抗凝藥幻燈片

1、抗凝、抗血小板類藥物在血管疾病中的應(yīng)用,,凝 血 和 纖 溶 機(jī) 理,血液凝固和抗凝因子血小板的凝血和止血功能纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖溶抑制物,,內(nèi)、外凝血系統(tǒng)示意圖,內(nèi)源系統(tǒng),外源系統(tǒng),,,,,XIIa,XIa,IXa,IIa,Xa,,,II,纖維蛋白原,(凝血酶),纖維蛋白,VIIIa,,,,,,XII,XI,IX,VIII,VIIIa,VIIaTF,TENASE,凝血酶原酶,,接觸因子,V,Va,,Ca2＋ PL,.,X,

2、,,血管內(nèi)皮受損,紅細(xì)胞溶解釋放ADP,因子Ⅲ,膠原,,血小板粘附、聚集（一期）,Ca2+,PF3,釋放反應(yīng),ADP、5-HT、PF2、腎上腺素,凝血酶,血小板聚集（二期）,血栓收縮素,纖維蛋白原,纖維蛋白+血細(xì)胞,止血栓,激活內(nèi)、外源性系統(tǒng),+,血小板的止血作用,血管激活因子,組織激活因子,纖溶酶原,纖溶酶,纖維蛋白原、纖維蛋白,FDP,,,,纖維蛋白溶解系統(tǒng),周圍血管疾病的藥物治療,抗凝 抗血小板 溶栓

3、 擴(kuò)血管 其他,抗 凝 血 療 法,抗凝血療法使用藥物降低或消除血液的凝固性，預(yù)防和治療血栓性疾病。,適 應(yīng) 證,預(yù)防和治療周圍血管血栓閉塞性疾病 預(yù)防術(shù)中術(shù)后血栓形成 急性肺動(dòng)脈栓塞、心肌梗塞、腦動(dòng)脈 血栓形成或栓塞 各種原因引起的DIC,禁忌證,出血性疾病或有出血傾向者、維生素K、C缺乏者 肝腎功能嚴(yán)重不全或惡病質(zhì)者 潰瘍病出血或肺部咳血者 高血壓腦病或腦溢血者

4、DIC已過渡到纖溶亢進(jìn)階段,肝素的抗凝血機(jī)理,滅活凝血酶抑制活性凝血活酶形成抑制纖維蛋白形成4 刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶酶激活物而 促進(jìn)纖溶活性,肝素的用法,持續(xù)靜脈肝素化：將肝素100mg溶于注射液50ml，采用輸液泵持續(xù)泵入約4ml/h ,根據(jù)ACT監(jiān)測結(jié)果調(diào)整速度；ACT控制在180-250秒.標(biāo)準(zhǔn)抗凝：肝素1mg/kg，每6小時(shí)一次靜脈注射,劑量根據(jù)ACT監(jiān)測調(diào)整。ACT控制在180-250

5、秒. 皮下注射:0.8-1mg/kg體重,每8小時(shí)一次;,副作用及處理,出血： 停藥，必要時(shí)用魚精蛋白對抗血小板減少：停藥后可恢復(fù)，重度血小板減少可應(yīng) 用魚精蛋白中和，并改用口服抗凝藥：過敏反應(yīng)： 偶見，抗過敏對癥治療； 注意“凝血反跳”和“肝素反跳”現(xiàn)象,肝素的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測,凝血時(shí)間（CT)

6、: 正常值8-12秒 延長2-3倍;活化部分凝血時(shí)間(APTT)： 延長1.5-2.5倍;激活的全血凝固時(shí)間(ACT):正常值70-120秒,延長 1.5-2.0倍,低分子肝素,低分子肝素半衰期長抗血栓效果好，抗凝作用弱，出血副作用少，是較有發(fā)展前途的抗血栓藥物。,,,低分子肝素作用機(jī)理,抗凝血酶因子(AT III)，凝血因子Xa(FXa)和凝血酶(Thrombin)相互作用圖解,,ATIII*,,,ATII

7、I*,,,,,,ATIII*,,,,,fXa,IIa,,,ATIII,+,+,A,B,各種低分子肝素,低分子肝素商品名抗Xa:抗IIa平均分子量EnoxaparinLovenox2.7:14500ClexaneDalteparinFragmin2.0:15000NadroparinFraxiparine3.2:14500LogiparnTinzaparin1.9:14500Ardepar

8、inNormiflo2.0:16000,,,,,常用低分子肝素速避凝 0.6ml 皮下注射 1-2次/日低分子肝素鈣注射液（天普） 5000µ 皮下注射 1-2 次/日,口服抗凝藥,分香豆素類和茚二酮類，主要作用是抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等合成。 臨床應(yīng)用適應(yīng)證基本與肝素相同，主要用于預(yù)防血栓形成。優(yōu)點(diǎn)

