進(jìn)展性缺血性卒中與慢性腦供血不足

1、吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科饒明俐,進(jìn)展性缺血性卒中與慢性腦供血不足,,進(jìn)展性缺血性卒中,（一）現(xiàn)狀定義及病因尚未完全清楚， 存在爭(zhēng)議常規(guī)治療效果不明顯,（二）進(jìn)展時(shí)間,48小時(shí)？1周？2周？早期進(jìn)展性卒中（EPS）：3d內(nèi)；晚期進(jìn)展性卒中（LPS）4d~7d,（三）進(jìn)展程度,歐洲進(jìn)展性卒中研究組（EPSS）：采用Scandinvian Stroke Scale（SSS）評(píng)分認(rèn)為上、下肢運(yùn)動(dòng)、眼球運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降2分，或

2、語(yǔ)言功能下降3分，或死亡者即為進(jìn)展性卒中。美國(guó)以NIHSS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：評(píng)分下降2分或3分為進(jìn)展性卒中。加拿大以Canadian Neurological Scale （CNS）評(píng)分，認(rèn)為發(fā)病48h內(nèi)，評(píng)分降低1分為早期進(jìn)展性卒中。,（四）進(jìn)展性卒中的發(fā)病率： 國(guó)外統(tǒng)計(jì)為9.8%~43% 哈佛卒中登記處資料為20.2%（95/471）（五）進(jìn)展的癥狀（EPSS）

3、 意識(shí)水平進(jìn)展56% 上肢運(yùn)動(dòng)進(jìn)展40% 下肢運(yùn)動(dòng)進(jìn)展48% 眼球運(yùn)動(dòng)進(jìn)展18% 語(yǔ)言功能進(jìn)展12%,（六）OCSP亞型出現(xiàn)進(jìn)展性卒中的情況,全前循環(huán)梗死 （TACI）41.9%部分前循環(huán)梗死（PACI） 6.3%后循環(huán)梗死 （POCI）21.7%腔隙性腦梗死 （LACI）26.2

4、%,（七）進(jìn)展性卒中的發(fā)生機(jī)制及相關(guān)因素,血栓繼續(xù)擴(kuò)大、蔓延：多見于動(dòng)脈粥樣硬化的較大A低灌注區(qū)擴(kuò)大：多見于放射冠梗死或分水嶺梗死，常有大血管狹窄或閉塞，側(cè)支循環(huán)不良血壓下降：不適當(dāng)降壓，心臟病及血管調(diào)節(jié)功能障礙腦水腫其他：發(fā)熱（酸中毒↑、EAA釋放↑、凝血功能↑ ）；高血糖（無(wú)氧酵解↑ 、乳酸堆積↑ 、酸中毒↑ 、水腫↑ 、細(xì)胞壞死↑ ）；血粘度增高等。,（八）治療,常規(guī)治療：包括溶栓、降纖、降顱壓、抗血小板聚集，控制血糖、發(fā)

5、熱、糾正電解質(zhì)紊亂等改善微循環(huán)，增加血流量：恩必普、擴(kuò)容升壓（羥乙基淀粉等）,患者女，59歲，因左側(cè)肢體活動(dòng)不靈3天入院。既往高血壓 病史10年，糖尿病病史5年。 入院查體：神清，左側(cè)中樞性面舌癱，左上肢肌力2級(jí)，左下肢肌力3級(jí)，左側(cè)肢體痛覺(jué)減退，左側(cè)病理反射陽(yáng)性。 入院后給予抗血小板聚集，改善循環(huán)治療，病情仍進(jìn)展。入院第3天病情達(dá)高峰，查體：神清，左側(cè)中樞性面舌癱，左上肢肌力0級(jí)，左下肢肌力2級(jí)，左側(cè)肢體痛

