-內酰胺類抗生素-西安理工大學理學院

1、抗生素（Antibiotics）,第 十九 章,第一節(jié) β-內酰胺類抗生素,β-內酰胺類抗生素是含有β-內酰胺環(huán)的一大類抗生素，以青霉素類、頭孢菌素類為典型代表，還包括非典型β-內酰胺類抗生素。該類藥物具有高效和不良反應低的特點，是臨床應用品種最多、發(fā)展最快、應用最廣泛的一類抗生素，在各種細菌感染的治療中占有重要地位，目前用于臨床的約100余種，占全部抗菌藥處方的60％以上。,ß-內酰胺類抗生素分類,是一類結構中含有

2、23;-內酰胺環(huán)的抗生素。 青霉素類抗生素 頭孢菌素類抗生素 非典型的ß-內酰胺類抗生素,,一、青霉素類,基本結構是由母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)和側鏈組成，母核中的β-內酰胺環(huán)對抗菌活性起重要作用。易溶于水，水溶液不穩(wěn)定在室溫中放置可逐漸分解失效水解生成具抗原性的降解產(chǎn)物臨配臨用,1.天然青霉素（penicillin G）,理化性質,體內過程,不耐酸，口服無效.腦

3、脊液濃度低，但炎癥時加大劑量可達有效濃度 ，主要原形經(jīng)尿排泄.T1/2為0.5～1h，有效血濃度維持4～6h。與丙磺舒合用有協(xié)同作用.難溶性制劑普魯卡因青霉素（持效１d）和芐星青霉素（長效西林，持效1５d）.,抗菌作用與抗菌譜,G+球菌　溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、 肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌。 G+桿菌　白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌、

4、 厭氧桿菌等。G-球菌　腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌。螺旋體　梅毒螺旋體、鉤端螺旋體。放線菌,抗菌機制,機制：與青霉素結合蛋白(PBPs)結合，抑制粘肽合成酶，阻礙細胞壁粘肽合成。特點：對Ｇ+菌作用強，對Ｇ-菌作用弱；對繁殖期細菌作用強，對靜止期細菌作用弱；對人體毒性小。,Ｇ+菌粘肽含量高，且菌體內滲透壓高，使水分不斷內滲,以致菌體腫脹、變形。加之敏感菌細胞壁自溶酶活化，促使細菌裂解、死亡。,耐藥性（Resistancet

5、o Drug）,又稱抗藥性，系指微生物、寄生蟲以及腫瘤細胞對于化療藥物作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的化療作用就明顯下降。,細菌抗藥性的產(chǎn)生,臨床應用,敏感菌感染——首選如溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、猩紅熱等；草綠色鏈球菌引起的心內膜炎；肺炎球菌所致的大葉肺炎、敗血癥等；腦膜炎奈瑟菌等引起的腦膜炎螺旋體感染（出血熱、梅毒、回歸熱）G+桿菌感染（破傷風、白喉等）放線菌病 宜大劑量，長療程。,不良反應,毒性低 過敏反

6、應（藥疹、皮炎、血清病、過敏性休克） 預防措施 ① 詢問病史（用藥史、過敏史、家族史） ② 皮試 ③ 溶液現(xiàn)配(過敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸) ④ 避免在饑餓時用藥，注射后觀察30分鐘。?、轀蕚鋼尵人幬?腎上腺素、激素、抗H1受體藥等) 處理：腎上腺素，維持呼吸和循環(huán)功能。,青霉素在造福人類的同時亦帶來了嚴重過敏反應,防治原則,尋找變應原，避免再次接觸（Ⅰ型超敏反應的皮膚試驗）,2.半合成

7、青霉素,（1）口服青霉素類（苯氧青霉素類） 青霉素Ⅴ (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 特點：耐酸，不耐酶。,（2）耐酶青霉素類（異惡唑類青霉素） 苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin) 雙氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林