9、口服有效，作用時(shí)間長，缺點(diǎn)起效慢，不容易控制。,常用口服抗凝藥,藥名 誘導(dǎo)劑量 維持劑量 作用高峰時(shí)間 作用持續(xù)時(shí)間 (mg/24h) (mg/24h) (h) (h)華法令 30-50 2.5-25 36-48

10、 4-5 雙香豆素 200-300 25-150 36-72 4-7新抗凝片 16-28 2-10 36-48 1.5-2雙香豆素 900-2400 150-900

11、 18-36 2-3醋酸乙脂,用法和用量,一般主張首次加量，調(diào)整后用維持量 常與肝素重迭使用2-3天后，再單獨(dú)口服維持 藥物量在個(gè)體存在很大差異，必須遵循個(gè)體化原則 需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)監(jiān)測，決定有效維持量(PT維持對照 的2-3倍）,抗血小板療法,血小板在血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，因此抗血小板治療有抗血栓和抗動(dòng)脈硬化的雙重作用。,血栓栓子

12、,,血管壁損傷血小板附著血小板激活血小板聚集,,,,血栓栓子的形成,,血小板聚集形成血栓,血小板的粘附和激活,血流中的正常血小板,血小板粘附于損傷的內(nèi)皮表面并被激活,,,,血小板,內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮下腔,,,,,血小板粘附到內(nèi)皮下腔,,血小板血栓,,,,血小板激活的關(guān)鍵介質(zhì),抗血小板藥分類,抑制花生四烯酸代謝的藥物增加血小板內(nèi)cAMP 含量的藥物抑制血小板膜特異激動(dòng)劑和受體的藥物其他抑制血小板聚

13、集的藥物,磷脂酶抑制劑：阿的平環(huán)氧酶抑制劑：阿司匹林TXA2合成酶抑制劑： 苯酸咪唑和TXA2拮抗劑,培達(dá) PGE2 潘生丁 噻氯匹定 氯吡格雷,,抗血小板藥物適應(yīng)證,缺血性心臟病缺血性腦血管病靜脈血栓形成動(dòng)脈血栓形成心臟瓣膜病和人工心臟瓣膜周圍血管的動(dòng)脈閉塞性疾病,腸溶阿斯匹林，50mg 1次/日。潘生丁 能夠抑制血小板的功能，0.1-0.4mg/日，與阿司匹林合用效果佳。 但對伴有冠心病的患者慎用

14、，此藥物可以誘發(fā)心肌缺血。低分子右旋糖酐 （500 毫升分子量2－4萬）,每日一次，21天為一療程。,西洛他唑(Cilostazol) 是2-(1H)羥基喹啉為骨架的一種衍生物，可抑制磷酸二脂酶而達(dá)到抑制血小板聚集作用和(國內(nèi)商品名培達(dá))擴(kuò)張周圍血管的雙重作用,西洛他唑片200mg/日, 50mg × 2片/次,2次/天,療程為6周。,噻氯匹啶 具有較強(qiáng)的抗血小板作用，抵克力得(Ticlid)，即鹽酸噻氯

15、匹啶250mg 1-2次/日。此藥物有降低白細(xì)胞的作用。,抗血小板藥物副作用,阿司匹林 大劑量可引起腹部不適和消化性潰瘍潘生丁 大劑量10%病人可引起頭疼、頭暈、低血壓噻氯匹啶 胃腸不適，偶有粒細(xì)胞減少、血小板減少,血小板功能檢測,血小板計(jì)數(shù)出血時(shí)間血小板粘附實(shí)驗(yàn)循環(huán)血小板聚集和測定血小板聚集實(shí)驗(yàn)血小板凝血活性測定血小板釋放物質(zhì)測定血小板壽命和周轉(zhuǎn)率,肢體動(dòng)脈缺血性藥物治療,藥物治療的原則是抗凝、祛

16、聚、擴(kuò)張血管、溶栓、增加側(cè)枝循環(huán)以及鎮(zhèn)痛治療等。,1.抗凝、祛聚治療:①腸溶阿斯匹林，50mg 1次/日。②潘生丁能夠抑制血小板的功能，0.1-0.4mg/日，與阿司 匹林合用效果佳。,③華法令對血液高凝的患者需服用華法令抗凝，根據(jù)凝血酶原時(shí)間和活動(dòng)度（PT+A）調(diào)整其用量，將PT控制在正常對照的2-3倍。需定期復(fù)查PT。④肝素對急性肢體缺血，血液高凝的患者，是首選抗凝方法。皮下注射:0.8-1mg/kg體重,每8

