從東西方指南差異談基礎胰島素的治療

1、從東西方指南差異談基礎胰島素的治療,主 要 內(nèi) 容,聚焦胰島素治療：東西方指南的差異基礎胰島素的應用選擇更理想的基礎胰島素,東西方指南：胰島素起始及強化治療的推薦,2010年CDS《指南》與 2011版ADA指南的區(qū)別（胰島素治療）,2010《中國2型糖尿病防治指南》討論稿Diabetes Care 2011, 34(supl 1),s11-61,東西方飲食習慣的差別,飲食習慣的差異：東方人（碳水化合物為主）、歐美人（脂肪為主

2、）東方人（補充餐時胰島素為主）、歐美人（補充基礎胰 島素為主）,,,脂肪,血糖値,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14,時間,,東方患者血糖異常分布以餐后高血糖為主,,,,

3、,DECODE study,DECODA study,DECODA Study Group. Diabetologia 2000;43(12):1470-1475,東西患者血糖異常分布的差異,華人糖代謝異常以餐后高血糖為主,單純空腹高血糖,,餐后高血糖合并空腹高血糖,,,單純餐后高血糖,J WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286.,2002年~2004年間隨訪2666例年齡在20~94歲的上海市居民,,To

4、rréns JI. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-361.,東方人種β細胞功能低于西方人種,Seino, Y: Japanese Journal of Clinical Medicine 52: 2686,亞洲人群早時相胰島素分泌受損較白種人更為明顯,中國糖尿病前期患者，胰島素分泌量明顯減少,LeiQian,et al.Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 14

5、4–149,糖尿病早期，胰島素敏感性降低不明顯,?P < 0.05 vs NGT,??P < 0.05 vs IGT, ???P < 0.05 vs IFG,糖尿病早期，胰島素分泌量已明顯下降,,,東西方患者群的不同特點決定了指南的不同推薦,2010年《中國2型糖尿病防治指南》推薦,胰島素起始治療方案：胰島素治療方案應該模擬生理性胰島素分泌的模式，包括基礎胰島素和餐時胰島素兩部分的補充。兩種口服藥聯(lián)合治療控制

6、血糖不達標者可加用每日一次基礎胰島素或每日1-2次預混胰島素。,胰島素強化治療方案：在胰島素起始治療的基礎上，經(jīng)過充分的劑量調(diào)整，如患者的血糖水平仍未達標或出現(xiàn)反復的低血糖，需進一步優(yōu)化治療方案可采用餐時+基礎胰島素或每日三次預混胰島素類似物進行胰島素強化治療,中國T2DM胰島素治療策略,基于中國2型糖尿病患者的特點——盡早使用胰島素，保護 β 細胞，補充體內(nèi)胰島素需求同時控制空腹及餐后血糖，以現(xiàn)實血糖的全面達標應該在補充基

7、礎胰島素的同時，積極補充餐時胰島素需求，模擬早時相分泌,主 要 內(nèi) 容,聚焦胰島素治療：東西方指南的差異基礎胰島素的應用選擇更安全的基礎胰島素,基礎胰島素的“適應癥”,基線HbA1c水平較低，F(xiàn)PG升高為主病程較短標準餐后2h C肽水平較高,卜石，高妍等. 中華醫(yī)學雜志. 2007; 87(44): 3115-8,★ β細胞功能較好的患者起始基礎胰島素治療可能 獲得較好的血糖控制：,★ β細胞功能較差的患者起始基礎胰島素聯(lián)

8、合餐時胰島素治療可能獲得較好的血糖控制基線HbA1c水平較高，F(xiàn)PG、PBG均升高病程較長標準餐后2h C肽水平較低,Best practice &research clinical gastroenterogy 2002；3(16)：475－492,DM治療方案中基礎胰島素的應用,,,,,,主 要 內(nèi) 容,聚焦胰島素治療：東西方指南的差異基礎胰島素的應用選擇更理想的基礎胰島素,傳統(tǒng)中效人胰島素制劑的不足,~有明顯的作

9、用高峰，易于造成夜間低血糖~作用時間不足夠長~皮下是晶體狀態(tài)，溶解吸收不穩(wěn)定~體重增加明顯,NPH的吸收變異性導致GIR的不穩(wěn)定,‘通常糖尿病患者的血糖和尿糖的波動很大，即便當飲食的碳水化合物含量和胰島素劑量保持不變時也是如此’Somogyi, Am J Med 1959,血糖 (mmol/l),天,,*,* *,BG < 2.5 mmol/l,血糖波動:患者的經(jīng)歷。11天的血糖情況 (1天2次NPH 胰島素)每天測量