6、覺(jué)減退，左側(cè)病理反射陽(yáng)性。 加用恩必普 2粒 4次/日 口服，治療8天出院。 出院查體：神清，顱神經(jīng)查體未見異常，左上肢肌力3級(jí)，左下肢肌力4級(jí)，左側(cè)病理反射陽(yáng)性。,病 例 1,1：132：263：35,1：162：383：34,病情達(dá)高峰,出院復(fù)查,1：梗死灶2：梗死周邊區(qū)域3：對(duì)側(cè)鏡像區(qū),高峰,出院,ml/100g/min,1,2,3,1,2,3,,患者男，58歲，因右側(cè)肢體無(wú)力伴言語(yǔ)不清兩天入院。既往

7、高血壓病史5年。 入院查體：神清，構(gòu)音障礙，右側(cè)中樞性面舌癱，右上肢肌力4級(jí)，右下肢肌力5級(jí)，病理反射未引出。 入院后給予抗血小板聚集，改善循環(huán)治療，病情進(jìn)展。入院第三天病情達(dá)高峰，查體：神清，構(gòu)音障礙，右側(cè)中樞性面舌癱，右上肢肌力0級(jí)，右下肢肌力3級(jí)，右側(cè)病理反射陽(yáng)性。 給予恩必普 2粒 4次/日 口服，治療9天出院。 出院查體：神清，言語(yǔ)欠清，右側(cè)中樞性面舌癱，右上肢肌力4級(jí)，右下

8、 肢肌力5級(jí)，右側(cè)病理反射陽(yáng)性。,病 例 2,1：262：36,1：322：38,病情達(dá)高峰,出院復(fù)查,,,1：梗死灶及周邊區(qū)域2：對(duì)側(cè)鏡像區(qū),高峰,出院,ml/100g/min,1,2,1,2,慢性腦供血不足,CCCI概念的提出,CCCI=chronic cerebral circulation insufficiency最早期是由日本醫(yī)學(xué)家在20世紀(jì)90年代提出這個(gè)概念并不斷完善的。,CCCI提出的背景,CAS：是否作為疫病

9、單元爭(zhēng)論較大，WHO（1989）、美國(guó)（1990）、我國(guó)（1995）相繼從疾病分類中取消了這一類型。CCCI：客觀存在，檢查方法現(xiàn)代化。 1990年日本厚生省委托“腦動(dòng)脈硬化性疾病的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)研究班”進(jìn)行研究，提出CCCI這一診斷名稱。 1991年日本第16次腦卒中學(xué)會(huì)正式將這類疾病命名為“慢性腦供血不足”。永積等研究：發(fā)現(xiàn)既往診斷為CAS的197例中，只有12例符合CCCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。,慢性腦供血不足（CCCI

10、）——指的是大腦整體水平的血液供應(yīng)減少（低于40-60ml/100g腦組織/每分鐘）的狀態(tài)，而非局灶性的大腦缺血經(jīng)TCD、PET、SPECT證實(shí)有癥狀的CCCI患者，大腦皮質(zhì)各部位CBF均低于同齡正常人,CCCI的癥狀,主觀上有頭暈、頭痛、頭沉的表現(xiàn)多為中老年（45歲以上）有不同程度的眼底動(dòng)脈硬化表現(xiàn)無(wú)神經(jīng)缺損定位體征的出現(xiàn)無(wú)頭顱CT/MRI異常的發(fā)現(xiàn)TCD可顯示腦動(dòng)脈狹窄或閉塞,（西安醫(yī)科大學(xué)一院 屈秋民、津金澤俊和等）

11、研究對(duì)象：日本醫(yī)科大學(xué)患者29例，全部均有高血壓、糖尿病或高血脂等CAS的危險(xiǎn)因素。有頭昏、頭沉、頭痛、等癥狀者15例；無(wú)自覺(jué)癥狀者14例。rCBF測(cè)定：同位素［123Ｉ］放射自顯影法。,CAS患者的自覺(jué)癥狀與rCBF,兩組患者的基本情況比較,兩組患者的rCBF,ml/min·100g腦組織,日本學(xué)者平井將年齡在60歲以上的老人分為2組,CCCI的發(fā)病機(jī)制,血管因素：如腦動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈炎、

