胰島素 治療

1、強化胰島素治療,湘雅醫(yī)院 廖嵐,胰島素分泌和代謝,基礎(chǔ)狀態(tài):血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h高血糖時:分泌5u/1h低血糖時 (＜30mg/dl ):停止分泌內(nèi)源胰島素先進入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半壽期:內(nèi)源胰島素5min, 靜脈注射外源胰島素20minC-P :5%在肝臟代謝;C-P半壽期:11.1 min; C

2、-P外周血濃度是胰島素的5倍,生理性胰島素分泌模式?jīng)Q定了外源提供的胰島素形式,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰島素水平 µU/ml,8:00,12:00,8:00,Time,,基礎(chǔ)胰島素,,,,餐時胰島素,,早餐,生理性的胰島素分泌,,,,胰島素分類小結(jié),與人胰島素相比類似物更加模擬生理,,（小時）,,Joslin糖尿病學(xué)

3、（第14版）,速效胰島素類似物的優(yōu)越性,起效快餐后血糖控制優(yōu)于人胰島素餐前立即注射，療效穩(wěn)定不影響患者正常生活迅速恢復(fù)到基礎(chǔ)胰島素水平減少低血糖的發(fā)生,長效胰島素類似物,甘精胰島素的分子結(jié)構(gòu)與人體胰島素有輕微不同。人胰島素A鏈第21位上天冬酰胺被氨基乙酸取代，并有2個精氨酸分子加到了B鏈的羧基末端，這種變動使其等電點從5.4變?yōu)橹行?皮下注射后，甘精胰島素被中和至生理pH并形成沉淀物。此沉淀物被慢慢地吸收并能延長其作用時間。

4、,胰島素強化治療,一天多次胰島素注射，使全天血糖控制在理想范圍 每日兩次預(yù)混胰島素 （特別在HbA1c高的人 群）或三次預(yù)混胰島素 類似物 每日多次胰島素（用其它治療方案血糖控制不佳或需要餐時靈活性較強的病人） （三短一長或中） 胰島素泵,胰島素強化治療適應(yīng)癥,IIT主要適應(yīng)1型病人全胰切除的繼發(fā)性DM 妊娠期糖尿病在理解力和自覺性高的2型DM,胰島素強化治療的禁忌癥

5、,1.有嚴(yán)重低血糖危險增加的病人 例如: 最近有嚴(yán)重低血糖史者、對低血糖缺乏感知者、 Addison氏病、 b阻滯劑治療者、 垂體功能低下者2.幼年和高年齡患者3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)4.有其它縮短預(yù)期壽命的疾病或醫(yī)療情況5.酒精中毒和有藥物成癮者6.精神病或精神遲緩者,,胰島素強化治療的最終目標(biāo),持續(xù)保持血糖水平正常或接近正常A1C < 6.5% (ADA < 7%)PG2h

6、<140mg/dl避免急性并發(fā)癥低血糖高血糖DKA盡可能地避免或減少慢性并發(fā)癥的出現(xiàn)伴隨慢性疾病的最佳生活質(zhì)量,1型糖尿病人胰島素治療方案,高度個體化開始胰島素劑量為0.3-0.5U/公斤(體重)/天每3-4天逐漸調(diào)整2-4單位,直到血糖滿意控制注意:1. 初始從小劑量開始，調(diào)整期間隨時帶含糖食品2. 注意夜間低血糖，睡前加餐3. 注意血糖高低, 波動大時，可考慮加用口服藥4. 運動

7、前進餐，飲食、運動要定時定量5. 感染胰島素要加量，有胰島素抵抗。6. 進食少，適當(dāng)減胰島素量, 避免酮癥酸中毒。7. 應(yīng)堅持蜜月期使用少量胰島素。,DCCT/EDIC研究： 強化治療顯著降低1型糖尿病患者HbA1c,糖化血紅蛋白(%),年,DCCT,11,10,9,8,7,6,0,,,,,,9,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,6,7,8,,,,,,,,,1,2,3,4,5,6,7,DC

8、CT 結(jié)束,,EDIC,DCCT. N Engl J Med 1993; 329:977–986. EDIC. JAMA 2002; 287: 2563–2569.,DCCT研究,,HbA1cΔ:1.9%P<0.001,DCCT研究結(jié)果：強化血糖達標(biāo)可降低微血管病變風(fēng)險,The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.N Engl J Med 1993

