0.001）。間接比較顯示，外顯子19缺失的患者其無進展生存期的結(jié)果較外顯子21 L858R突變的患者要樂觀（19 exon deletion/exon 21 L858R mutations HR=0.587，95%可信區(qū)間0.376-0.917；P=0.02）。,未來：兩種突變，兩種疾病,外顯子19del首選TK

29、I梅條紅燒肉要早吃？,主要內(nèi)容,EGFR-TKI的獲得性耐藥,既往接受過TKI單藥治療；符合以下標準之一：存在EGFR敏感突變;客觀臨床獲益 （CR/PR或是超過6個月SD）TKI藥物持續(xù)治療至少30天后出現(xiàn)疾病進展（RECIST或WHO標準）停用EGFR-TKI及開始新的治療方法之間無其他系統(tǒng)性治療,Jackman D. et al, J Clin Oncol. 2010; 28(2): 357-60.,解決獲得性耐藥的方

30、法,從耐藥分子機制入手從進展臨床類型入手,1.獲得性耐藥的基因突變譜影響治療策略,Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.,對于EGFR-TKI獲得性耐藥后突變狀態(tài)發(fā)生改變，建議盡可能二次活檢，確定耐藥突變狀態(tài)。,突變選擇性EGFR抑制劑AZD9291治療EGFR抑制劑耐藥NSCLC患者的臨床活性,研究設(shè)計AZD9291是一種突變選擇性不可逆E

31、GFR抑制劑在EGFR-TKI敏感型和T790M耐藥突變型臨床前腫瘤模型中均證實有效，且對野生型EGFR幾乎沒有作用主要終點：EGFR-TKI難治性患者(亞洲/西方)的安全性與耐受性次要終點：定義MTD，藥代動力學(xué)和初步療效,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,T790M+和T790M-亞組的ORR (中心檢驗),Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract

32、 8009.,第二、三代EGFR-TKI針對T790M初步療效的比較,Thomas Lynch. 2014 ASCO Discussion,http: //www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/braf/54,根據(jù)耐藥突變類型采取對應(yīng)靶向藥物及相應(yīng)研究,Oligo-PD,Systemic-PD,CNS-PD(Sanctuary),2.PD 類型影響臨床治療策略,Ganda

33、ra DR, et al. Clin Lung Cancer. 2014;15:1-6.,Remission,Baseline,Multiple PD Lesions,Remission,Baseline,“Solitary” New Lesions,Complete Remission,Baseline,Therapy,ContinuedTherapy,Brain-Only PD,InadequateCNS penetration

34、?,NCCN根據(jù)進展后臨床癥狀決定后續(xù)治療策略,NCCN指南2015版本推薦EGFR突變患者使用TKI耐藥后： 有癥狀的患者： 局部復(fù)發(fā)：局部治療+繼續(xù)使用TKI 全身多處復(fù)發(fā)：化療±繼續(xù)使用TKI 無癥狀的患者：繼續(xù)使用TKI,,,NCCN 2015 V3,,,化療±繼續(xù)使用TKI,,厄洛替尼一線治療EGFR突變陽性NSCLC患者至進展并在RECIST進展后繼續(xù)持續(xù)治療的研究： ASPIRATIO

35、N,K.Park M, et al. 2014 ESMO Abstract 1223O.,PD后持續(xù)厄洛替尼延長PFS,93例患者PD后持續(xù)接受厄洛替尼治療,K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o,結(jié)論：ASPIRATION研究證明RECIST PD后持續(xù)厄洛替尼治療可將PFS延長3.1個月(從11.0至14.1個月)，沒有出現(xiàn)新的不良事件,PD后接受厄洛替尼治療與未接受厄洛替尼治療的患者在

36、PFS1階段厄洛替尼減量或 中斷治療的事件數(shù)相似,,MSKCC研究：EGFR Mut+ NSCLC,TKI持續(xù)使用可避免出現(xiàn)“disease flare”,EGFR TKI,PD,‘獲得性耐藥’,7–21天清洗期,臨床研究,61例患者,,中位19個月,Chaft, et al. Clin Cancer Res 2011,Oligo-PD的局部治療：MSKCC經(jīng)驗,184顱外PD患者(7+年)中，18例接受局部治療排除CNS

