病因和病因推斷課件

1、第三章 病因和病因推斷 (cause and causal inference),流行病學(xué)的目的是預(yù)防疾病。為了達(dá)到這個(gè)目的，我們有必要首先了解疾病是怎樣發(fā)生的。自從有了人類社會(huì)以來，人類尤其是醫(yī)學(xué)家們就關(guān)心疾病發(fā)生的原因—病因（Cause)。,一、病因的概念,,鬼神、上帝、天意,,,金,木,水,火,土,氣,,人,活的傳染物,,,Lilienfeld的病因定義,迷信階段,樸素唯物主義,生物學(xué)病因的萌芽,病因概念的發(fā)展,病原微生

2、物,,,單一病因說,,多病因說,單一病因?qū)W說,多病因?qū)W說,,,,,,（一）迷信階段 古代人常將疾病的發(fā)生歸因于： 上帝，天意、鬼神。 在古代希伯來認(rèn)為，疾病是由于人類的罪惡，惹怒了上帝而引起的。遵守摩西的《十戒》，就永遠(yuǎn)不會(huì)生病。由于都信仰一個(gè)上帝，摩西的《十戒》成為疾病健康的主宰者。 認(rèn)為信仰上帝，才能給人帶來健康。 因此，人們靠祈禱、拜佛及求神等方式以求平安無(wú)病。,（二） 樸素唯物主義階

3、段,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父,主要的流行病學(xué)著作：《Epidemic Ⅰ》《Epidemic Ⅲ》《On Airs, Waters and Places》,Hippocrates (460-377 BC),陽(yáng)光、空氣和運(yùn)動(dòng)是最好的醫(yī)生。,公元前5世紀(jì)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父 Hippocrates在它所著“airs、 water and place ”一書中認(rèn)為，人所處的外部環(huán)境（季節(jié)、地區(qū)、水等）與疾病發(fā)生，有著密切的關(guān)系。 當(dāng)醫(yī)生來到新

4、的地區(qū)時(shí)，必須觀察該地區(qū)的地勢(shì)、氣流狀態(tài)和日照，還要知道該地區(qū)的飲水是來自濕地、還是來自河水，是硬水，還是軟水。,Hippocrates在《流行病》中詳細(xì)地描述了肺結(jié)核、斑疹傷寒、流行性腮腺炎、瘧疾等疾病。 并用“Epidemic”來表示疾病的流行。 這是關(guān)于流行病學(xué)的最初描述。,在中國(guó)最早在《史記》中, 用“疫”、“大疫”等來表示傳染病的流行。 在日本，現(xiàn)在流行病學(xué)仍稱成為《疫學(xué)》。 現(xiàn)在,把傳染

5、病流行地區(qū)稱為疫源地、疫區(qū)等。,（三） 生物學(xué)病因的萌芽 在人類的漫長(zhǎng)歷史中，嚴(yán)重?fù)p害人類健康的疾病是傳染病。 例如：鼠疫、霍亂、天花等傳染病廣泛流行，嚴(yán)重的威脅人類的生命和健康 。,天花 (smallpox)（中醫(yī)叫痘瘡） 公元前1570—1085年埃及的木乃伊和公元前1157年的埃及法老----拉米西斯五世（Ramses V）木乃伊的臉上可見到很典型的天花留下來的疤痕。,在清王朝的歷史中，紫禁城的高

6、墻曾經(jīng)無(wú)數(shù)次抵擋住了疾風(fēng)暴雨，卻未能抵擋住天花的肆虐橫行。 前后住在紫禁城里的十位大清皇帝，其中有4位皇帝得了天花(順治、同治、康熙和咸豐),其中順治和同治直接死于天花，康熙和咸豐雖然僥幸從天花的魔掌中逃脫出來，但在臉上卻留下永久的麻子。,天花的流行，已影響到八旗子弟的數(shù)量與質(zhì)量?；适易遄V《玉牒》有記載：順治生有8個(gè)阿哥，其中4個(gè)早亡，6個(gè)格格竟只剩一個(gè)；康熙共有35個(gè)皇子，其中15個(gè)早亡，25個(gè)公主則死了13個(gè)。其