17、小時(shí)一次;靜脈注射，1-1.5mg/kg,體重每6小時(shí)一次,需ACT監(jiān)測。低分子肝素(速避凝), 0.6ml 皮下注射 1-2次/日。,①鹽酸罌粟堿是最有效的擴(kuò)張血管藥物。該藥有成癮性， 不能長期應(yīng)用。30－60mg口服，或30－60mg+ 5％ GS100ml，靜滴每日二次。②安步樂克(Anplag)具有降低血小板聚集和抑制血管收縮 作用，同時(shí)還具有增加側(cè)枝循環(huán)和減輕患肢疼痛和冷感 的作用。10

18、0mg/次口服，3次/日。③煙酸100毫克３次／日，效果不佳，副作用較多。,,2.擴(kuò)張血管治療:,3. 前列腺素類藥物: 前列腺素E1(PGE1): 前列腺素不僅有據(jù)有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管的作用，還可抑制血小板聚集和釋放。應(yīng)用時(shí)刺激性較大，可導(dǎo)致靜脈炎，停藥即可緩解。100-200ug靜點(diǎn)，1-2次/日,每日不超過400ug。凱時(shí)(Alprostadil,前列地爾): 為脂溶性前列腺素，肺滅活少，控制釋放，靶向作用較強(qiáng)。10ug

19、 + 5%GS(或NS)100或250ml靜點(diǎn)，1-2次/日。,4.溶栓治療對動(dòng)脈硬化閉塞癥急性動(dòng)脈血栓形成者，藥物溶栓是有效的治療手段。溶栓療法需早期應(yīng)用，同時(shí)輔以擴(kuò)張血管和抗凝治療方可取得滿意的療效。
尿激酶(Urokinase UK)，天普尿激酶50萬單位或75萬單位，1次/日， 入 低分子右旋糖酐500ml靜點(diǎn)，7-10天。
鏈激酶:(Streptokinase SK)療效欠佳，副作用大?，F(xiàn)有基

20、因重組鏈激酶較為安全,而且效價(jià)高，但出血的副作用較多，而且費(fèi)用較高。
  人體重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA,艾通立,Actilyse)，可激活纖溶酶原，有較強(qiáng)的溶栓作用。10mg于10分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)注射，90mg于2小時(shí)內(nèi)靜點(diǎn)完畢。靜脈應(yīng)用1-2次即可。,5. 降纖酶類藥物,精制蝮蛇抗栓酶-3號(SVATE-3): 其主要成份含精氨酸酯酶和激肽釋放酶等。有纖溶作用，能降低血液粘度，降低血小板，擴(kuò)張小血管,促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)

21、建立等作用。蘄蛇酶: 從蘄蛇毒分離、純化而成，為新一代的凝血酶樣酶。0.75單位溶于250或500ml生理鹽水中，每日一次，７－１４天為一療程，根據(jù)病情可以重復(fù)一個(gè)療程。胰激肽釋放酶(TPK) 同SVATE-3作用相似，112u/次，口服3次/日。,7. 基因治療,基因治療目的在于顯著促進(jìn)血管新生和側(cè)枝循環(huán)的建立。還具有擴(kuò)張血管、 增加纖溶酶活性和防止血栓形成以及血管再狹窄的作用?；蛑委煹哪康幕虬ㄑ軆?nèi)皮生長因子(va

22、scular endothelial growth factor VEGF)、血管調(diào)理素（angiotropin）和肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor HGF）又稱離散因子（scatter factor）?；?qū)胪緩桨ㄑ軆?nèi)水凝膠球囊法和肌肉直接注射法或縫線法。實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)有促進(jìn)血管新生和側(cè)枝循環(huán)建立的效果。但臨床應(yīng)用尚需要時(shí)間。,8.其它,愛維治: 能提高與器官無關(guān)的細(xì)胞能量代謝率，可增進(jìn)與能

23、量有關(guān)的功能性代謝和保存性代謝，從而促使供血增加。10-30ml + 5%GS 250ml，靜脈點(diǎn)滴，2次/日。FDP(二磷酸果糖): 為能量合劑，5g靜點(diǎn)，2次/日,經(jīng) 驗(yàn) 用 藥,西洛他唑(國內(nèi)商品名培達(dá)) 培達(dá)通過抑制血小板及血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的PDE活性,升高cAMP濃度,從而抑制血小板聚集，并產(chǎn)生擴(kuò)血管作用.同時(shí)可抑制平滑肌增殖、降低血清甘油三脂.具有優(yōu)越的抗血栓效果；可增加下肢血流量，改善周圍血液循環(huán)動(dòng)態(tài)

