人工肝治療方式介紹及選擇

1、人工肝治療方式介紹及選擇,浙一醫(yī)院 感染科盛吉芳,正常解剖學,,人體最大的腺體和消化腺重1200~1500g，占體重1/40~1/50。,兩面 四個緣 臟面 膈面 肝左葉 右葉,肝的解剖,肝的位置和毗鄰右季肋區(qū)和腹上區(qū)左季肋區(qū),正常肝小葉組織學 (豬肝) (hepatic lobule),肝門管區(qū),中央V,正常肝小葉組織學( hepatic lobule) (人 肝),肝細胞索,,肝血竇,,,中央靜脈,肝

2、臟的功能物質代謝：包括糖、脂、蛋白、維生素等。含600多種酶，新陳代謝最活躍的器官，復雜的生理功能（合成、轉化、分解），完成通過酶介導的各種生理功能。分泌和排泄：膽汁（包括膽鹽和膽紅素）。參與凝血和抗凝血的調節(jié)免疫：吞噬、防御功能，產生Ig和補體；處理抗原、抗體；生物轉化: 藥物、毒物、激素等通過氧化、分解、結合方式清除代謝過程中產生的和外來的毒素。在胚胎時期有造血功能。,肝臟的血供：1/3肝動脈， 2/3門靜脈,肝臟再生功

3、能：切除肝組織 2/3恢復原狀,肝臟功能障礙,物質代謝障礙低血糖低蛋白血癥低鈉血癥低鉀血癥膽汁分泌和排泄障礙高膽紅素血癥肝內膽汁淤積癥免疫功能障礙凝血障礙：出血。,生物轉化功能障礙藥物代謝障礙毒物代謝障礙： 氨、胺、GABA等代謝障礙而引起肝性腦病。激素滅活障礙,肝功能衰竭肝功能不全（hepatic insufficiency) 各種病因→肝細胞嚴重損害→各種功能嚴重障礙肝功能衰竭（hepati

4、c failure) 肝功能不全的晚期階段※常伴有肝性腦病和肝性腎衰,人工肝支持系統(tǒng)是一種具有解毒、代謝等作用，能夠代替肝臟功能，對肝衰竭患者起輔助支持治療作用的體外裝置，簡稱為人工肝。,人工肝支持系統(tǒng)與臨床應用,人工肝支持系統(tǒng),人工肝支持系統(tǒng)分類早期人工肝支持系統(tǒng)（I型 、II型 ）： 包括非生物型和中間型人工肝支持系統(tǒng)，以解毒為主，部分兼有補充生物活性物質的作用；主要有血液透析、血液透析濾過、血液/血漿灌流、血漿置換、交

5、換輸血及整體洗滌等作用 生物人工肝支持系統(tǒng)（III型 、IV型 ）： 由生物成分和合成材料組成，包括生物人工肝支持系統(tǒng)和混合生物人工肝支持系統(tǒng),人工肝支持系統(tǒng),近年來各種人工肝系統(tǒng)均得到較大發(fā)展， 只有以培養(yǎng)肝細胞為材料的新型生物人工肝的出現(xiàn)與日臻成熟，人工肝支持系統(tǒng)才終于有望成為肝衰竭理想的輔助支持治療手段，為患者等待肝移植或通過肝再生而自然恢復爭取時間、創(chuàng)造條件，因而成為肝衰竭治療研究的熱點。,人工肝支持系統(tǒng),一、非生物

6、型人工肝（一）血液透析 通過半透膜把血液與透析液隔開，中、小分子物質借助濃度梯度在膜兩側彌散，從而達到清除血液中毒性物質的作用。聚丙烯腈膜進行血液透析，能透析出分子量在15000D以內的物質，包括尿素、氨、膽紅素、肌酐及無機磷酸鹽等。 傳統(tǒng)透析膜較容易去除膽紅素、氨等親水性物質，不易去除脂肪酸、硫醇、酚等脂性物質，新設計開發(fā)出的親脂性高流量聚砜膜透析器，與聚丙烯腈膜透析器使用可迅速除去親脂和親水性肝毒性產物。,（二）血液濾

7、過及血液透析濾過 血液濾過是利用一種孔徑更大的膜，依靠液體靜壓力差作為跨膜壓，使血液中的毒性物質經膜濾過而清除，對中分子物質的清除更有效。 血液透析濾過是在血液透析的同時，在透析液側加負壓，并使用更大孔徑的半透膜，可使大于孔徑的物質被抽吸入透析液中，因此兼有透析和濾過的特點，使清除中、小分子毒性物質的效果更為理想。,非生物型人工肝,（三）血液灌流 用樹脂、活性炭等材料進行血液或血漿灌流，可有效地吸附肝衰竭患者血液中的

8、毒性物質，樹脂具有良好的吸附性能，但與血液生物相容性差，易引起血小板及白細胞減少。 改做血漿灌流，即先使用血漿分離裝置，將血細胞與血漿分開，僅讓血漿通過吸附裝置，從而大大減少血小板破壞和出血傾向， 血液灌流的最大缺點是吸附材料本身選擇性較差，在去除患者體內毒性物質的同時，也吸附了一些機體有用的物質，如白蛋白、肝細胞生長因子等物質 。,非生物型人工肝,（四）血液透析吸附 血液透析吸附是在透析液中加入吸附材料和吸

9、附劑，兼有透析與吸附雙重功能。 其吸附物質過程與血液灌流相似，由于吸附劑提供了極大的表面積，并可同時通過透析持續(xù)去除毒性物質，因而具有很高的去毒能力。,非生物型人工肝,（五）白蛋白透析 白蛋白是一種豐富的血漿蛋白，肝衰竭患者血液中的許多毒性物質大都與白蛋白或其它蛋白結合，對于這類結合毒性用傳統(tǒng)透析膜的方法很難使其清除。 白蛋白的透析裝置（albumin dialysis）:由高流量透析器和含有白蛋白的透析液組成，患者血