7、他皇室成員的子女死的則更多。所以，防天花，實(shí)際上已經(jīng)成為清朝立國(guó)的國(guó)策之一。,畫像中看到的康熙是儀表堂堂男子漢。其實(shí)，當(dāng)時(shí)的畫家掩蓋了一些細(xì)節(jié)———康熙臉上的麻子。 這是天花給他留下的印記，而康熙能當(dāng)上皇帝，也恰恰沾了天花的光。,,順治病倒后開始考慮繼承人的問題，當(dāng)時(shí)他看好次子福全，而順治母親-孝莊皇太后則堅(jiān)持立皇三子玄燁。順治就去征求湯若望的意見。 湯若望是在清宮服務(wù)的西洋傳教士，因知識(shí)淵博受到順治尊重。湯若望很快幫

8、順治下定決心：選玄燁做接班人。理由很簡(jiǎn)單，玄燁已出過天花，對(duì)這種可怕的疾病終身免疫。,黑死病三次大流行鼠疫 (plague; pest)，俗稱“黑死病”，鼠疫桿菌(屬于耶爾森氏菌屬)，傳染源？reservoir; source of infection？黃鼠。旱獺。,,黃鼠,傳播途徑 （route of transmission）？跳蚤為傳播媒介。,跳蚤,,鼠疫桿菌——鼠 —— 跳蚤——人—— 人腺鼠疫——人肺鼠

9、疫——人——人,歷史上，有一大批科學(xué)家從事傳染病病因?qū)W研究。16世紀(jì)意大利 Fracastoro（1478-1553）最早提出：“疾病可能與特異的有關(guān)”。1557年Carclano指出，“疾病的種子是能繁殖其本身是微小動(dòng)物”。,19世紀(jì)半葉，顯微鏡的革命性的開發(fā)，微生物學(xué)在歐洲開創(chuàng)和發(fā)展。 路易斯. 巴斯德 （1822-1895） 羅伯特. 科赫（1843-1910） 巴斯德和科赫開創(chuàng)了微生物研究的

10、新紀(jì)元。,（四） 單一病因?qū)W說,1856年至1860年，他提出了以微生物代謝活動(dòng)為基礎(chǔ)的發(fā)酵本質(zhì)新理論。1857年發(fā)表的“關(guān)于乳酸發(fā)酵的記錄”是微生物學(xué)界公認(rèn)的經(jīng)典論文。1880年后又成功地研制出雞霍亂疫苗、炭疽熱、狂犬病疫苗等多種疫苗，其理論和免疫法引起了醫(yī)學(xué)實(shí)踐的重大變革。,,,Robert Koch德國(guó)19世紀(jì)著名細(xì)菌學(xué)家發(fā)現(xiàn)炭疽菌和結(jié)核菌1905年獲得醫(yī)學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)。,Robert Koch (1852-1885

11、）,到了19世紀(jì)末期微生物學(xué)的出現(xiàn)及發(fā)展，一些科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)：炭疽熱——炭疽桿菌，肺結(jié)核病——結(jié)核桿菌，痢疾——痢疾桿菌，霍亂——霍亂弧菌。于是人們形成了這樣的概念：每一種疾病必由某一種特異的病原物所引起的。這就是“特異病因?qū)W說”， 也稱之為。病原體萬(wàn)能時(shí)代 。,關(guān)于一種微生物是不是某病的病原，Koch提出了四個(gè)條件：①?gòu)脑摬〉拿總€(gè)病人都能發(fā)現(xiàn)的這個(gè)病原微生物；②該病原微生物不僅能從病人分離出來，而且能培

12、 養(yǎng)出純品；③用此純品接種易感動(dòng)物或人時(shí)，必能使該病重復(fù)出現(xiàn)。④從感染的動(dòng)物身上，能從新分離到該病原菌微生物。,1977年 Legionnaire’s Disease 軍團(tuán)病。1980年出現(xiàn)的AIDS 病。2003年出現(xiàn)的SARS。,病原體萬(wàn)能時(shí)代持續(xù)了10-20年。 對(duì)單一病因?qū)W說產(chǎn)生疑問。 從大量的臨床和流行病學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，即使是傳染病，單一病因?qū)W說不能解釋傳染病發(fā)生流行的原因。單一病因?qū)W說過于偏重病原體的

