高血壓治療的新認(rèn)識(shí)和展望

1、高血壓治療的新認(rèn)識(shí)和展望,內(nèi) 容,高血壓降壓目標(biāo)高血壓治療新認(rèn)識(shí)聯(lián)合治療降壓藥物再評(píng)價(jià)展望,一、高血壓降壓目標(biāo),什么是理想的血壓水平？ 迄今為止，規(guī)模最大、為期3年的HOT臨床試驗(yàn)結(jié)果告訴我們：血壓控制能帶來(lái)最大益處的血壓值可以定為138/83mmHg時(shí)，心血管事件的發(fā)生率最低，即理想血壓水平。此外，血壓下降到此水平以下也是非常安全的,二、 高血壓治療新認(rèn)識(shí),

2、綜合評(píng)價(jià)和控制多重心血管危險(xiǎn)因素高血壓綜合征不同大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明絕對(duì)獲益率差異相當(dāng)大原因——單純降壓不能完全保護(hù)靶器官，患者同時(shí)存在多重心血管危險(xiǎn)因素,成人中的血壓分類(lèi) 類(lèi)型 血壓（mmHg） 理想 ＜120/80 正常 ＜1

3、30/85 正常高值 SBP130~139 DBP85~89 高血壓 1期 SBP140~159 DBP90~99 2期 SBP160~179 DBP100~109 3期

4、 SBP≥180 DBP≥110The sixth report of the Joint National Committee on Prevention，Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Pressure.Arch Intern Med 1997；157：2413-46,,,,NCEP ATPⅢ： The Metabolic

5、Syndrome危險(xiǎn)因素 上限腰圍 男 ＞102cm(＞40inches) 女 ＞88cm(＞35inches)甘油三脂 ≥ 1.7m

6、mol/L(150mg/dl)HDL—C 男 ＜1.0mmol/L(＜40mg/dl) 女 ＜1.3mmol/L(＜50mg/dl)血壓 ≥ 130/85mmHg空腹血糖

7、 ≥110mg/dl（6.1mmol/L)有三個(gè)以上危險(xiǎn)因素，代謝綜合征即可診斷,,,,代謝綜合征 國(guó)際衛(wèi)生組織（WHO）還包括空腹胰島素水平、微量蛋白尿根據(jù)美國(guó)的資料，人群中22％有代謝綜合征根據(jù)上海的資料，人群中3.6％有代謝綜合征,,高血壓綜合征的危險(xiǎn)因素,1、動(dòng)脈順應(yīng)性下降 2、內(nèi)皮功能紊亂3、糖代謝異常 4、胰島素代謝異常

8、5、神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂 6、腎功能變化7、凝血機(jī)制障礙（纖溶 、凝血因子 ）8、左室肥厚、功能失調(diào)9、加速動(dòng)脈粥樣硬化10、中心性肥胖（obesity/adiposity）,,,高血壓綜合征的其他重要組成部分 心率增快伴IR 高尿酸血癥 OSAS（阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征）,,心率增快與胰島素抵抗（IR）相關(guān) HR 交感神經(jīng)張力

9、 Beta受體 Alpha受體 效應(yīng) 增性作用 血管收縮 快縮肌纖維 血流量減少

10、 肌內(nèi)葡萄糖攝入 IR 脂代謝異常,,,,,,,,,,,,,,,,,,,心率增快是重要的危險(xiǎn)因素,心率增快可以提示更高的高血壓危險(xiǎn)性冠狀動(dòng)脈缺血冠狀動(dòng)脈性心臟病心血管死亡率,理想的心率目標(biāo),理想的心率 55～65次/分 如能耐受更低則更好,

11、高血壓患者中高尿酸血癥發(fā)生的機(jī)制 GFR 重吸收 腎小管分泌 乳酸鹽酮癥 血容量 （利尿劑） 雙氫克尿塞

12、 吲噠帕胺 尿酸排泄,,,,,,,,,生活方式調(diào)整來(lái)預(yù)防或治療高血壓 調(diào)整 評(píng)價(jià)維持理想體重 BW每減少1Kg可使BP下降1.6/1.1mmHg參加耗氧多的體育活動(dòng)

