嗎替麥考酚酯軟膠囊處方工藝及質(zhì)量研究.pdf

1、嗎替麥考酚酯是一種新的免疫抑制劑，具有作用機(jī)制獨(dú)特、強(qiáng)大的抗排斥作用、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)優(yōu)越、安全性好、性價(jià)比高的特點(diǎn)等，已成為器官移植術(shù)后新三聯(lián)療法中的重要組成部分。 目前，嗎替麥考酚酯上市劑型有膠囊(0.25g)、片(0.5g)、口服混懸液(0.2g/ml，225ml)和粉針(0.5g，鹽酸鹽)，國(guó)內(nèi)只有進(jìn)口品嗎替麥考酚酯膠囊和片劑在臨床使用，基于嗎替麥考酚酯不溶于水，我們開(kāi)發(fā)了嗎替麥考酚酯軟膠囊制劑，增加了藥物劑型，為患者提供了更

2、多的選擇。 主要研究分為三部分： 第一部分：?jiǎn)崽纣溈挤吁ボ浤z囊處方工藝研究目的：對(duì)嗎替麥考酚酯軟膠囊的處方進(jìn)行優(yōu)化篩選并制備軟膠囊。 方法：首先通過(guò)預(yù)試驗(yàn)確定內(nèi)容物處方組成，然后再用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)優(yōu)化，篩選出合適的內(nèi)容物處方。囊材處方采用單因素分析方法篩選。采用壓制法制備軟膠囊。 結(jié)果：通過(guò)試驗(yàn)確定了嗎替麥考酚酯軟膠囊的處方組成。嗎替麥考酚酯軟膠囊內(nèi)容物處方為嗎替麥考酚酯250mg、聚乙二醇400 200

3、mg、丙二醇150mg、甘油20mg。嗎替麥考酚酯軟膠囊囊材處方：明膠38.5％，甘油23.0％，水約38.5％，二氧化鈦0.4％，檸檬黃0.003％。按照上述處方組成，采用壓制方法制備了三批軟膠囊。結(jié)論：所制備的三批嗎替麥考酚酯軟膠囊符合要求。 第二部分：?jiǎn)崽纣溈挤吁ボ浤z囊質(zhì)量研究目的：研究制定嗎替麥考酚酯軟膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為申報(bào)新藥資料提供依據(jù)。 方法：采用高效液相色譜法對(duì)嗎替麥考酚酯軟膠囊進(jìn)行鑒別；溶出度采用槳法，

4、，以0.1mol/l的鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，經(jīng)45min時(shí)，照分光光度法在304nm的波長(zhǎng)處測(cè)定溶出量；有關(guān)物質(zhì)及含量測(cè)定采用高效液相色譜法，色譜柱為C18柱，流動(dòng)相為乙腈-水-三乙胺磷酸緩沖液(40.40:20)，流速為1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為249nm。 結(jié)果：通過(guò)試驗(yàn)研究，制定了符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局申報(bào)要求的嗎替麥考酚酯軟膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括性狀、鑒別、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定等。 鑒

5、別試驗(yàn)利用本品高效液相色譜保留時(shí)間，在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致。 溶出度測(cè)定嗎替麥考酚酯在10μg/ml～100gg/ml的濃度范圍內(nèi)，濃度與吸光度呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系，r=0.9999，平均回收率為99.8％，RSD為0.2％(n=9)。 有關(guān)物質(zhì)及含量測(cè)定嗎替麥考酚酯軟膠囊的線性范圍為40μg/ml～400μg/ml，r=0.9999，平均回收率為99.8％，RSD為

6、0.2％(n＝9)，最小檢出量為1ng。 結(jié)論：建立的性狀、鑒別、檢查項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)切實(shí)可行，符合嗎替麥考酚酯軟膠囊特性；溶出度測(cè)定方法簡(jiǎn)便、結(jié)果準(zhǔn)確，可作為該品種的溶出度檢查方法；所建立的含量測(cè)定方法可同時(shí)測(cè)定其含量及有關(guān)物質(zhì)限量，其方法成熟、完善，具有較強(qiáng)的專屬性和適應(yīng)性，能有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì)本品的考察結(jié)果顯示，該項(xiàng)研究所制訂的測(cè)定方法可適用于本產(chǎn)品，能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。第三部分：?jiǎn)崽纣溈挤吁ボ浤z囊穩(wěn)定性研究目的：通過(guò)做藥物影響

7、因素試驗(yàn)，以確定其貯存條件；通過(guò)做藥物加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，以確定其有效期。 方法：按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，以紫外分光光度法和高效液相色譜法檢測(cè)嗎替麥考酚酯軟膠囊的重點(diǎn)考察項(xiàng)目，包括性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定。 結(jié)果：通過(guò)影響因素試驗(yàn)確定嗎替麥考酚酯軟膠囊的貯存條件為：遮光、置陰涼干燥處密封保存。通過(guò)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)確定嗎替麥考酚酯軟膠囊在上市包裝條件下放置12個(gè)月，考察項(xiàng)目無(wú)明顯變