13、致病作用，忽略了機(jī)體和環(huán)境的作用。,（五） 多病因?qū)W說,肺結(jié)核?。孩?病原體：結(jié)核桿菌⑵ 宿主因素： 機(jī)體抵抗力：免疫因素、 遺傳因素⑶ 環(huán)境因素： 經(jīng)濟(jì)水平、 居住條件、 飲食營(yíng)養(yǎng)水平。,對(duì)非傳染病，對(duì)單一病因?qū)W說不能解釋疾病發(fā)生的原因。冠心病發(fā)生的原因：吸煙、高血壓、 三大危險(xiǎn)因素高血脂遺傳：從大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)，有些冠心病病人發(fā)病以前，沒有三大危險(xiǎn)因素（吸煙、高血壓、高血脂），而且無(wú)家

14、族史?？赡苓€存在其他危險(xiǎn)因素。,,對(duì)于傳染病和非傳染病來說， 其病因不是單因素,而是多因素。有人提出，疾病的發(fā)生不是單一病因引起的，而是多個(gè)病因引起的。疾病的發(fā)生需要必要的條件，充分的條件。,也有人把疾病發(fā)生條件歸納為: 致病因子，宿主因素和環(huán)境因素。 致病因子： 生物性：病毒，細(xì)菌，立克次體，真菌 物理性：有害的物理因素。 化學(xué)性：有毒化學(xué)物質(zhì)。 宿主因素：遺傳，免疫，心理，行為等 環(huán)境因素：

15、 自然環(huán)境 社會(huì)環(huán)境,（六） Lilienfeld定義 那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認(rèn)為是病因，其中某個(gè)或多個(gè)因素不存在時(shí)，人群疾病頻率就會(huì)下降。,Lilienfeld AM.（1920-1984）約翰.霍普金斯大學(xué) 流行病學(xué)教授,從這個(gè)概念，我們要注意以下3個(gè)問題:① 人群發(fā)病概率, 其含義是要觀察一個(gè)較大樣本的人群, 不是一個(gè)人。,② 人群發(fā)病概率，是指

16、要觀察人群的發(fā)病率。③ 這個(gè)概念的提出是從公共衛(wèi)生和預(yù)防醫(yī)學(xué)角度提出的，有利于人們實(shí)施疾病的預(yù)防與控制。,吸煙者 1萬(wàn)人非吸煙者 1萬(wàn)人 隨訪5年 吸煙者肺癌年死亡率為 Ie= 0.96 ‰ 人年非吸煙者肺癌年死亡率為 I0= 0.07‰ 人年RR= Ie/I 0= 0.96‰/0.07‰ = 13.7,二、病因的研究基本步驟,流行病學(xué)（epidemiology）? 研究人群中疾病的分布及其決定因素（或影

17、響因素），并研究防制疾病及促進(jìn)健康的策略和措施的科學(xué)。,（一）用描述性流行病學(xué)方法研究疾病的分布。 （二）根據(jù)疾病分布的特點(diǎn)，建立病因假設(shè)。 （三）用分析流行病學(xué)方法或?qū)嶒?yàn)流行病學(xué)方法驗(yàn)證病因假設(shè)。 （四）病因推斷。,（一）用描述性流行病學(xué)方法研究疾病的分布常規(guī)報(bào)表資料 (死亡統(tǒng)計(jì)資料、疾病統(tǒng)計(jì)資料、人口統(tǒng)計(jì)資料,疾病監(jiān)測(cè)等）調(diào)查的資料(現(xiàn)況研究, 特殊調(diào)查資料) 按人群，時(shí)間和地

18、點(diǎn)特征 歸納整理資料， 描述疾病的人群分布、時(shí)間分布和地區(qū)分布 疾病分布特點(diǎn),,,（二）根據(jù)疾病分布的特點(diǎn)，建立病因假設(shè) 建立病因假設(shè)方法：求同法(method of agreement)差異法(differential method)共變法(method of concomitant var