8、(flucloxacillin) 特點：耐酶，耐酸。,氨芐西林 (ampicillin) 匹氨西林 (pivampicillin)阿莫西林 (amoxycillin)特點：廣譜（銅綠假單胞菌無效），耐酸不耐酶應用（1）傷寒與付傷寒 （2）尿路感染、膽道感染（濃度高） （3）流桿桿菌性腦膜炎,（3）廣譜青霉素類,（4）抗綠膿桿菌廣譜青霉素類 羧芐西林 (carbenic

9、illin) 磺芐西林 (sulbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 哌拉西林 (piperacillin) 美洛西林 (mezlocillin) 特點：廣譜（G-桿菌、綠膿桿菌）不耐酸、不耐酶。 羧芐西林與替卡西林——綠膿桿菌感染 哌拉西林與美洛西林——G-桿菌嚴重感染,二、頭孢菌素類抗生素,頭孢菌素類抗生素為7-ACA衍生物，作

10、用機制同青霉素。頭孢菌素類具有：抗菌譜廣、殺菌力強、過敏反應少、與青霉素僅有部分交叉過敏性及對β-內酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定性等優(yōu)點。頭孢菌素類發(fā)展很快，可分四代。第一代有頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉等；第二代有頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢克洛等；第三代有頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢哌酮、頭包曲松等；第四代有頭孢吡肟。,作用特點,1.抗菌譜：前三代對G+菌的抗菌力一代不如一代（第四代對G+菌作用較強），而對G－菌的抗

11、菌力則一代比一代強。2.酶穩(wěn)定性：頭孢菌素類對β-內酰胺酶一代比一代穩(wěn)定。3.腎毒性：對腎的毒性一代比一代低。4.體內分布：第三代和第四代都能透入腦脊液。,臨床應用,頭孢菌素用于嚴重的細菌感染第一代：用于耐青霉素的金葡菌感染第二代：用于G-菌感染第三代：用于尿路感染以及危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴重感染。頭孢他啶、頭孢哌酮對綠膿桿菌有效。第四代：對耐第三代頭孢菌素的 G-桿菌仍有效。穿透力強，腦脊液濃度高。,不良反應

12、,過敏反應：與青霉素有部分交叉過敏反應。腎損害：主要為第一代頭孢菌素。凝血障礙：頭孢呱酮、頭孢孟多長期大量應用致低凝血酶原血癥?？诜改c反應,抗生素使用現(xiàn)狀,抗生素的濫用,據(jù)統(tǒng)計，金黃色葡萄球菌對常用抗生素青霉素G的耐藥率，在20世紀40年代初僅為1％，到上世紀末則飆升超過90％；一種耐藥性極高、致病力極強的耐甲氧西林金葡菌，1974年的分離率為2％，而到上世紀末則迅速增至39.7％，成為導致醫(yī)院內嚴重細菌感染的主要致病菌。與此同

13、時，另一種導致嚴重社區(qū)感染的耐藥菌株，耐青霉素肺炎鏈球菌亦迅猛發(fā)展。事實證明，臨床所用有效的抗菌藥物都有可能出現(xiàn)耐藥菌株，而且不少致病菌還會對多種抗菌藥物呈耐藥性，即“多重耐藥性”。,抗生素已成為家庭必備藥,藥店里抗生素隨便買,抗生素致殘--聾啞兒童,60％的耳聾孩子因用藥不當造成中國聾兒康復研究中心的專家在接受媒體采訪時說，我國7歲以下兒童因為不合理使用抗生素造成耳聾的數(shù)量多達30萬，占總體聾啞兒童的比例高達30％至40％，而一些發(fā)達

14、國家只有0.9％的比例。,鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、西梭霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、乙基西梭霉素等抗菌素在化學結構上都是具有氨基糖分子與非糖部分的苷元結構而成的苷，因此，統(tǒng)稱氨基糖苷類抗菌素。,第二節(jié) 氨基苷類抗生素,1.化學結構基本相似：堿性,易溶于水, 性穩(wěn)定。2. 抗菌譜極相似：對革蘭氏陽性菌、革蘭陰性菌均有作用，主要對革蘭氏陰性菌有強抗菌活性，在堿性中作用增強，靜止期殺菌強。 3.抗菌原理相同:主要阻礙細菌蛋白質的合