10、8次血糖,*,Lauritzen T et al. Diabetologia 1979;17:291-5,,,胰島素作用變異——低血糖風險增加,理想的基礎胰島素,理想的長效胰島素類似物設計藥代動力學曲線相對平緩無峰，變異性低作用時間延長，保證一天一次注射良好的安全性,原有基礎胰島素面臨的問題 “不平”_ 變異性大，低血糖風險增加 “不安”_ 分子安全性隱憂,地特胰島素: 個體變異性最低,Heise T et al. Diabe

11、tes 2004;53:1614–20.,GIR (mg/kg/min),Elapsed Time (hours),NPH Glar Dete,p<0.001 for all comparisons of AUC,N=54 T1DM,Klein et al. Diab Obes Metab 2007; 9:290–9Heise et al. Diabetes 2004;53:1614–20,葡萄糖輸注率(mg/kg/m

12、in),0.4 U/kg,地特胰島素,甘精胰島素,,,,2型糖尿病,地特胰島素與甘精胰島素作用時間相同提供臨床一天一次注射,諾和平®的藥效學作用曲線平穩(wěn)，作用時間24小時,中長效胰島素一天一次有效控制血糖,,A. Philis-Tsimikas et al. Clin Ther 2006;28:1569-1581Matthew C.Riddle et al. Diabetes Care 2003 26:3080–308

13、6,一天一次地特胰島素與甘精胰島素具有相似全天血糖譜,胰島素注射,甘精胰島素,地特胰島素®,血糖（mg/dl）,King A. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 69–71,隨機、交叉、雙盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS測定全天血糖譜,平均劑量：地特，26.3U/天；甘精，26.6U/天,,地特胰島素能夠更好的控制FPG,,理想的基礎胰島素,變異性低，良好的安全性

14、——安全不止一面 － 降低低血糖風險 － 控制體重增加和減少心血管風險 － 關注胰島素的分子安全性,體重指數(shù)與多種心血管疾病風險因素高度相關,所有相關系數(shù)均有統(tǒng)計學意義（p<0.001）*p<0.05, **p=0.16,,,,Reaven et al. Recent Progress in Hormone Research 2004 ；59:207-223,相關系數(shù),心血管危險因素,,M. Ridder

15、strale，et al. Journal of Internal Medicine 2006; 259: 314–322,2型糖尿病患者體重增加與心血管風險顯著相關,瑞典全國糖尿病登記系統(tǒng) ：橫截面數(shù)據(jù) ( n=44042), 前瞻隨訪6年數(shù)據(jù)(n=4468),胰島素治療中，HbA1C每減少1%時體重增加的代價,Rosenstock. Diabetologia (2008) 51:408–416Michael , Endocrino

16、logy &Metabolism Clinics of North America, 2007,36, 33-44Hannele, DIABETES CARE, 2001,24, 758-767,2型糖尿病患者中輕微的體重減輕所帶來的收益,Anderson JW & Konz EC. Obes Res 2001; 9(suppl 4):326S–334S.Anderson JW et al. J Am Coll Nu

17、tr 2003; 22:331–339.James W. 326S OBESITY RESEARCH Vol. 9 Suppl. 4 November 2001,CHD 風險降低,血壓降低,血脂減低,血糖降低,僅1%的體重減輕會帶來：,減少5kg體重所帶來的益處，可以和任何一種ADA批準的口服降糖藥相媲美。,1,2,3,4,–1,–2,0,0,相同血糖控制水平時使用地特胰島素的2型糖尿病患者體重增加更少,? 體重 (Kg),? H

18、bA1c (%),*,*,**,*,**,地特胰島素NPH甘精胰島素,*p<0.05, ** p<0.01,1.一項單盲、受試者個體內(nèi)比較的研究2. 15例, 健康男性3.平均年齡 28.5歲 平均BMI 23.1,,高胰島素,,,,1）人胰島素，推注17.75 mU/kg ，輸注1.0 mU/ kg/min ，90min,2）地特胰島素, 推注90 mU/kg ，輸注2.0 mU/ kg/min ，90mi

19、n,至少間隔一周,正糖鉗夾,,1.EEG2.試驗后提供4,650 kcal的標準化自助餐3. 情緒評價量表,地特胰島素減少體重增加與抑制攝食中樞有關,Manfred Hallschmid, et al. Diabetes，2010，59(4):1101-1107,地特胰島素的體重優(yōu)勢主要假說,,在輸注速率和劑量上，地特胰島素都高于人胰島素。這是為了保證地特胰島素和人胰島素兩組，在葡萄糖輸注速率上達到一致，以使得血糖水平，保持在正糖