12、 動(dòng)脈狹窄血流動(dòng)力學(xué)因素：如體循環(huán)低血壓血液成分變化：如血液粘稠度增加 （高血脂、高血糖等）,腦動(dòng)脈輕度狹窄：腦灌注壓下降，腦循環(huán)自動(dòng)調(diào)節(jié)，末稍血管擴(kuò)張，使CBF保持正常范圍。此時(shí)腦循環(huán)儲(chǔ)備能力下降（行負(fù)荷試驗(yàn)變化不明顯）。腦動(dòng)脈重度狹窄：腦灌注壓下降，代償性血管擴(kuò)張仍不能改善CBF的減少，但可通過(guò)提高O2攝取率（正常腦組織僅利用O2 的40%，此時(shí)可達(dá)正常2倍以上），使腦組織的氧代謝不受

13、影響，此時(shí)稱“貧困灌流狀態(tài)”，若血壓↓或輸出量減少，均可引起腦梗死，故有人稱CCCI是梗死前狀態(tài)。,研究表明，長(zhǎng)期的慢性腦供血不足會(huì)使大腦發(fā)生：皮質(zhì)萎縮—皮質(zhì)萎縮是導(dǎo)致老年癡呆癥的基本的病理改變海馬神經(jīng)元的變性額葉、海馬M型膽堿受體結(jié)合率下降腦白質(zhì)疏松—易出現(xiàn)記憶力減退，出現(xiàn)逆行性遺忘膠質(zhì)細(xì)胞增生—導(dǎo)致大腦功能下降毛細(xì)血管床改變,CCCI的病理生理改變,腦梗死：有癥狀的CCCI 易發(fā)生認(rèn)知功能障礙→癡呆,CCCI的結(jié)局,慢

14、性腦供血不足的診斷標(biāo)準(zhǔn),《CCCI診斷標(biāo)準(zhǔn)》—2000版,CCCI診斷標(biāo)準(zhǔn)：（目錄）1、頭暈、頭痛、頭沉等自覺(jué)癥狀2、有支持腦動(dòng)脈硬化的所見 （1）伴有高血壓、眼底動(dòng)脈硬化等 （2）有時(shí)可聞及腦灌注動(dòng)脈的血管雜音3、沒(méi)有大腦的局灶神經(jīng)體征4、CT/MRI無(wú)血管性器質(zhì)腦改變5、排除其他疾病導(dǎo)致的上述自覺(jué)癥狀6、年齡原則上大于60歲（可以放寬到45歲以上）7、腦循環(huán)確認(rèn)腦血流低下8、DSA或TC

15、D提示腦灌流動(dòng)動(dòng)脈有閉塞或狹窄改變 ★氙ＣＴ查血流量,CCCI的治療,去除危險(xiǎn)因素：高血壓、糖尿病、脂質(zhì) 代謝異常、肥胖等調(diào)控血壓，改善循環(huán)低血壓抗血小板聚集藥：阿司匹林、氯吡格雷等改善微循環(huán)：如養(yǎng)血清腦顆粒、NBP、銀杏葉 制劑、川芎嗪等,養(yǎng)血清腦顆粒在CCCI方面的研究,（一）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)1CCCI大鼠的行為學(xué)及病理改變

16、 —上海復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院慕足方教授,＊對(duì)大鼠進(jìn)行雙側(cè)的頸動(dòng)脈結(jié)扎＊因?yàn)榇笫蟮膚illis環(huán)非常豐富，所以雙側(cè)的 頸動(dòng)脈結(jié)扎大腦不會(huì)馬上梗死，但是由于雙 側(cè)的頸動(dòng)脈結(jié)扎，大腦血液供應(yīng)減少，出現(xiàn)了大腦全腦均勻的慢性腦供血不足（CCCI）＊大鼠出現(xiàn)了和人類非常相似的CCCI的癥狀,大鼠結(jié)扎1個(gè)月后,對(duì)大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：“迷宮實(shí)驗(yàn)”（水迷宮、等臂迷宮）發(fā)現(xiàn)大鼠 的記憶力和計(jì)算力、判斷力減退“眩暈儀實(shí)驗(yàn)”發(fā)現(xiàn)大鼠