37、PD自局部治療時間中位TTP：10個月中位至新的全身治療時間：22個月中位OS：41個月,Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.,CNS-PD的局部治療： WBRT/SRS,Shukuya T, et al. Lung Cancer 2011; 74(3):457-461.,TKI治療過程中出現(xiàn)CNS進展，可局部治療(WBRT/SRS)后繼續(xù)行TKI治療,,Oligo-PD,Systemic

38、-PD,CNS-PD(Sanctuary),全身PD后的治療策略是目前爭論熱點,Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2014;15:1-6.,Remission,Baseline,Multiple PD Lesions,Remission,Baseline,“Solitary” New Lesions,Complete Remission,Baseline,Therapy,ContinuedTh

39、erapy,Brain-Only PD,InadequateCNS penetration?,,腫瘤異質(zhì)性的存在為不同治療策略提供理論依據(jù),,,,敏感細胞,耐藥細胞,Adapted from Oxnard, et al. Clin Cancer Res 2011 and Sequist, et al. Sci Transl Med 2011,,,,,緩解,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,PD,,EGFR TKI,再次緩解,,

40、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,疾病復(fù)發(fā),,,腫瘤負荷,,,停藥,重新使用EGFR TKI或化療,,(1) 如何針對敏感細胞，預(yù)防疾病爆發(fā)?,,(2) 如何針對耐藥細胞?,化療?,不可逆 EGFR TKI?,,繼續(xù)EGFR TKI?,,,,,,,,,,,,或,IMPRESS研究：繼續(xù)EGFR-TKI治療并加用化療,隨機不包括分層因素，對兩類協(xié)變量進行校正：年齡(=65歲)，既往吉非替尼療效 (SD vs. PR/CR)

41、Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,研究結(jié)果不支持在疾病進展(RECIST標準)后，二線含鉑兩藥化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合吉非替尼治療,事后PFS&OS分析將基線腦轉(zhuǎn)移作為一個協(xié)變量進行分析(有腦轉(zhuǎn)移 vs. 無腦轉(zhuǎn)移) HR<1代表對于吉非替尼治療有利，進展風(fēng)險更低事后分析包括: 年齡(<65 vs. 65+歲)，既往吉非替尼療效 (SD vs. PR+CR)和基線腦轉(zhuǎn)

42、移 (有腦轉(zhuǎn)移 vs. 無腦轉(zhuǎn)移),NCCN根據(jù)進展后臨床癥狀決定后續(xù)治療策略,NCCN指南2015版本推薦EGFR突變患者使用TKI耐藥后： 有癥狀的患者： 局部復(fù)發(fā)：局部治療+繼續(xù)使用TKI 全身多處復(fù)發(fā)：化療±繼續(xù)使用TKI 無癥狀的患者：繼續(xù)使用TKI,,,NCCN 2015 V3,,,化療±繼續(xù)使用TKI,,T790M ctDNA 生物標記物分析,目的,評估一線吉非替尼失敗后（入組IMPR

43、ESS研究時）的T790M耐藥突變的檢測率。通過T790M亞組研究IMPRESSS主要結(jié)果,Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.,T790M亞型： 使用數(shù)字PCR流式技術(shù)BEAMing檢測ctDNA,對于有血液標本可用于生物標記物分析的患者，治療組之間的T790M陽性/陰性的患者數(shù)有輕微的不均衡。 —14例患者T790M突變狀態(tài)未知,PFS：T790M突變陽性患者,,Tony Mok, e

44、t al. 2015 WCLC Oral 17.08.,PFS：T790M突變陰性患者,,Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.,不同T790M突變狀態(tài)的緩解率 ORR,48,Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.,IMPRESS總體人群（n=265),T790M突變陽性人群（n=142）,T790M突變陰性人群（n=105）,ORR（%）,結(jié) 論,盡管這個研