24、；改善慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛、冷感等缺血癥狀。,國內(nèi)5家醫(yī)院曾對西洛他唑和其他同類藥物采用隨機(jī)、雙盲法進(jìn)行治療肢體動(dòng)脈缺血性疾病的臨床療效觀察，研究表明西洛他唑能有效的緩解病人肢體缺血癥狀，與噻氯匹定比較在緩解疼痛和提高患肢血壓指數(shù)方面優(yōu)于后者。未觀察到本藥嚴(yán)重毒副作用，提示其為一種安全、有效的治療慢性動(dòng)脈缺血的新藥。用量：培達(dá)一天2次(1次100mg)即可獲得較滿意的臨床效果。國內(nèi)有報(bào)道培達(dá)在下肢DVT輔助治療中可促進(jìn)

25、中小靜脈擴(kuò)張，改善靜脈側(cè)枝循環(huán)。,SVATE-3有纖溶作用，能降低血液粘度，降低血小板，擴(kuò)張小血管，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的建立，改善微循環(huán)，同時(shí)有神經(jīng)營養(yǎng)作用，保持遠(yuǎn)端血管通暢，促進(jìn)潰瘍愈合，故可減輕靜息痛。另外SVATE-3對形成時(shí)間較長的血栓溶栓作用優(yōu)于尿激酶。,大劑量精制蝮蛇抗栓酶-3號(SVATE-3)沖擊治療,據(jù)此原理，我們用大劑量的 SVATE-3溶解小動(dòng)靜脈內(nèi)較陳舊的血栓，治療那些慢性肢體缺血和取栓術(shù)后，并用于抗凝藥物預(yù)防肢體動(dòng)脈

26、血栓形成療效不滿意，仍有靜息痛、潰瘍和瀕臨壞疽有可能截肢的患者。治療方案: SVATE-3 3-6 u加入低右 500 ml 內(nèi)靜脈點(diǎn)滴每日 一次，3周為一療程。,治療前后用臨床癥狀體征及血管 Doppler檢查結(jié)果判斷療效，同時(shí)監(jiān)測血液流變學(xué)，肝腎功能等血液化驗(yàn)指標(biāo)。用前兩年肝素或尿激酶等藥物治療相同條件的病例的療效作對照。,治療結(jié)果:本組8例急性重癥肢體缺血患者經(jīng)大劑量SVATE-3沖擊治療后患肢全部存活，Doppler測患肢血

27、壓由治療前平均 17.9mmHg升高到79.9mmHg， 大劑量使用該藥物時(shí)無明顯毒副作用。對照組截肢率為63.6%，死亡率為9.1%。因此大劑量精制蝮蛇抗栓酶-3沖擊治療慢性重癥缺血肢體，療效顯著，有效地挽救了肢體。是一種有效的內(nèi)科治療的方法。但此藥物已經(jīng)停產(chǎn)，對其第四代藥物的應(yīng)用我們尚無經(jīng)驗(yàn)。有學(xué)者報(bào)道蘄蛇酶用于缺血肢體的治療，取得滿意療效，但我們尚無大宗病例的經(jīng)驗(yàn)。,速避凝皮下注射治療速避凝是低分子肝素鈣，同普通肝素相比半

28、衰期長，是普通肝素的2 - 3倍，因此2次/日即可；其不與血漿蛋白結(jié)合，故可根據(jù)公斤體重固定給藥，不需進(jìn)行凝血指標(biāo)的監(jiān)測，即可取得滿意而安全的療效。在實(shí)驗(yàn)室中其還具有纖溶作用。我科應(yīng)用速避凝0.6ml皮下注射，2次/日，7-10天為 1療程，可連續(xù)或間斷應(yīng)用2-3個(gè)療程，同時(shí)輔以胰激肽釋放酶(TPK)等口服藥物治療，挽救了多例瀕臨壞死的肢體取得滿意的療效。,氯吡格雷,氯吡格雷是一種先進(jìn)的ADP受體拮抗劑，可有效地抑制血小板聚集.選擇性抑

29、制ADP與血小板受體的結(jié)合及活化;抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白IIb/IIIa受體; 比阿司匹林更為有效而安全性優(yōu)于前者氯吡格雷安全性方面表現(xiàn)出色，和阿司匹林相比胃腸道出血更少，胃腸道耐受性更好（阿司匹林不耐受/過敏的病人已排除)氯吡格雷血液學(xué)方面較好，無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測氯吡格雷每日一次75mg的劑量服用方便，無需調(diào)節(jié)劑量,安步樂克,5-羥色胺(5-HT2)受體阻滯劑，具有抑制被5-羥色胺增強(qiáng)的血小板聚集、抑制5-羥色胺引起的血管收縮、增