15、成而殺菌。,氨基苷類抗生素的共性,4.體內過程基本相似：口服難吸收,在腸內成高濃度;肌注或皮下注射給藥吸收迅速;主要分布于細胞外液;在腎皮質及內耳外淋液濃度較高,體內不被代謝,大部分以原形從腎泄。5.易產(chǎn)生抗藥性：可產(chǎn)生完全或部分交叉藥性,產(chǎn)生機制是由于細菌產(chǎn)生鈍化酶。,(1)過敏反應: 嗜酸性粒細胞增多，皮疹，發(fā)熱，嚴重過敏性休克(尤以鏈霉素易引起，發(fā)生率僅次于青霉素G)。(2) 耳毒性耳蝸神經(jīng)損害: 聽力減退或耳聾 (發(fā)生慢

16、) ，發(fā)生率:新霉素>卡那霉素>丁胺卡那霉素>西梭霉素>慶大霉素>妥布霉素>鏈霉素,6. 主要不良反應：,(3)腎毒性,(4) 神經(jīng)肌肉阻斷作用,藥物相互作用?,某種藥物的作用由 于其他藥物或化學物質的存在而受到干擾，使該藥的療效發(fā)生變化或產(chǎn)生不良反應。,藥物相互作用,作用增強,作用減弱,臨床療效、毒副作用,,,,臨床療效增加，毒副作用減小。,太好了!!!!,臨床療效降低、毒副作用增加。,糟

17、糕！?。?嚴重藥物相互作用,高血壓危象,低血壓休克,驚厥,實質器官損害,出血,低血糖昏迷,,,,,,,第三節(jié) 大環(huán)內酯類抗生素,是一類具有14～16元大環(huán)內酯基本化學結構的抗生素第一代大環(huán)內酯類 紅霉素 乙酰螺旋霉素 麥迪霉素 吉他霉素第二代大環(huán)內酯類 羅紅霉素 阿奇霉素 克拉霉素 羅他霉素第三代大環(huán)內酯類 泰里霉素 HMR3004,大環(huán)內酯類抗生素,1.抗菌譜：與青霉素相似而略廣

18、 G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等 相似 G+桿菌：白喉桿菌、破傷風桿菌等 G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌、螺旋體、放線菌 某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌、嗜血桿菌等 略廣 軍團菌首選 支原體、衣原體、立克次體 厭氧菌,,,【抗 菌 譜】,【臨床應用】1.耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對

19、青霉素過敏的患者； 2.軍團菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體感染、白喉帶菌者——首選 ；3.也可用于其他革蘭陽性菌所致感染以及放線菌病、梅毒等的治療。,大環(huán)內酯類抗生素,【耐藥性】1.細菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復。 2.本類藥物存在不完全交叉耐藥性：①對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)類仍敏感。②對第一代大環(huán)類耐藥的菌株對第二代仍敏感。③對第二代大環(huán)類耐藥的菌株對第一代也耐藥。,大環(huán)內酯類抗生素,【不良反應】

20、1.直接刺激反應：口服——胃腸道反應(主要） 靜滴——血栓性靜脈炎2.肝損害：紅霉素酯化物表現(xiàn)：轉氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等處理：停藥可恢復正常 。3.偽膜性腸炎：口服紅霉素偶可致腸道菌株失調引起偽膜性腸炎。,大環(huán)內酯類抗生素,,,一、喹諾酮類藥物(quinolones),第四節(jié) 人工合成抗菌藥,第一代 萘啶酸(1962,已棄用)第二代 吡哌酸(1974) 第三代 諾氟沙星(19

21、79) 培氟沙星 環(huán)丙沙星 依諾沙星 氧氟沙星 司帕沙星、左氧氟沙星、格帕沙星第四代 加替沙星、克林沙星,【抗菌譜】1. G-菌：大腸、痢疾、傷寒、變形、產(chǎn)氣桿、淋球、綠膿（環(huán)丙、氧氟）。2. G+菌：金葡、鏈球。3. 其它：分枝桿菌、支原體、衣原體、立克次體。4. 譜廣抑菌,抗菌作用,1、泌尿生殖道感染 單純性、復雜性尿路感染，細菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宮頸炎等。2、腸道感染