19、iation)類推法(analytical epidemiology),差異法： 如果兩組人群疾病頻率有明顯不同，而兩組人群在某種因素上也有差異, 則這種因素很可能成為該病的原因。例如: 大骨節(jié)病的病因研究,大骨節(jié)病雙手呈短指畸形,,1965年9月楊建伯教授到黑龍江省尚志縣元寶屯調(diào)查大骨節(jié)病。 總?cè)丝?300人， 漢族：2123人， 朝鮮族：177人。,黑龍江省尚志縣元寶屯大骨節(jié)病的調(diào)查,求同

20、法：相同事件之間找共同點(diǎn) 如果不同情況下的病人均具有類同的因素時(shí)，則這種因素有可能是該病的病因。,1960-1961年間，在西歐諸國(guó)家，特別是德國(guó)和英國(guó)等國(guó)，新生兒患短肢畸形明顯增加。其臨床特點(diǎn)是四肢缺損，故稱為“短肢畸形”或“海豹肢畸形”，還可發(fā)生無(wú)耳、無(wú)眼、缺腎、心臟畸形等。 當(dāng)時(shí)即引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。,短肢畸形的孩子們,,反應(yīng)停具有一定的鎮(zhèn)靜安眠的作用，而且對(duì)孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。 反應(yīng)停便成了“孕婦的理

21、想選擇”，在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫(yī)生大量給予孕婦以治療妊娠嘔吐。,,反應(yīng)停與短肢畸形之間關(guān)系,（3）共變法：,某一個(gè)因素的量變引起某病發(fā)病率變化時(shí)，則這種因素有可能成為該病的病因。,,,,58 59 60 61 62,,年份,20,10,5,,150,100,50,短指畸形的例數(shù),反應(yīng)停的銷售量,,,,,,,,,,,,,,,,,,圖1 德國(guó)的反應(yīng)停銷售量

22、與短肢畸形的時(shí)間分布,（4）類推法：疾病分布與病因已明的疾病的分布特征相似，推測(cè)兩者有共同的病因。 硒與大骨節(jié)病之間關(guān)系 克山病---硒有聯(lián)系 克山病與大骨節(jié)病分不相似。 硒與大骨節(jié)病之間有關(guān)系。,（三）用分析流行病學(xué)方法或?qū)嶒?yàn)流行病學(xué)方法驗(yàn)證病因假設(shè)。 分析流行病學(xué)方法(analytical epidemiology) 1. 病例對(duì)照研究(case control study) 2.

23、隊(duì)列研究(cohort study) 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)(experimental epidemiology),1.病例對(duì)照研究方法,,,,,假設(shè)：某因素與疾病之間可能有聯(lián)系？,疾病,,,,因素暴露情況,,因素暴露情況,,時(shí)間,現(xiàn)在,過去,,人群,,病例組,對(duì)照組,假設(shè)：服用反應(yīng)停與短肢畸形有聯(lián)系？,,畸形兒的母親,正常兒母親,病例組,對(duì)照組,,,,懷孕后0-8周用過反應(yīng)停,,時(shí)間,過去,現(xiàn)在,,假設(shè)：服用反應(yīng)停與短肢畸形有聯(lián)系,,,50

24、,,90,,,懷孕后0-8周用過反應(yīng)停,,時(shí)間,34,2,X2 = 69.40, P < 0.001, OR = 93.5,68.0%,2.0%,過去,現(xiàn)在,,,,,,畸形兒的母親,正常兒母親,2. 隊(duì)列研究方法驗(yàn)證病因假設(shè)假設(shè)：某因素與疾病之間可能有聯(lián)系。,人群,,,,暴露組,,非暴露組,隨訪觀察疾病的發(fā)生情況,發(fā)病率,,時(shí)間,,因素,,現(xiàn)在,將來,,假設(shè)：服用反應(yīng)停與短肢畸形有聯(lián)系？,暴露組,非暴露組,懷孕后0-8周用過,,