20、鉗夾試驗需要的范圍內(nèi)。,中樞假說：地特胰島素使大腦直流電位負向移動,,,人胰島素,地特胰島素,Manfred Hallschmid, et al.Diabetes,2010,59(4):1101-1107,地特胰島素減少食物攝入,地特胰島素減少食物攝入量,Manfred Hallschmid, et al.Diabetes,2010,59(4):1101-1107,地特胰島素通過影響攝食中樞起到降低食欲的作用,中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的胰島素,大

21、腦除了葡萄糖易感還有胰島素易感大腦的胰島素大部分來自于外周胰島素胰島素通過一種可飽和的運輸機制通過血-腦屏障大腦有胰島素受體: 在嗅球、下丘腦、海馬部位濃度最高在健康人體內(nèi)，胰島素的作用是(與瘦素一起)調(diào)節(jié)食欲(傳遞飽感）這個系統(tǒng)在患糖尿病后可能受損,Banks. Eur J Pharmacology 2004Schwartz & Porte. Science 2005,,理想的基礎胰島素,一天一次注射，有效降低FP

22、G及HbA1c，變異性低具有更高的安全性 － 降低低血糖風險 － 控制體重增加和減少心血管風險 － 關注胰島素的分子安全性,胰腺癌 (Huxley, Br J Cancer 2005); N=36,2.10,1.82,1.30,1.24,1.0,1.20,0.84,子宮內(nèi)膜癌 (Friberg, Diabetologia 2007); N=16,1.3,1.6,1.9,2.1,0.9,0.6,結(jié)腸癌 (Larsson,

23、J Natl Can Inst 2005); N=15,膀胱癌(Larsson, Diabetologia 2006): N=16,乳腺癌(Larsson, Int J Can 2007): N=20,前列腺癌 (Kasper, Cancer Epi 2006): N=19,糖尿病和惡性腫瘤的發(fā)生風險,,風險增加,Summary OR:,2009年6月26日,1.Hemkens et al. Diabetologia. 2009;52(

24、9):1732-44. 2.Jonasson et al. Diabetologia. 2009;52(9):1745-54. 3.Colhoun et al. Diabetologia. 2009;52(9):1755-65. 4.Currie et al. Diabetologia. 2009;52(9):1766-77.,胰島素分子安全性擔憂的由來,德國研究1（127,031例患者）中，甘精胰島素呈劑量依

25、賴性地與癌癥風險增加相關，與人胰島素相比在每日劑量50U時，相對風險（RR）顯著增加至1.31（95％可信區(qū)間 1.20-1.42）。日劑量更高時，與人胰島素相比相對風險進一步增加。瑞典研究2（114,841例患者）證實了上述研究的結(jié)論，甘精胰島素與其它胰島素相比乳腺癌的相對風險為1.99（95％可信區(qū)間 1.31-3.03），但是對于其它類型的腫瘤沒有發(fā)現(xiàn)顯著聯(lián)系。蘇格蘭研究3（49,197例患者）顯示，在單獨應用甘精胰島素的

26、患者，甘精胰島素與其它胰島素相比所有癌癥的風險有輕微顯著增加，但是作者將這種小幅度增加歸因為人群的分配偏倚。英國研究4（62,809例患者）沒有證實甘精胰島素與其它胰島素相比與癌癥風險增加相關，但是顯示了二甲雙胍在癌癥發(fā)生過程中的保護作用。,,,,,,,,在胰島素受體上作用的持續(xù)時間,與IGF-I 受體結(jié)合的強度,胰島素,胰島素受體,IGF-I受體,代謝效應(e.g. glucose uptake)（例如：葡萄糖攝取）,促有絲分

27、裂效應(e.g. cell proliferation)（例如：細胞增殖）,胰島素的分子安全性是由什么決定的,人胰島素,X10,? 分離減慢 分離更快* ?,? Less mitogenic More mitogenic? ?,? Ratio mitogenic:metabolic activity * Dissociation rate constant (Kd),Hansen

28、BF, et al. Biochem.J. 1996; 315: 271–9,分離速率,促有絲分裂 —— 代謝能力,從胰島素受體的緩慢分離增強了促有絲分裂能力,,體外與細胞增殖相關的IGF-1R高親和力,,Human insulin,,,,,,,,,,0.6,0.4,0.2,0.0,–0.2,–0.4,–0.6,Log (relative cell proliferation potency),,,,Log (relative IGF-