10、液循環(huán)通過該裝置，透析膜允許蛋白結合毒素跨膜轉動至透析液一側，并由透析液中的白蛋白重新結合毒素，從而達到清除體內毒物的作用。,非生物型人工肝,人工肝支持系統(tǒng),二、中間型人工肝（一）血漿置換 血漿置換是系將人體內含有毒素或疾病物質的血漿分離出來棄掉，補充以正常的血漿，對有害物質的清除遠比透析為廣，還可以補充肝功能不全患者缺乏的凝血因子、調理素、白蛋白等多種生物活性物質。,,多孔膜材料制成空心纖維管型血漿分離器，配有自動控制裝置，并能

11、平穩(wěn)調節(jié)置換液與棄血液的速度和比例，使患者的血容量和血流動力學保持穩(wěn)定。大劑量血漿置換。相當于人體細胞外液即體重20％的高容量血漿置換。,消耗大量新鮮冷凍血漿，易發(fā)生人類免疫缺陷病毒（HIV）和肝炎病毒的經血傳播。,（二）整體洗滌 這種方法首先對患者放血，同時快速輸注白蛋白和電解質溶液，然后再輸注新鮮血液。,中間型人工肝,人工肝支持系統(tǒng),三、生物型人工肝 生物人工肝是將同種或異種供體的全肝、肝組織片、肝細胞懸液、培養(yǎng)肝細胞

12、、肝細胞微粒及特定的肝細胞酶等與生物合成材料相結合組裝成某種形式的人工肝裝置。體外生物人工肝支持系統(tǒng)（EBLSS）不僅具有肝特異性的解毒功能，而且具有更高的效能： ① 參與糖、蛋白質、脂肪三大物質代謝； ② 完成中間代謝，清除毒性物質及中間代謝產物； ③ 具有生物合成轉化功能； ④ 分泌具有促進肝細胞生長活性的物質，如肝細胞 生長因子、肝臟刺激物質等,EBLSS的基本工作原理是將培養(yǎng)肝細胞置于

13、體外循環(huán)裝置，即生物反應器中，患者血液/血漿流過生物反應器時，通過半透膜或直接接觸的方式與培養(yǎng)肝細胞間進行物質交換，從而起到理想的人工肝支持作用。經過近十年的努力，肝細胞的分離、高密度培養(yǎng)以及生物反應器等EBLSS的關鍵技術已得到初步的解決。,生物型人工肝,（一）生物人工肝的肝細胞選擇 肝細胞是EBLSS的核心部分，不僅要求有特異的肝細胞功能，而且應無毒副作用，其來源問題尚未得到圓滿的解決。國外大多數使用來源廣泛、分離培養(yǎng)較為簡便

14、的豬肝細胞。無論是動物還是人肝細胞培養(yǎng)系統(tǒng)均存在生長條件要求嚴格、存活時間及產量有限、難以傳代等缺點。一些肝腫瘤細胞株可彌補上述不足。,生物型人工肝,（二）生物人工肝的肝細胞培養(yǎng) 新分離的肝細胞在懸液中由于缺乏立體支架而難以維持其活性及功能，單層培養(yǎng)肝細胞在細胞的生物活性、存活時間及增殖能力方面均明顯優(yōu)于肝細胞懸液，缺點是單位面積細胞數較少，且不便隨意取出。 微載體培養(yǎng)：新分離的肝細胞懸液加入經膠原被覆的葡聚糖微載體間隙振

15、動，可使肝細胞粘附于微載體進行培養(yǎng)，通過為肝細胞提供立體支撐作用而維持良好的形態(tài)和功能，達到高密度、高活性、長期培養(yǎng)的目的。,生物型人工肝,,使用陽性電荷培養(yǎng)瓶（皿）、聚羥乙基異丁酸被覆或使用激素定量培養(yǎng)液、旋轉培養(yǎng)等，抑制肝細胞單層貼壁生長，促進其相互聚集成50～200um的多細胞球形體，有明顯的分化增殖能力，能長期維持正常的生物學功能，尤其具有取代方便的優(yōu)點。,,中空纖維培養(yǎng)細胞法：數百根中空纖維的外側空間播種肝細胞，中空纖維內灌流

16、培養(yǎng)液，通過多孔質的中空纖維補充營養(yǎng)及氧分，以維持肝細胞生存。,（三）生物人工肝的生物反應器 生物反應器是EBLSS中肝衰竭患者血液/血漿與肝細胞進行物質交換、發(fā)揮人工肝支持作用的關鍵部位。理想的生物反應器應為肝細胞提供較好的生存條件，并達到較好的物質交換。多孔空心纖維細管，平行排列于密閉箱內，形成管內腔和管外腔，管壁半透膜（孔徑0.2μm）允許約10萬道爾頓分子量以下的物質通過，而細胞及免疫球蛋白不能通過，起到免疫隔離作用。,生

17、物型人工肝,人工肝支持系統(tǒng),四、混合型生物人工肝 生物人工肝問世不久，很快發(fā)現(xiàn)它雖能較好地替代肝臟的解毒與生物合成功能，但肝衰竭患者體內積累的大量代謝產物及毒性物質難以在有限的交換中由培養(yǎng)肝細胞解毒，反過來還可能對培養(yǎng)肝細胞的存活及生物學功能產生不利影響。將早期偏重于解毒作用的人工肝支持方法與之相結合，組成混合型（或雜交型）生物人工肝，可使人工肝的生物合成轉化功能及解毒作用更加完善。,,血液灌流和血漿置換兩種安全可靠、簡便實用的