9、;329:977-86.Nathan DM et al. N Engl J Med 2005;353(25):2643-53,EDIC研究結(jié)果：早期、長期強化血糖控制達標(biāo)可降低微血管及大血管病變風(fēng)險,,,,,,,,,,,,,,0%,-25%,-50%,-75%,-100%,與常規(guī)治療組相比糖尿病并發(fā)癥進展風(fēng)險降低程度,,視網(wǎng)膜病變,白蛋白尿,心血管事件,66%,86%,42%,DCCT/EDIC group. JAMA; 287:

10、2563-9.,,β細(xì)胞功能越差越需要更加模擬生理的胰島素治療方案,Best practice &research clinical gastroenterogy 2002;3(16):475－492,,β細(xì)胞功能逐漸下降,,胰島素補充需越來越模擬生理,胰島素強化治療方案,基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素 長效類似物+短效胰島素 or 速效類似物

11、 中效胰島素+短效胰島素 or 速效類似物,胰島素強化治療方案,三餐前立即注射速效胰島素類似物+ 睡前NPH或三餐前30分鐘注射短效人胰島素 + 睡前NPH起始全天總劑量：0.5 IU/Kg/day劑量分配早餐前20-45%午餐前 20-30% 晚餐前20-30%睡前N 20-30%,胰島素強化治療方案,長效類似物+短效胰島素 or 速效類似物起始劑量

12、：0.5u/kg/day 成人：35~50u/日40~50%：基礎(chǔ)量：控制餐間及夜間50~60%：控制進餐所致的高血糖,胰島素強化治療方案,血糖監(jiān)測全天7~8點血糖譜（三餐前，餐后2小時，睡前、夜間3點）調(diào)整劑量每次調(diào)整量在2-4 units，全日調(diào)整<10u 增加睡前劑量時應(yīng)考慮空腹與餐后的關(guān)系 除非全日血糖控制均很差，一般不宜同時調(diào)整三餐前劑量,晨空腹高血糖的原因,夜間胰島素量不足“黎明”現(xiàn)象：S

13、omogyi現(xiàn)象：,Glargine與NPH對比治療1型糖尿病的預(yù)期結(jié)果,減少夜間低血糖 降低空腹、餐前和夜間血糖 減少血糖的變異 降低HbA1c (或更容易將HbA1c 維持在目標(biāo)值),可溶性人胰島素的局限性：不能模擬生理性餐時胰島素的快速分泌模式,,,,快而高的早期時相胰島素分泌起效慢，峰值低且延遲。,諾和銳®更好的模擬餐時胰島素分泌模式,0,10,20,30,40,50,60,

14、70,,,06:00,09:00,12:00,15:00,18:00,21:00,24:00,03:00,06；00,胰島素 (mU/l),,生理性胰島素分泌 皮下注射諾和銳® +NPH進餐,,,,J.Brange et al. Advanced Drug Delivery Reviews 1999; 35: 307-335,一天的時刻,晚餐,NPH,早餐,,,,,午餐,諾和銳餐前或餐后注射均可獲得良好血糖控制,部分研究顯

15、示諾和銳餐前立即注射與餐后注射降糖效果類似另一部分研究顯示諾和銳餐后15分鐘注射降糖效果略優(yōu)于人胰島素餐前15分鐘注射，但不及諾和銳餐前立即注射對于兒童患者或進餐時間和進餐量變化很大的成年患者，餐后注射具有很大的方便性,,,,,,,,,,,,,時間,,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰島素分泌 (pmol/min),正常2型糖尿病,,,,,胰島素分泌模式,Po

16、lonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,,,,,,,,,,,,,Bagust, A. et al. QJM 2003 96:281-288,β細(xì)胞功能慢性進行性減退的模式圖,?β細(xì)胞功能隨病程延長進行性下降，并且在診斷數(shù)年后呈現(xiàn)快速下降的趨勢！,Belfast Diet Study,2型糖尿病胰島素強化治療適應(yīng)證,空腹血糖〉13.3mmol/L急性并發(fā)癥急性應(yīng)激應(yīng)激（嚴(yán)重感染、手術(shù)、