13、 可使BP下降13/8mmHg(30~40min/d，most days of the week)進(jìn)食大量水果、蔬菜、低脂乳制品 在8周后可使BP下降11.4/5.5mmHg減少飽和脂肪和總脂肪的攝入量 將鹽攝入量限制在≤100mmol/d 可使BP下降3.7~4.8/0.9~2.5mmHg(2.4gNa or 6g Nacl)維持食物鉀的充分?jǐn)z入維持食物鈣和鎂的充分?jǐn)z入將酒精攝

14、入量限制在≤30ml/d(女性和低體重者≤15ml)戒煙,,,,根據(jù)血壓水平和心血管危險(xiǎn)進(jìn)行高血壓治療,血壓測(cè)定、病史體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、ECG,,,,,130～139/85～89mmHg（正常高值）,140～159/90～99mmHg（1期）,≥160/≥100mmHg（2期或3期）,,,,,無(wú)糖尿病,有糖尿病,,生活方式調(diào)整,,生活方式調(diào)整＋藥物治療,,,,無(wú)危險(xiǎn)因素?zé)o心血管疾病或其他靶器官疾病,危險(xiǎn)因素≥1項(xiàng)

15、無(wú)心血管疾病或其他靶器官疾病（無(wú)糖尿?。?,有心血管疾病或其他靶器官疾病或糖尿病,,生活方式調(diào)整＋藥物治療,,生活方式調(diào)整12個(gè)月,,生活方式調(diào)整6個(gè)月,,生活方式調(diào)整＋藥物治療,,≥140/90mmHg,,≥140/90mmHg,,在生活方式調(diào)整的基礎(chǔ)上增加藥物治療,,在生活方式調(diào)整的基礎(chǔ)上增加藥物治療,三、聯(lián)合治療,打破主要的血壓維持機(jī)制—— DASHD Direct（Autoregulation）：

16、CCBA Adrenergic mechanisms:α-B，β-BS Salt （Sodium chloride）：利尿劑H Humors/hormones（AU、NE、ET）： ACEI、ARB,高血壓聯(lián)合治療的原理,干預(yù)多種機(jī)制 個(gè)體遺傳差異 為什么要聯(lián)合治療？添加/補(bǔ)充藥理作用

17、 改善依從性 降低劑量 減少副作用,,,,,,聯(lián)合治療的必要性,減少單一藥物劑量中和代償機(jī)制將副作用減至最小,聯(lián)合治療的優(yōu)點(diǎn),有效減少不和效應(yīng)更好保護(hù)靶器官提高依從性安全改善費(fèi)用——效應(yīng)關(guān)系,聯(lián)合治療的原則,藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)上可以互補(bǔ)避免聯(lián)合應(yīng)用降壓原理相近的藥物

18、（ACEI和β－B、ARB和β－B）較單藥治療提高療效、加強(qiáng)靶器官保護(hù)作用減少及抵消不良副作用聯(lián)合應(yīng)用長(zhǎng)效藥物，合理選用長(zhǎng)效和短效藥物簡(jiǎn)化治療方法，盡可能降低費(fèi)用,為什么ACEI與β—B、ARB與β－B不宜聯(lián)合？ 血管緊張素 NE β受體 腎、心臟

19、 血管中腎素 交感神經(jīng)纖維 AngⅠ 突觸前AT1受體 ACE 非ACE AngⅡ,,,,,,,,,,,,有效的藥物聯(lián)合應(yīng)用

20、 ＋ ＋ ＋ ＋ ACEI和ARB是今后有前途的搭檔,利尿劑,β－B,ACEI or ARB,CCB,,,,,,最有效,,亦最佳,合理聯(lián)合治療

21、加強(qiáng)了對(duì)靶器官的保護(hù),利尿劑,CCB,ACEI/ARB,,,,ACEI/ARB消除利尿劑對(duì)RAS的激活利尿劑減少服用ACEI引起的高鉀發(fā)病率,,ACEI阻止RAS激活避免CCB引起的外周水腫,對(duì)1999年WHO/ISH建議六類(lèi)一線降壓藥的再評(píng)價(jià),基于近年一些臨床試驗(yàn)結(jié)果，此建議是否需要改變？近三年的一些臨床試驗(yàn)發(fā)表了幾項(xiàng)不同抗高血壓藥物隨機(jī)化發(fā)病率/死亡率預(yù)后研究報(bào)告，具體內(nèi)容如下：,大型臨床試驗(yàn)對(duì)降壓藥物的評(píng)價(jià) 降壓藥