45、究在所有人群中沒有達到改善PFS的主要研究終點，這些數(shù)據(jù)提示，根據(jù)T790M基因分型至少存在兩種不同人群，在一線吉非替尼耐藥后繼續(xù)吉非替尼治療存在不同的獲益。-對于RICIST進展時血液T790M陽性的患者，二線含鉑兩藥化療時不能繼續(xù)使用吉非替尼。-對于RICIST進展時血液T790M陰性的患者，吉非替尼聯(lián)合含鉑兩藥化療可能帶來臨床獲益，需要通過前瞻性隨機臨床研究進一步確定。一線EGFR-TKI治療的患者RECIST進展時應(yīng)確保進

46、行T790M耐藥突變檢測（血液/或組織），以更好的確定二線治療決策。,Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.,,用厄洛替尼作為再次 TKI 治療，DCR仍高達86%,用厄洛替尼作為再次 TKI 治療，中位PFS 達 6.5 個月,,這個小樣本的回顧性研究提示：以往 TKI 治療曾有效的患者，換用化療作為“TKI假期”， 化療進展后，再次用TKI治療仍舊有效。,A Becke

47、r. Eur J Cancer. 2011 Jul 22,RECIST 標準評價 PD 后的患者經(jīng)過一段“TKI假期”，是否可以再用TKI？,荷蘭的一個研究中心回顧了該中心14個晚期伴 EGFR 突變的 NSCLC患者，都曾兩次接受 TKI 治療。首次 TKI治療有效，兩次 TKI 之間都接受化療，再次TKI用厄洛替尼。,中位TKI假期時間：9.5個月,,真實世界的病例,患者董某某，男，73歲；2012年6月CT發(fā)現(xiàn)左上肺占位，M

48、RI提示胸腰椎多發(fā)骨破壞；行左上肺腫塊穿刺術(shù)，病理腺癌，EGFR未檢測；診斷：左上肺腺癌伴多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移Ⅳ期。,治療經(jīng)過：2012年6月起 紫杉醇+卡鉑 1個周期后因出現(xiàn)消化道出血而停止，改服中藥；2012年10月11日 發(fā)現(xiàn)左上肺病灶增大,口服TKI一個月后,2012-10-11,2012-11-23,口服TKI六個月后,2012-11-23,2013-04-21,晚期非小細胞肺癌EGFR-TKI臨床失敗模式與后續(xù)管理,

49、研究人群,分組因素,疾病控制時間腫瘤負荷演變靶病灶VDI (volume doubling time)非靶病灶評分 (1-4分)：原有病灶、胸腔內(nèi)新發(fā)、胸腔外新發(fā)、新發(fā)惡性胸水，任一進展記為1分臨床癥狀6項0分：無癥狀1分：癥狀穩(wěn)定2分：任一癥狀惡化或新發(fā),Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,,120例臨床研究的患者,107例臨床實踐的患者,227例

50、III/IV期NSCLC患者,EGFR-TKI治療后三種臨床失敗模式,疾病控制≥3個月與以往評估相比，腫瘤負荷快速增加癥狀評分達到2,疾病控制≥6個月與以往評估相比，腫瘤負荷輕微增加癥狀評分達到?1,疾病控制≥3個月孤立性顱外進展或顱內(nèi)進展癥狀評分達到?1,Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,,不同失敗模式的生存分析,Yang JJ, et

51、al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,不同失敗模式的臨床治療模式,Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,,疑問：緩慢進展的患者持續(xù)TKI治療是最佳策略嗎？緩慢進展可能是：孤立病灶或者多發(fā)病灶？,FASTACT-II：III期研究,吉西他濱 1,250mg/m2 (d1,8)；順鉑 75mg/m2或卡鉑 5×AUC