17、從眩暈儀中出來(lái)無(wú)法 站立“穿梭箱實(shí)驗(yàn)”發(fā)現(xiàn)大鼠的記憶力減退,大鼠結(jié)扎1個(gè)月或4個(gè)月后病理學(xué)特征,皮質(zhì)萎縮（結(jié)扎1個(gè)月）白質(zhì)疏松（結(jié)扎1個(gè)月）膠質(zhì)細(xì)胞增生（結(jié)扎1個(gè)月）毛細(xì)胞血管床改變（結(jié)扎1個(gè)月）海馬CA1神經(jīng)元變性、膠質(zhì)細(xì)胞活化（4個(gè)月）明顯面廣泛的神經(jīng)元變性、脫失、萎縮（4個(gè)月）,大鼠結(jié)扎3個(gè)月后腦白質(zhì)的損害,小膠質(zhì)細(xì)胞/星形細(xì)胞增生活化少突膠質(zhì)細(xì)胞減少 可能機(jī)制：活性小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α

18、 作用于TNFR1、caspase-2、 caspase-3 等介導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡致白質(zhì)損害,大鼠結(jié)扎3個(gè)月后生化改變,額葉、海馬M型膽堿受體結(jié)合率下降單氨類遞質(zhì)改變能量代謝：代償激活,大鼠結(jié)扎1年后微觀形態(tài)改變,大鼠海馬CA1區(qū)毛細(xì)血管基底膜增厚， 外膜細(xì)胞變性微循環(huán)障礙：血管狹窄、內(nèi)皮損傷、 增厚,大鼠（腹腔注射/灌胃給藥）養(yǎng)血清腦顆粒以后,“迷宮實(shí)驗(yàn)”（水迷宮、等臂迷宮）發(fā)現(xiàn)大鼠

19、 可以減少?gòu)拿詫m中出來(lái)的時(shí)間—結(jié)果陽(yáng)性“眩暈儀實(shí)驗(yàn)”發(fā)現(xiàn)大鼠從眩暈儀中出來(lái)可以 站立—結(jié)果陽(yáng)性“穿梭箱實(shí)驗(yàn)”發(fā)現(xiàn)大鼠的記憶力得到有效的 改善—結(jié)果陽(yáng)性,結(jié) 論,養(yǎng)血清腦顆?？筛纳啤半p側(cè)頸動(dòng)脈結(jié)扎大鼠” 神經(jīng)癥狀，如記憶力、判斷力、計(jì)算力、 克服眩暈等的自覺(jué)感受。初步證實(shí)：養(yǎng)血清腦顆粒可改善實(shí)驗(yàn)大鼠的 CCCI癥狀，很可能是改善了大腦血流量。,實(shí)驗(yàn)2、CCCI大鼠血流

20、量及認(rèn)知功能 （天津中醫(yī)學(xué)院中醫(yī)藥研究中心凌霜等）,動(dòng)物：Wistar大鼠，雙側(cè)頸總A結(jié)扎造模分6組：假手術(shù)組，模型組，養(yǎng)血清腦顆粒 高、中、低試劑重組，尼莫地平 組。各10只。腦血流量測(cè)定：激光多普勒血流儀測(cè)額葉皮質(zhì)rCBF。認(rèn)知功能測(cè)定：水迷宮,養(yǎng)血清腦顆粒對(duì)大鼠rCBF的影響,養(yǎng)血清腦顆粒對(duì) 大鼠認(rèn)知功能的影響,利用水迷宮試驗(yàn)檢測(cè)1、定位航行試驗(yàn)：逃避潛伏期和游