22、物 臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià) 利尿劑 STOP2、CAPPP、UKPDS等表明在降 降低發(fā)病率/死亡率與其他藥物一樣有效 β阻滯劑 同上 ACEI

23、 STOP2、FACET、ABCD服用ACEI的 老人和DM患者發(fā)生MI與HF發(fā)作少于服 用CCB者 CCB INSIGHT、 NORDIL －非二氫吡啶CCB

24、 與利尿劑兩者總血管事件相似 ARB LIFE－氯沙坦比阿替洛爾卒中發(fā)病率低 25％，逆轉(zhuǎn)LVH也比后者好； PRIME－依貝沙坦比氨氯地平更能緩解

25、 DM腎臟病變惡化和ESRD發(fā)展,,,,四、對(duì)六類(lèi)降壓藥物的再評(píng)價(jià),1、利尿劑ALLHAT研究指出噻嗪類(lèi)利尿劑應(yīng)被視為高血壓病人的首選藥物JNCVI指出，單純的收縮期高血壓或無(wú)并發(fā)癥的高血壓患者，選用噻嗪類(lèi)及其相關(guān)的利尿劑效果更佳。如果首選了另外一種藥物，而血壓并未降至理想水平，一般加用利尿劑作為二線藥物EWPHE、SHEP、STOP、MRC等試驗(yàn)通過(guò)應(yīng)用小劑量噻嗪類(lèi)利尿劑，發(fā)現(xiàn)比大劑量能更明顯降低腦

26、卒中和冠心病事件的發(fā)生和逆轉(zhuǎn)LVH，且對(duì)糖、脂肪、電解質(zhì)代謝無(wú)不良影響。,2、β- B利尿劑和β－B是目前唯一明確的能夠顯著降低心血管疾?。ㄓ绕鋵?duì)老年患者）患病率和致死率的藥物。如果無(wú)使用禁忌證，無(wú)使用其他降壓藥物的強(qiáng)烈指征，應(yīng)首選這兩類(lèi)藥物 大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明它可減少冠心病事件，對(duì)心肌梗死(MI)具有二級(jí)預(yù)防作用，但尚未證明對(duì)高血壓患者預(yù)防MI的發(fā)生是否優(yōu)于利尿劑。與利尿劑、鈣拮抗劑合用有良好的降壓效果，但吸煙往往會(huì)降低其療效

27、CIBSI Ⅰ試驗(yàn)證實(shí)比索洛爾治療心力衰竭病人，若謹(jǐn)慎給藥，逐漸加量，患者能夠很好耐受并使心功能改善，但不提高總生存率,β阻滯劑特別適用范圍,β阻滯劑,對(duì)高血壓病人卒中和CHD（包括心性猝死）的一級(jí)預(yù)防;心肌梗死后的二級(jí)預(yù)防;降低心律不齊的發(fā)生率,伴有偏頭痛、青光眼、意向震顫、竇性心動(dòng)過(guò)速者,高動(dòng)力性高血壓,,,,3、α－BWHO/ISH 2000年據(jù)ALLHAT的上述結(jié)果，建議將其降為二線藥物。但烏拉地爾既是α－B又是腦干5

28、－TH1A受體的外激動(dòng)劑，有強(qiáng)大的擴(kuò)血管作用，不引起心動(dòng)過(guò)速，對(duì)脂質(zhì)、糖代謝、男性性功能無(wú)影響；以后有希望回到一線藥物中,4、CCB過(guò)去帶有感情色彩的批評(píng)，經(jīng)過(guò)STONE、Syst－china、Syst－Eur、HOT/NSIGHT、NORDIL、MIDAS、ELSA等證明是有效和安全的，減少卒中的效果優(yōu)于其他類(lèi)，且還有抗AS作用，加強(qiáng)CCB在高血壓治療中的地位，對(duì)冠心病事件與心衰不如ACEI、利尿劑與β－BALLHAT研究結(jié)果令人