29、1R affinity),人胰島素,,–0.4,–0.2,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,,,,,Kohn et al. Lilly Research Laboratories, Peptides 2007;28:935–48,,0.8,log(相對細胞增殖能力）,log（相對IGF-1R親和力）,諾和平®的分子安全性,與人胰島素比，諾和平®促有絲分裂潛力小,FDA專家意見——地特胰島素,地特胰島素與結(jié)構(gòu)相關

30、的IGF-1受體的結(jié)合親和力低，和它與胰島素受體的親和力是相似的。所以，地特胰島素和人胰島素在胰島素受體與IGF-1受體親和力的比例上是大致相近的。地特胰島素的促有絲分裂能力與人胰島素相比降低約10倍。 美國FDA對地特胰島素的藥理學和毒理學回顧，2003年,31例1型糖尿病患者； 應用甘精胰島素, 地特胰島素或NPH治療；交叉試驗,乳腺癌細胞系（MCF7）在含10%患者血清的培養(yǎng)液中孵

31、育72小時,取患者血清樣本,,,,,,治療1周以上,Mayer D and Chantelau E. Arch Physiol Biochem. 2010 May;116(2):73-8,不同胰島素在治療濃度下的促細胞增殖作用研究,增殖能力的比例 (與對照相比增加倍數(shù), OD, 95% CI),增殖能力用細胞（在含有10%患者血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)）的OD（光密度）值作參考,45,在治療濃度下，應用地特胰島素治療的患者，其血清培養(yǎng)細胞的增殖

32、作用與NPH接近,Mayer D and Chantelau E. Arch Physiol Biochem. 2010 May;116(2):73-8,應用甘精胰島素治療患者的血清培養(yǎng)細胞增殖作用明顯增強,T2DM中胰島素類似物與腫瘤發(fā)生風險的最新數(shù)據(jù)研究,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print],研究目的,本數(shù)據(jù)庫研究目的是評價不同胰島素及其

33、類似物在2型糖尿病患者中的長期應用與腫瘤發(fā)生率的關系,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print],研究方法及設計,本研究克服了以往相關研究的不足1-4 - 巢式病例對照研究 - 多因素 回歸分析 - 納入每種胰島素平均日用劑量作為變量入選標準 - 2型糖尿?。蝗脒x前5年未使用過胰島素；無惡性

34、腫瘤史患者平均隨訪75.9月，在此期間患者暴露于 -甘精胰島素 -地特胰島素＊ -賴脯胰島素 -門冬胰島素 -人胰島素（基礎、餐時）,1 The SDRN Epidemiology Group. Diabetologia 2009; 52:1755–1765。 2 Hemkens LG, et al. Diabetologia 2009;52:1732-

35、1744.3 Jonasson JM, et al. Diabetologia 2009;52:1745-1754.。 4 Currie CJ, et al. Diabetologia 2009;52:1766-1777,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print],＊地特胰島素由于病例數(shù)少而未納入最后統(tǒng)

36、計,研究流程,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print],研究方法– 確定病例與對照,50,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print],1,533 患者,1,340 患者,病例,對照,對照,對照,對照,對照,370 無腫瘤的對照對應每一癌癥病例, 隨機抽取5例有

37、同樣風險同樣隨訪時間的患者做為對照組,112 例報告腫瘤 (1.9/100 人 / 年),> 6年隨訪,,,胰島素與腫瘤風險增加的相關性,經(jīng)過Chalrson同病指數(shù)、 二甲雙胍暴露、總胰島素平均使用劑量校正后,,,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print],胰島素使用劑量與腫瘤風險增加的相關性,回歸分析結(jié)果顯示： 甘精胰島素劑

38、量每增加0.1IU/kg*day，腫瘤相對風險增加33％,校正了總胰島素平均日劑量、Charlson同病指數(shù)、二甲雙胍暴露后,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print],研究結(jié)論,人胰島素、門冬胰島素、賴脯胰島素與腫瘤發(fā)生無明顯相關性本研究顯示甘精胰島素呈劑量依賴性地與腫瘤風險增加相關,Mannucci et al. Diabetes Care.

39、 2010 Jun 14. [Epub ahead of print],2010美國糖尿病學會（ADA）和美國癌癥學會（ACS）聯(lián)合發(fā)表共識聲明,對一般糖尿病患者來說，腫瘤風險不會影響患者對糖尿病治療方式的選擇。但是，對于一些腫瘤發(fā)生風險較高的患者來說，就需要慎重考慮選擇何種治療方式。推薦將腫瘤篩查作為糖尿病患者的例行檢查之一。,Giovannucci E, et al. CA Cancer J Clin 2010; Lipsco