嗎替麥考酚酯分散片在臨床的應(yīng)用

1、嗎替麥考酚酯分散片的臨床應(yīng)用,,免疫抑制劑分類,（1）糖皮質(zhì)激素：可的松、強(qiáng)的松（2）鈣調(diào)素抑制劑：環(huán)孢菌素、FK-506（3）嘌呤合成抑制劑：硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯（MMF）、咪唑立賓（MRB） （4）生物制劑：?jiǎn)慰寺】贵w、抗淋巴細(xì)胞球蛋白和OKT3等；,免疫抑制劑發(fā)展?fàn)顩r-1,上世紀(jì)60年代早期，人們開始應(yīng)用氨甲喋呤和環(huán)磷酰胺于活體腎移植病人，出現(xiàn)排斥時(shí)則給予潑尼松，但病人會(huì)因藥物的毒、副作用而死亡。于是硫唑嘌呤被用作抗排斥藥

2、物，硫唑嘌呤與強(qiáng)的松聯(lián)用具有協(xié)同作用，可干擾免疫反應(yīng)的不同階段，可逆轉(zhuǎn)已經(jīng)產(chǎn)生的排斥反應(yīng)。硫唑嘌呤的開發(fā)利用使器官移植事業(yè)取得了第一次突破性進(jìn)展。,免疫抑制劑發(fā)展?fàn)顩r-2,環(huán)孢素A是20世紀(jì)70年代從挪威高原土壤中分離出的生物活性物質(zhì)，由瑞士山德士藥廠（諾華公司前身之一）的科研人員研究發(fā)現(xiàn)。諾華公司于1984年成功上市了環(huán)孢素A產(chǎn)品山地明，并于1995年對(duì)山地明進(jìn)行劑型改造，形成了現(xiàn)在臨床中廣泛應(yīng)用的新山地明。環(huán)孢素A的問世是現(xiàn)代器官移

3、植的一座新的里程碑，也是第二次突破性進(jìn)展。它的臨床應(yīng)用是20多年來器官移植的最重大進(jìn)展。,免疫抑制劑發(fā)展?fàn)顩r-3,第一代：腎上腺皮質(zhì)激素，主要作用為溶解免疫活性細(xì)胞，阻斷細(xì)胞的分化，其特點(diǎn)為非特異性，為廣泛的免疫抑制劑，主要副作用是可引起代謝紊亂、高血糖、高血脂、高血壓。目前總的傾向是盡可能減少其用量或停用，但移植界對(duì)此尚有爭(zhēng)論。第二代：鈣調(diào)素抑制劑，主要作用是阻斷免疫活性細(xì)胞的白細(xì)胞介素 2（IL-2）的效應(yīng)環(huán)節(jié)，干擾細(xì)胞活化，其以

4、淋巴細(xì)胞為主而具有相對(duì)特異性。CsA和FK506已被FDA批準(zhǔn)用于臨床，它們主要的副作用是具有腎毒性。,免疫抑制劑發(fā)展?fàn)顩r-4,第三代：嘌呤合成抑制劑，雷帕霉素、嗎替麥考酚酯為代表，其主要作用于抗原呈遞和分子間的相互作用，與第二代制劑有協(xié)同作用 第四代：生物制劑，單克隆抗體、FTYZO等為代表，主要作用是針對(duì)改變Cytokine，如抑制TH1、增強(qiáng)TH2。,嗎替麥考酚酯(Mycophenolate Mofetil, MMF)是霉酚酸

5、(Mycophenolic Acid, MPA)的2-乙基酯類衍生物，在體內(nèi)經(jīng)水解形成MPA。由美國(guó)Syntex Laboratories Inc 研制成功的，并于1998年10月在美國(guó)批準(zhǔn)上市，商品名為“驍悉,Cellcept”， MPA是高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，MPA對(duì)淋巴細(xì)胞具有高度選擇作用,特異性作用于T、B淋巴細(xì)胞，抑制其增殖，因此，它是第三代新型的免疫抑制劑。,嗎替麥考酚酯