29、信服地顯示，長(zhǎng)效鈣拮抗劑絡(luò)活喜不僅沒(méi)有增加心肌梗死，而且可以降低心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期應(yīng)用鈣拮抗劑絡(luò)活喜未見(jiàn)腫瘤、消化道出血的增加，并且在不同的患者群（冠心病，糖尿病，高齡老年人，不同種族）得到了同樣結(jié)果。在腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)甚至比利尿劑還低了7%。ALLHAT研究為鈣拮抗劑的安全性作了精彩的總結(jié),中國(guó)研究表明，結(jié)合HOT試驗(yàn)提示東方人對(duì)CCB反應(yīng)更好，耐受更佳東方人（包括中國(guó)）不同于西方及美國(guó)，中風(fēng)仍為人群首要或前三位死因，出血不少于缺

30、血性中風(fēng)，中風(fēng)仍高于冠心病數(shù)倍，Syst—China中風(fēng)為心肌梗死9倍，所以CCB對(duì)中風(fēng)的突出效益更值得重視另外一些研究如INSIGHT、Syst—Eur等提示CCB對(duì)合并糖尿病之高血壓較單純高血壓患者更有益，較利尿劑對(duì)糖尿病高血壓更有益，對(duì)糖代謝及其他副作用影響更小由于抗炎癥藥物可影響利尿劑、ACEI、β-阻滯劑，而CCB不受影響，這是其優(yōu)點(diǎn)之一,ACEI&ARB,ACEI目前還無(wú)足夠證據(jù)表明新型ACEI能取代卡托普利和

31、依那普利，ACEI對(duì)高危病人效果更好ACEI能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)腎小球基底膜的糖化，有效地延緩胰島素依賴(lài)型糖尿病患者，特別是伴有蛋白尿患者腎臟病變的進(jìn)程，改善患者的預(yù)后,大型臨床試驗(yàn)結(jié)果,Progress,HOPE,CAPPP,ALLHAT,,,,,培哚普利預(yù)防卒中再發(fā)有良好療效,雷米普利可以預(yù)防心血管疾病事件,ACEI 能有效降低心力衰竭患者的病殘率和病死率,賴(lài)諾普利 10mg~40mg/day在治療CHF、聯(lián)合CVD 、

32、Stroke方面不如利尿劑,ARBARB有許多優(yōu)點(diǎn) 阻滯AngⅡ不良作用較ACEI徹底，副作用輕，最近臨床試驗(yàn)（LIFE、RENAAL、PRIME）證明有顯著靶器官的保護(hù)作用ACEI和ARB聯(lián)合應(yīng)用是合理的（ONTARGET試驗(yàn)）,ACEI和ARB的比較,ARB ACEI 完全阻斷生成的Ang Ⅱ

33、 只阻滯ACE途徑生成 與受體結(jié)合 的Ag Ⅱ 只阻滯AT1 受體 抑制AT1、AT2、 AT3、AT4受體效應(yīng) 不影響AT

34、2、AT3、AT4受體 不影響K－K系統(tǒng) 加強(qiáng)K－K系統(tǒng)作用 不發(fā)生咳嗽 咳嗽相對(duì)常見(jiàn) 無(wú)Ag Ⅱ、ALd逃逸 Ag Ⅱ、ALd逃逸,ONTARGET試驗(yàn),入選23400例高?；颊撸芯坷酌灼绽?、替米沙坦以及兩藥聯(lián)合對(duì)心腦