17、外傷等）妊娠期糖尿病存在中重慢性并發(fā)癥明顯消瘦難以分型者口服降糖藥失效提倡初發(fā)的2型糖尿病先胰島素強化,口服降糖藥繼發(fā)失效,指開始治療控制有效一年以上，以后發(fā)生控制失效達3個月以上原因：- 肝葡萄糖輸出 ( 26.1% )胰島素抵抗 ( 17.3% ) ? 細(xì)胞功能惡化 ( 12.6% ) 原因不明 ( 44% ),口服降糖藥失效標(biāo)準(zhǔn),目前普遍接受的失效標(biāo)準(zhǔn)是：FBG > 10 mmol/LHbA1c

18、> 9.5 %,,胰島素治療對2型糖尿病患者的積極作用,矯正胰島素不足改善胰島素敏感性改善內(nèi)源性胰島素分泌抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出降低葡萄糖對 ? -細(xì)胞的毒性作用,,2型糖尿病患者胰島素治療,理想的胰島素治療方案,良好的血糖控制最小的體重增加低血糖危險最小胰島素用量盡可能少沒有順應(yīng)性問題,T2DM胰島素的強化治療,DIGAMI 研究Kumamoto 研 究 UKPDS 研究,DIGAMI 研 究,胰 島

19、素 強 化 治 療 使 急 性 心 肌 梗 塞 死 亡 率 下 降 28% (p=0.011)在 以 往 未 接 受 胰 島 素 治 療 及 心 血 管 病 變危 險 較 低 的 患 者 中， 使 急 性 心 肌 梗 塞 死亡 率 下 降 28% (p=0.004)心 肌 梗 塞 1 年 后 死 亡 率 下 降 30%在 治 療 3.5 年 中 ， 心 肌 梗 塞 死 亡 率 下 降 11%,Malmberg K, et a

20、l.: BMJ, 1997,Kumamoto 研 究,Ohkubo Y, et al.: Diabetes Res Clin Pract, 1995,預(yù) 防 糖 尿 病 微 血 管 并 發(fā) 癥 發(fā) 生 及發(fā) 展 的 代 謝 控 制 閾 值 為 ： HbA1c 小 于 6.5%空 腹 血 糖 小 于 110mg/dl餐 后 2 小 時 血 糖 小 于 180mg/dl,,,UKPDS 血 糖 控 制 研 究 主 要 發(fā) 現(xiàn),

21、在 2 型 糖 尿 病 被 診 斷 后 的 十 年 期 間 內(nèi) , 強 化 的 血 糖 控 制 可 以使 HbA1c 水 平 維 持 在 較 低 的 范 圍 內(nèi) , 此 值 平 均 低 于 常 規(guī) 治 療 組 0.9%, 并 可 以 使 如 下 危 險 性 降 低 : 12%任 何 糖 尿 病 相 關(guān) 的 臨 床 結(jié) 果 p = 0.02925%微 血 管 并 發(fā) 癥 的 結(jié) 果 p = 0.009916%心 肌 梗

22、 塞 p = 0.05224%白 內(nèi) 障 摘 除 術(shù) p = 0.04621%在 第 十 二 年 時 的 視 網(wǎng) 膜 病 變 p = 0.01533%在 第 十 二 年 時 的 白 蛋 白 尿 p = 0.000054,UKPDS Study Group: Lancet, 1998,研 究 結(jié) 論,…盡早開始強化血糖控制達標(biāo)治療并且持之以恒，可顯著減少心梗、全因死亡及微血管病變…,Rury R Holm

23、an et al. N Engl J Med2008;359:1-13,胰島素強化治療方案,基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素 長效類似物+短效胰島素 or 速效類似物 中效胰島素+短效胰島素 or 速效類似物每日兩次預(yù)混胰島素（類似物） 或三次預(yù)混胰島素 類似物,諾和銳®30

24、每日2次注射可滿足早、晚餐時及基礎(chǔ)胰島素需求,,注射 諾和銳® 30 或 甘精胰島素,注射 諾和銳® 30,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,250,300,350,400,-1,4,9,14,19,24,時間 (h),血漿胰島素 (pM),