6、特點(diǎn)療效方面具有高效和選擇性。主要用于腎臟、心臟移植后的器官排斥的預(yù)防。也可以用于腎內(nèi)科疾病,包括:狼瘡腎炎、原發(fā)性小血管炎腎損害、難治性腎病綜合征等。毒副作用小 主要表現(xiàn)在胃腸道，可引起嘔吐、腹瀉等，沒有肝、腎毒性。極少發(fā)生的不良反應(yīng)：白細(xì)胞減少癥,敗血癥以及高血尿酸、高血鉀、肌痛或嗜睡等。,FK506FK506是從土壤真菌中提取的一種的大環(huán)內(nèi)酯抗生素，分子結(jié)構(gòu)、免疫抑制機(jī)制與CsA不同，作用約是CsA的10～100倍。

7、 FK506是具有高度脂溶性，,分散片劑型的特點(diǎn),由于該藥的劑量大（250 mg、 500mg），現(xiàn)有的制劑（片劑和膠囊劑）的體積較大，吞服比較困難，特別對(duì)于老年患者和兒童患者服用更加困難，為了解決服用難的問題，因此，新劑型--分散片是最理想的選擇服用方便吸收快速生物利用度高,在器官移植中應(yīng)用-1,本著安全、有效、經(jīng)濟(jì)的原則，目前國(guó)內(nèi)各器官移植中心大都采用了三聯(lián)免疫抑制方案。環(huán)孢素A+硫唑嘌呤+激素（早期）環(huán)孢素A+嗎替麥考酚

8、酯+激素FK506+嗎替麥考酚酯+激素,在器官移植中應(yīng)用-2,同時(shí)應(yīng)用環(huán)孢素和FK506  將出現(xiàn)不良后果。因?yàn)檫@兩種藥物都有腎毒性，毒性的疊加進(jìn)一步加重了腎毒性。所以腎功能衰竭是其主要并發(fā)癥，而且這兩種藥物作用于T細(xì)胞激活過程的同一階段，全效劑量的聯(lián)合應(yīng)用不可能出現(xiàn)正協(xié)同作用。嗎替麥考酚酯與第二代制劑有協(xié)同作用，作用機(jī)理不同，無(wú)腎毒性，,在器官移植中應(yīng)用-3,預(yù)防同種腎移植病人的排斥反應(yīng)，治療難治性排斥反應(yīng)。其

9、顯著特點(diǎn)是能與環(huán)孢素合用,降低后者的劑量和毒性;同時(shí),還能夠作為移植術(shù)后的患者接受環(huán)孢素治療產(chǎn)生嚴(yán)重的腎毒性、溶血性尿毒癥綜合征等毒性時(shí)的替代療法。與硫唑嘌呤相比,嗎替麥考酚酯較少地引起嚴(yán)重的骨髓抑制。,狼瘡腎炎,前瞻對(duì)照及臨床觀察性研究均證實(shí)MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素適用于狼瘡腎炎有腎臟活動(dòng)性病變者，如彌漫增殖型狼瘡腎炎(WHO分型：Ⅳ型)和其他類型（WHO分型：Ⅲ型和Ⅴ型）中有活動(dòng)性病變者，個(gè)別觀察性研究提示,合并血管病變?nèi)缪苎渍咝Ч?/p>

10、好。前瞻對(duì)照研究證實(shí),其療效與環(huán)磷酰胺相似或療效更優(yōu),且副作用相對(duì)較輕。循證醫(yī)學(xué)資料證實(shí),MMF用在狼瘡腎炎緩解期維持治療可有效防止疾病復(fù)發(fā),長(zhǎng)達(dá)3年的耐受性較好。如經(jīng)濟(jì)條件許可,可考慮將MMF與環(huán)磷酰胺一樣作為活動(dòng)性狼瘡腎炎誘導(dǎo)治療的一線選擇用藥。。,系統(tǒng)性小血管炎腎損害,前瞻對(duì)照研究證實(shí),MMF聯(lián)合激素可用于系統(tǒng)性小血管炎中抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)陽(yáng)性的小血管炎的誘導(dǎo)治療,其療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺。亦可用于緩解期的維持治療,能明顯