21、泳距離，模型組均延長(zhǎng)，給藥組均有好轉(zhuǎn)，P<0.05或0.01。2、空間探索試驗(yàn)：模型組在平臺(tái)象限停留時(shí)間和穿越目標(biāo)區(qū)次數(shù)均明顯縮短和減少，給藥高、中、低均有不同程度改善P<0.05。,實(shí)驗(yàn)3養(yǎng)血清腦顆粒治療老年大鼠CCCI的實(shí)驗(yàn)研究（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院、李魯楊等）,方法：用D-半乳糖（1月）誘導(dǎo)亞急性衰老模型，癥 結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈，觀察用養(yǎng)血清腦顆粒高、低劑量組對(duì)VEGF、ET、NO、TNF的影響。,結(jié) 果,實(shí)驗(yàn)4、C

22、CCI大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡、 NF-κB的變化,——上海瑞金醫(yī)院 陳生第 等 2005.12,分組,SD大鼠隨機(jī)分為 假手術(shù)對(duì)照組（假手術(shù)組） 慢性缺血組（缺血組） 慢性缺血+養(yǎng)血清腦顆粒治療組（治療組） 慢性缺血+養(yǎng)血清腦顆粒預(yù)防組（預(yù)防組）雌雄對(duì)半,動(dòng)物模型的制備,慢性腦缺血采用Watanabe的方法，大鼠麻醉固定后頸正中切口，然后分別結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈的遠(yuǎn)近段，并從中間剪斷確保阻斷

23、動(dòng)脈血流。,方法,假手術(shù)組：大鼠麻醉及手術(shù)過(guò)程與腦缺血組相同，但不結(jié)扎頸總動(dòng)脈；治療組：慢性腦缺血模型制備后次日起14天內(nèi)每天1次灌胃給藥；預(yù)防組：慢性腦缺血模型制備前14天每天1次灌胃給藥。養(yǎng)血清腦顆粒0.4g/Kg（4ml/Kg）。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后部分大鼠斷頭取腦行流式細(xì)胞儀檢測(cè)。,方法：流式細(xì)胞術(shù) 結(jié)果,大鼠額葉、海馬細(xì)胞凋亡的時(shí)程變化(%) 分組 N 額 葉 海 馬 假

24、手術(shù)組 4 1.50±0.52 * 2.21±0.15* 缺血組 4 7.22±0.98 15.29±1.78 治療組 6 3.56±0.75 * 6.01±0.16*注：經(jīng)單因素方差分析，與缺血組比較，*表示P<0.01,,,,NF-κB檢測(cè)方法：Western blot法結(jié)果,

25、在海馬組織，缺血組的NF-κB蛋白表達(dá)較假手術(shù)組升高162%，預(yù)防組和治療組的NF-κB蛋白表達(dá)較缺血組分別降低24%和14%。,,,1 2 3 4 海馬NF-κB蛋白結(jié)果,結(jié)果,在額葉組織，缺血組的NF-κB蛋白表達(dá)較假手術(shù)組升高近35倍，預(yù)防組和治療組的NF-κB蛋白表達(dá)較缺血組分別降低40%和52

26、%。,,1 2 3 4皮質(zhì)NF-κB蛋白結(jié)果,結(jié) 論,腦缺血嚴(yán)重至一定程度，神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生凋亡、 NF-κB表達(dá)明顯增強(qiáng)養(yǎng)血清腦顆?？梢种粕窠?jīng)細(xì)胞凋亡及NF-κB的表達(dá),（二）臨床研究,《養(yǎng)血清腦顆粒治療143例CCCI的臨床療效》由上海仁濟(jì)、瑞金、新華、中山、長(zhǎng)征、長(zhǎng)海等9家醫(yī)院完成。CCCI143例，平均年齡63±

27、8.9歲、口服1袋每日3次，連用4~8周，治療后頭暈，頭重、失眠均有效，治療8周效果變好，分別達(dá)92.3%、83.3% 、及88.2%。,表 治療4周和8周頭暈療效比較,注：與治療4周比較 *P<0.01,圖 治療4周和8周頭重療效比較,注：與治療4周比較 *P<0.01,表 治療4周和8周失眠療效比較,注：與治療4周比較 *P<0.01,養(yǎng)血清腦顆粒的成份及作用,成份：當(dāng)歸、川芎、熟地、決明子、珍珠母、夏