22、 細菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷。3、呼吸道感染 肺炎球菌、支原體引起肺部及支氣管感染。 5、綠膿菌感染： 氧氟、左氧氟、環(huán)丙沙星。 6、其他 骨髓炎、關節(jié)感染。 7、五官科感染、傷口感染。 8、化膿性腦膜炎（氧氟、環(huán)丙、培氟）,【臨床應用】,1.胃腸道反應 較常見，厭食、惡心、嘔吐、胃部不適（發(fā)生率3-5%）。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 興奮癥狀：輕者頭痛、失眠，重者精神異常抽搐、驚厥。3、皮

23、膚反應及光敏反應 水腫、皮膚瘙癢、光照部位皮膚出現(xiàn)瘙癢性紅斑，嚴重者皮膚糜爛、脫落，停藥可恢復。4、其他 可能引起負重關節(jié)軟骨損傷，兒童可致關節(jié)痛和關節(jié)水腫。孕婦、乳母避免用。,【不良反應】,【禁忌癥】,過敏者；精神病/癲癇病史；兒童、孕婦/授乳婦女。,抗酸藥、含金屬離子的藥物可減少其生物利用度，避免同服。慎與茶堿或非甾體類抗炎藥合用，增加其中樞毒性反應。依諾沙星、環(huán)丙沙星抑制茶堿代謝。環(huán)丙沙星、洛美沙星、司氟沙星避免日照保

24、存、應用，患者用上述藥期間避免日照。,【藥物相互作用】,二、磺胺類藥物,敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、 鼠疫桿菌（鏈霉素首選）。次敏：G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎 、布魯、流感、傷寒（SMZ）、綠膿（SML、SD-Ag）、沙眼衣原體 、瘧原蟲（SDM）。無效：G+桿菌；立克次體、螺旋體、支原體。,【抗菌譜】——較廣（多數(shù)G+、G-菌）,SD(磺胺嘧啶)——腦膜炎球菌 SMZ（磺胺甲惡唑）——

25、傷寒 SDM（磺胺多辛）——瘧原蟲（麻風、結核） SML、SD-Ag（磺胺米隆、磺胺嘧啶銀）——綠膿,【選擇性應用】,抑制二氫葉酸合成酶，抑制核酸、蛋白質合成。,【抗菌機制】,（1）細菌二氫葉酸合成酶改變——與磺胺親和力?（2）細菌改變葉酸代謝途徑：自身制造PABA， 增加酶量，利用外源葉酸等。（3）細菌滅活磺胺的能力增加。（4）細菌對磺胺類通透能力降低。,【耐藥性機制】,,,全身給藥體內分布廣，蛋白結合率

26、低的易過血腦屏障；主要在肝臟代謝為乙?；铮谀I臟排泄（原形、乙酰化物、葡糖酸結合物），酸性尿中易析出結晶。,【體內過程】,【不良反應】,1. 腎損害 在尿中結晶析出：結晶尿、血尿、疼痛、尿閉。防治措施：① 服等量NaHCO3，以增加溶解度。 ②多飲水，加速排泄。 ③ 用藥超一周者定期檢查尿液。2. 過敏反應：藥熱、皮疹，偶見剝脫性

27、皮炎。本類藥有交叉過敏，有過敏史者禁用 。,3. 血液系統(tǒng)反應 久用可抑制骨髓造血 白細胞減少、血小板減少、再障。 用藥期間定期查血常規(guī)。 4. 神經(jīng)系統(tǒng)反應 頭暈、乏力。 不應從事高空作業(yè)和駕駛 5. 其它消化道反應；肝損害（肝功能受損者免用）；核黃疸：藥物競爭血漿白蛋白，血中游離膽紅素↑黃疸，進入CNS→核黃疸。新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦、授乳婦女不用。,1.全身性感染短效磺胺異惡唑(SIZ)