11、減少?gòu)?fù)發(fā),且副作用較輕。前瞻對(duì)照研究也證實(shí),MMF聯(lián)合激素可用于有血管炎的過敏性紫癜腎炎的誘導(dǎo)治療,其療效優(yōu)于靜脈環(huán)磷酰胺沖擊。但上述適應(yīng)證需更多大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證實(shí)。,難治性腎病綜合征,觀察性研究證實(shí),對(duì)于難治性原發(fā)性腎病綜合征中微小病變和系膜增生性腎炎表現(xiàn)為激素依賴型或激素抵抗者，MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素有肯定療效?？捎糜诃h(huán)磷酰胺等藥物無(wú)效或有嚴(yán)重副作用時(shí)。目前觀察性研究資料顯示,MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)難治性原發(fā)性腎病綜合征中膜性

12、腎病、局灶節(jié)段腎小球硬化癥亦有一定療效。,IgA腎病,對(duì)于以下IgA腎病有療效(1)IgA腎病緩慢進(jìn)展型(病理表現(xiàn)以活動(dòng)性病變?yōu)橹?，且程度較重、尿蛋白≥1·0 g/d、有腎功能損害、出現(xiàn)高血壓)(2)快速進(jìn)展型(病理表現(xiàn)為較多新月體及重度活動(dòng)性病變，腎功能急劇惡化),臨床使用劑量,器官移植：預(yù)防排斥劑量應(yīng)于移植72小時(shí)內(nèi)開始服用。腎移植病人服用推薦單次劑量為1克，一天兩次,每天2克。腎內(nèi)科疾?。撼扇送扑]始用劑量為1.0~

13、2.0 g/d，每天分兩次空腹服用。誘導(dǎo)治療期為3至6個(gè)月，以后逐漸減量。維持劑量不應(yīng)小于0.75g/d。維持治療時(shí)間過短(如6個(gè)月)則停藥后易復(fù)發(fā)，在停用MMF后可繼續(xù)其它免疫抑制劑維持。,副作用,MMF的短期副作用較環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素A等其它免疫抑制劑為輕，但少數(shù)患者仍可有嚴(yán)重副作用，用藥過程中仍應(yīng)密切觀察。長(zhǎng)期副作用尚無(wú)臨床資料。細(xì)菌感染：大劑量MMF治療過程中可合并各種細(xì)菌感染，如肺炎、淋巴結(jié)炎、癤腫和丹毒。加用敏感抗生素可以控

14、制感染者可不停用MMF，嚴(yán)重者應(yīng)將MMF減量或停用 。,副作用,胃腸道癥狀：MMF代謝過程中存在肝腸循環(huán),空腹服藥可提高藥物利用度。但部分患者空腹服用可出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛等,多在減量后好轉(zhuǎn),然后仍可逐漸加至原劑量服用。骨髓抑制:可有WBC減少,WBC<30 000/L時(shí)MMF應(yīng)減半量,待WBC計(jì)數(shù)恢復(fù)后MMF劑量可考慮恢復(fù)到原劑量;如WBC<20 000/L則應(yīng)停藥。個(gè)別患者可出現(xiàn)貧血,減量后可恢復(fù)。,副作用,病毒感染:

15、可出現(xiàn)各種病毒感染,如皰疹病毒感染,故應(yīng)加用抗病毒治療,嚴(yán)重者將MMF減量或停用。其他:個(gè)別患者可出現(xiàn)一過性ALT升高,如不伴有黃疸可觀察并繼續(xù)用藥,多可在2~4周左右恢復(fù)正常。,注意事項(xiàng),用藥開始時(shí)應(yīng)每2周監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能。用藥過程中如無(wú)副作用出現(xiàn),應(yīng)每月定期檢查血常規(guī)和肝功能。出現(xiàn)輕度異常時(shí)應(yīng)至少每周檢查1次,直至恢復(fù)正常后再改為每月1次。半年內(nèi)無(wú)副作用可每3個(gè)月檢查1次,注意事項(xiàng),MMF一般需與激素合用,除非對(duì)激素有禁忌證者可