52、 (d1)；厄洛替尼 150mg/天 (d15–28),安慰劑,厄洛替尼 150mg/天,既往未治IIIB/IV期NSCLC (n=450),R,1,1,PD,吉西他濱(d 1,8) + 順鉑或卡鉑(d1)+ 安慰劑(d15-28)q4wks x 6個療程,吉西他濱(d 1,8) + 順鉑或卡鉑(d1)+ 特羅凱(d15-28)q4wks x 6個療程,PD,按分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)和化療 方案分層,治療,治療后,篩選,研究后(可

53、選),主要終點：無進展生存期(PFS),NCT00883779研究 的主要研究者： T Mok; Y-L Wu,2009年4月~2010年9月共入組451例患者，其中特羅凱組226例，安慰劑組225例,FASTACT-II：ITT人群的PFS(ESMO 2012更新數(shù)據(jù)),,,,6.0,7.6,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,PFS 概率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0246810121

54、4161820222426283032343638,,,,,,時間 (月),HR=0.57 (0.47–0.69)Log-rank p<0.0001,,,GC-特羅凱 (n=226),GC-安慰劑 (n=225),Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,間插治療階段,維持治療階段,FAST ACT-II：EGFR 突變狀況亞組的PFS,,,,,,PFS proba

55、bility,0,4,8,12,16,20,24,28,32,6.9,16.8,,GC-Tarceva (n=49),,GC-placebo (n=48),HR=0.25 (0.16–0.39)p<0.0001,1.00.80.60.40.20,Time (months),PFS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,間插治療階段,突變型,野生型,“間插治療”能有效提高EGF

56、R基因突變肺癌患者的生存率（2013）,這項聯(lián)合亞洲7個國家地區(qū)、28個中心的全球多中心Ⅲ期臨床試驗表明：與單純采用一線化療或口服靶向藥物相比，化療的第9天間插口服靶向藥物的治療方法提高總?cè)巳旱纳嫫?，對于有EGFR基因突變的患者尤其有效，生存期提升至歷史新高的31個月。,國外相同的聲音,間插治療方案,D1：Gem 1250mg/m2D2：DDP 75mg/m2D4：Gem 1250mg/m2D5-15：erlotinib 15

57、0mg daily 4-6 cycle erlotinib maintenance,腫瘤緩解,EGFR突變患者的PFS和OS獲益明顯,EGFR-TKI誘導(dǎo)G1期停滯, 可阻斷多西他賽M期的活性,多西他賽誘導(dǎo)M期停滯和細胞凋亡, 而EGFR-TKI可增強該效應(yīng),不同的給藥順序可能改變了TKI對細胞周期的作用機制,Gandara DR et al, Clinical Lung Cance

58、r 2006,7(6): 385-388.,真實世界：無癥狀、緩慢增大的SD,2012-11-23,2013-04-21,培美曲塞間插TKI二個月后,2013-04-21,2013-06-25,培美曲塞間插TKI四個月后,2013-04-21,2013-08-25,我們中心的經(jīng)驗,緩慢進展定義：疾病控制≥6個月；與以往評估相比，腫瘤負荷輕微增加（未達到WHO進展標準）；癥狀評分達到?1。,間插化療方案,TKIs為一線治療13例，二線治療

59、6例，三線治療5例。厄洛替尼治療13例，吉非替尼治療11例。間插化療方案： 培美曲塞（PEM）單藥 7例； PEM + 洛鉑（LOP）方案8例； PEM + 順鉑（DDP）方案3例； PEM + 伊立替康（CPT-11）方案1例 多西他賽（DOC）+ 奧沙利鉑（OXA）方案4例； 吉西他濱（GEM）+ OXA方案1例；,間插化療策略,,,,,,,,,,,,,,,d1,d2,d3,d14

60、,d21,,,,靶向治療窗,,,,化療窗,,,,,,,,,,,,d14,d21,,,,靶向治療窗,,,,化療窗,,,,,d1,d28,d28,培美曲塞方案,吉西他濱和多西他賽方案,,d8,22例間插治療的PFS,Figure 1. Median Progression-Free Survival of TKIs and intercalated treatment in the NSCLCL patients (n = 22).,間插