25、懷孕后0-8周未用過,,,隨訪觀察短肢畸形的發(fā)生情況,短肢畸形的發(fā)病率,,時(shí)間,現(xiàn)在,將來,假設(shè)：服用反應(yīng)停與短肢畸形有聯(lián)系？,,暴露組,懷孕后0-8周用過,,非暴露組,隨訪觀察短肢畸形的發(fā)生情況,24,21485,10,51,42.0%,0.2%,發(fā)病率,,時(shí)間,RR=175, AR=41.76%,短肢畸形,現(xiàn)在,將來,,1961年12月后西德市場(chǎng)停止出售反應(yīng)停，從1962年中出生的兒童便很少發(fā)生這種畸形。這亦可看作“干預(yù)研究”的

26、例子。反應(yīng)停災(zāi)難事件反生后，不少國(guó)家建立了先天性畸形監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，加強(qiáng)了藥物流行病學(xué)研究，改進(jìn)藥物篩選方案，生產(chǎn)與管理方法。,3.實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)方法驗(yàn)證病因假設(shè) 假設(shè)：某因素與疾病之間可能有聯(lián)系,人群,隨機(jī),,,實(shí)驗(yàn)組,對(duì)照組,給于這種措施,,,隨訪觀察結(jié)局,疾病發(fā)生,死亡,疾病好轉(zhuǎn),,,時(shí)間,,,,現(xiàn)在,將來,假設(shè)：乙型肝炎疫苗后可產(chǎn)生抗體？,實(shí)驗(yàn)人群,實(shí)驗(yàn)組,對(duì)照組,,,,隨訪觀察乙肝抗體情況,抗體陽(yáng)性率,隨機(jī)分組,

27、,,時(shí)間,現(xiàn)在,將來,給與乙型肝炎疫苗,,給生理鹽水,,乙型肝炎疫苗人群免疫學(xué)效果觀察,實(shí)驗(yàn)人群,,隨機(jī)分組,,實(shí)驗(yàn)組,,對(duì)照組,給與乙型肝炎疫苗,,隨訪觀察乙肝抗體情況,56,54,60,1,96.4%,1.6%,抗體陽(yáng)性率,,時(shí)間,將來,,現(xiàn)在,（四）病因推斷(Causal Inference),三、 聯(lián)系與因果聯(lián)系 流行病學(xué)任務(wù)之一就是研究某暴露因與疾病的原因聯(lián)系（因果聯(lián)系）。 暴露因與疾病是否有

28、聯(lián)系? 聯(lián)系是流行病學(xué)的術(shù)語(yǔ)，是指兩個(gè)變量之間有密切的數(shù)量關(guān)系。 聯(lián)系需用統(tǒng)計(jì)學(xué)判斷。,1. 用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法判定某因素與疾病是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系。2. 若有統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系, 這種聯(lián)系是原因聯(lián)系還是非原因聯(lián)系？3. 若有原因聯(lián)系, 是間接原因聯(lián)系和直接原因聯(lián)系？,（一）統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系 要判定某因素與疾病是否有聯(lián)系， 首先要用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法確定。

29、 因素與疾病之間的聯(lián)系 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢驗(yàn) 1. 因素與疾病之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系。 2. 因素與疾病之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系。,（二）原因聯(lián)系 甄別這種統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系是非原因聯(lián)系， 還是原因聯(lián)系。 1. 非原因聯(lián)系：由于偏倚（選擇偏倚，信息偏倚和混雜偏倚所致）。 例：藥物的療效試驗(yàn) （非隨機(jī)

30、分組）,病人,,,實(shí)驗(yàn)組,對(duì)照組,,療效好,療效差,給藥物A,安慰劑,,,藥物A的療效試驗(yàn),藥物的療效評(píng)價(jià),病人,,,試驗(yàn)組,對(duì)照組,,療效好,療效差,未隨機(jī)分組,,病情輕者多,,病情重者多,,,,2. 原因聯(lián)系（因果聯(lián)系） 原因聯(lián)系分為： 直接聯(lián)系， 間接聯(lián)系。 例如：1910年，化學(xué)療法創(chuàng)始人-德國(guó)的保羅·埃爾利希發(fā)明了新藥新胂凡納明，能殺滅傳播梅毒的灰白螺旋體，對(duì)病人又極少有害，被稱