25、,,諾和銳® 30,,,甘精胰島素,,,Luzio et al. Diabetologia 2006 Jun;49(6):1163-8.,n = 12 2型糖尿病患者,注射劑量 0.5 U/kg,,需要同時補充基礎(chǔ)及餐時胰島素,中國2型糖尿病患者單純空腹血糖升高的比率相對較小中國T2DM患者β細(xì)胞功能衰竭更嚴(yán)重，餐時胰島素分泌缺乏更突出中國T2DM患者開始胰島素治療時，HbA1c水平較高，β細(xì)胞功能很差,需要同時控制

26、空腹及餐時血糖,諾和靈30R或銳®30同時提供基礎(chǔ)及餐時胰島素，更適合中國T2DM患者,諾和靈30R或銳® 30 — 適合中國T2DM的胰島素起始治療方案,研 究 結(jié) 論,對不需靜點胰島素治療的新入院2型糖尿病患者，采用諾和銳? 30每日3次皮下注射治療，可在1～2周內(nèi)安全、迅速、有效地控制血糖；一天三次治療所需諾和銳? 30日劑量較小對新入院的2型糖尿病患者，該療法為一種簡便易行、療效顯著、可安全迅速

27、糾正高糖毒性的胰島素強化治療方案易于過渡到更為簡便、適于門診治療的諾和銳? 30每日2次皮下注射的治療方案。,影響劑量的因素,◆內(nèi)因 1. 1型糖尿病，對外源性胰島素敏感， 補充生理量胰島素即可滿足需要。 有的蜜月期，所需劑量可明顯減少。 2. 2型糖尿病, 在感染等應(yīng)激情況時， 有胰島素抵抗，需量較多。,3. 肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪細(xì)胞受體對胰島素不敏感，需較多

28、胰島素。 4. 動物胰島素可產(chǎn)生抗體。5. 孕婦早期，早孕反應(yīng)嘔吐和進食少， 胰島素需量少。中期胎盤多種激素拮抗胰島素，需量增加。分娩要減量或停藥。,影響劑量的因素,6. 肝腎功能損壞，對胰島素滅活下降， 胰島素用量減少。 7. 高血糖毒性，使開始胰島素用量增 加，以后減少。 8. 黎明現(xiàn)象，血皮質(zhì)醇、生長激素等 分泌，使空腹血糖升高。 9. Somogyi

29、現(xiàn)象，低血糖后反應(yīng)性高 血糖，胰島素用量不增反減。,影響劑量的因素,◆外因,1. 精神因素：精神刺激后，PTF升高，T3T4升 高，肝糖輸出增加，導(dǎo)致胰島素用量增加。 2. 運動：下肢運動可促進胰島素吸收，運動 促進糖利用。 3. 進食時間、數(shù)量及質(zhì)量。 4. 藥物：升高血糖：糖皮質(zhì)激素、避孕藥、利 尿劑、苯妥英鈉、煙酸、消炎痛、異煙肼。 降低血糖：

30、乙醇、他巴唑、心得安、磺胺類,強化治療的益處,強化的監(jiān)測強化的治療有利于血糖控制血壓控制可減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生危險,,,CSII vs. MDI的區(qū)別,常規(guī)注射,胰島素泵,生活方式,患者依從性,低血糖,血中胰島素濃度,胰島素吸收穩(wěn)定性,胰島素皮下蓄積,,,,,,,相對固定,差,易發(fā)生,高,差(吸收差異52%),多,少,好(吸收差異2.8%),低,較少發(fā)生,靈活,好,胰島素泵在初發(fā)的2型糖尿病患者中的應(yīng)用,新觀念：新診斷的2

31、型糖尿病患者經(jīng)過最初的強化治療后，清除了高葡萄糖的毒性作用，提高胰島?細(xì)胞功能，部分恢復(fù)急性胰島素反應(yīng)，從而可以在較長時間里恢復(fù)正常血糖。,強化胰島素治療可能是處理新診斷2型糖尿病的又一主要手段,結(jié) 論,* 2周CSII治療使初診2型糖尿病患者血糖得到快速、穩(wěn)定的良好控制 ；顯著改善β細(xì)胞功能，部分恢復(fù)第一時相分泌。* 糖尿病早期β細(xì)胞功能損害是可逆的,早期予以胰島素治療,逆轉(zhuǎn)高血糖對β細(xì)胞的毒性損害作用,可使β細(xì)胞功能得到最大