35、血管事件的影響期待二者聯(lián)用為心血管治療帶來(lái)新的希望,初始藥物治療和藥物聯(lián)合應(yīng)用,1.初始藥物治療 原則上應(yīng)該根據(jù)病人的情況選擇不同的藥物，而不強(qiáng)調(diào)一線藥物的作用，堅(jiān)持以個(gè)體化為治療準(zhǔn)則 WHO-ISH認(rèn)為任何一類(lèi)均可作初始藥物，使用順序如下：利尿劑、β-阻滯劑、ACEI、CCB,試驗(yàn)結(jié)果,JNCVI,病人的初始治療，如果沒(méi)有用其他藥物指征，應(yīng)該選擇利尿劑或β－B，因?yàn)榇罅侩S機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證明，這兩種藥物仍然適合于無(wú)

36、并發(fā)癥高血壓的初始初始治療，并能顯著降低病人的發(fā)病率和病死率。不耐受或無(wú)效時(shí)，再使用ACEI、CCB、α-阻滯劑,Stop2、CAPPUKPDS 、ANBP2,ACEI藥物作為初始藥物治療老年期高血壓特別是男性患者（男性的心血管危險(xiǎn)因素高于女性）的效果優(yōu)于利尿劑 ，雖然兩者在降低BP的水平方面很接近（二組病人BP均下降26/12mmHg）,Prevention of ESRD due to type 2 diabete

37、s,特別要指出的是ACEI和ARB適合于有糖尿病、腎病或CHF病人的初始治療,,,,2.長(zhǎng)效藥物短效的CCB可使血壓急速下降，這種情況可加重冠狀動(dòng)脈缺血，所以當(dāng)選用這類(lèi)藥物時(shí)，首選長(zhǎng)效CCB。,WHO推薦1天1次長(zhǎng)效制劑,患者易于接受,比短效制劑降壓更持續(xù)、更平穩(wěn)并有可能保護(hù)靶器官,服用長(zhǎng)效制劑能避免服用短效藥物的患者因漏服或在夜間可能出現(xiàn)突發(fā)性BP升高而導(dǎo)致心血管性猝死的危險(xiǎn)性增高,,,,3.小劑量聯(lián)合

38、用藥藥物治療從小劑量開(kāi)始以減少不良反應(yīng)，如果患者對(duì)單一藥物有較好反應(yīng)，但血壓未能達(dá)到目標(biāo)，應(yīng)當(dāng)在患者能夠很好耐受的情況下增加該藥物的劑量 可以通過(guò)聯(lián)合用藥最大程度地降低血壓，將可能存在的與劑量相關(guān)的副作用減少到最小 如果一個(gè)藥物的療效反應(yīng)很差，或是耐受性差，可換另一類(lèi)型藥物，而非加大第一個(gè)藥物劑量或加用第二個(gè)藥物,要注意的是在使用較小劑量的兩種或多種具有互補(bǔ)機(jī)制藥物與使用較大劑量的單種藥物相比，前者可能使血壓降得更低，而不良反應(yīng)更

39、少 大多數(shù)聯(lián)合療法都納入了小劑量的一種利尿劑，利尿劑可增強(qiáng)其他藥物ACEI、ARB、β-B的療效聯(lián)合療法可能提高治療依從性和更快達(dá)到目標(biāo)血壓,以利尿劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥 ACEI or ARB β-B CCB,利尿劑,利尿劑激活RAS可增強(qiáng)這兩類(lèi)藥對(duì)RAS的阻斷作用；ACEI可防止由于利尿劑或HF所致電解質(zhì)

40、丟失K+,Mg+等不良反應(yīng),利尿劑引起的低血鉀造成的增快心率作用可被β－B抵消；而β－B促腎潴鈉作用又被噻嗪類(lèi)利尿劑所抵消,可抵消鈣拮抗劑引起的水鈉潴留，加強(qiáng)降壓效果，但不能消除,,,,展 望,中樞咪唑啉受體激動(dòng)劑 以交感神經(jīng)為目標(biāo)：中樞咪唑受體激動(dòng)劑作用于腦干咪唑啉（I1）受體—— 莫索尼定、利美尼定為研制副作用少的中樞神經(jīng)系統(tǒng)降壓藥開(kāi)創(chuàng)了新的思路,作用于RAS新目標(biāo) 腎素抑制劑：與ACEI相反，