28、 尿路感染長效磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑(SMZ) SD —首選預防、治療流腦；諾卡菌引 起的肺部感染、腦膜炎、腦膿腫。 SMZ —流腦預防。泌尿道、消化道和呼吸道感染。與甲氧芐啶合用。,【常用藥物及臨床應用】,2. 腸道感染 柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SASP)

29、 分解產(chǎn)物可抗炎、抗菌、免疫抑制，治療非特異性結腸炎。,3. 外用藥 磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML) : 抗菌活性不受膿液PABA的影響。用于燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染?；前反柞?SA) : 無刺激性、穿透力強，治療眼疾：沙眼、角膜炎、結膜炎。,第五節(jié) 四環(huán)素類,,天然品： 四環(huán)素（tetracycline） 土霉素（tetramycin） 金霉素

30、（chlortetracycline）半合成： 多西環(huán)素（ doxycycline） 米諾環(huán)素（minocycline）,一、四環(huán)素類,抗菌范圍: 1.G+ 2.G- 3.對立克次體、衣原體、支原體、螺旋體有效。不良反應： 四環(huán)素類：不良反應多，且耐藥，少用。 氯霉素類：造血系統(tǒng)毒性。,四環(huán)素類、氯霉素類—廣譜抗生素,抗菌特點： 1.屬于廣譜抗菌藥 2.對G+、G-細菌有效 3.對

31、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體也有抑制作用，還能間接抑制阿米巴原蟲 4.對銅綠假單胞菌、病毒、真菌、結核等無效 5.屬于快速抑菌藥，高濃度時也殺菌,[耐藥性] 1. 產(chǎn)生四環(huán)素類藥物泵出基因； 2. 促進細菌核糖體保護蛋白基因表達增強； 3. 細菌產(chǎn)生滅活酶。,[臨床應用] 1.對立克次體感染（斑疹傷寒）首選四環(huán)素類。 2.對于支原體感染，首選大環(huán)內酯類和四環(huán)素類。 3.對衣原體感染（沙眼）和螺旋體感染

32、（回歸熱）首選青霉素類和四環(huán)素類。 4.四環(huán)素類已經(jīng)不作為治療細菌性感染的首選藥。,耐藥有更好的抗生素,[不良反應],1. 胃腸道刺激癥狀2. 二重感染 常見的二重感染有： ①真菌感染，致病菌以白色念珠菌最多見。表現(xiàn)為口腔鵝口瘡、腸炎，可用抗真菌藥治療。 ②葡萄球菌、難辨梭菌引起的假膜性腸炎，必須停藥并口服萬古霉素或甲硝唑。,3.對骨骼和牙齒生長的影響 四環(huán)素類藥物與新形成的骨骼和牙

33、齒中沉積的鈣離子結合，形成牙齒黃染、牙釉質發(fā)育不全、嬰兒骨骼畸形等。 4. 肝腎功能損傷,四環(huán)素牙,二、氯霉素（chloramphenicol）,氯霉素委內瑞拉鏈絲菌產(chǎn)生。第一個人工合成品，左旋體有效。,1. 對G+、G-均有抑制作用，對后者的作用較強。2. 對腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌為殺菌藥，對立克次體、衣原體、支原體也有效，但對革蘭陽性球菌的作用不及青霉素和四環(huán)素。,【抗菌特點】,【作用機制】,易透入細菌細

34、胞，與核蛋白體50S亞基可逆性結合，抑制肽酰基轉移酶，從而抑制肽鍵的形成。對哺乳動物真核細胞的蛋白合成也有弱抑制作用，并抑制線粒體蛋白合成，造血細胞對氯霉素尤其敏感。,1. 產(chǎn)生氯霉素乙酰轉移酶。 2. 膜通透性降低，藥物不易進入。 3. 基因突變獲取耐藥性。,【耐藥機制】,1. 腦膜炎、腦膿腫（合用青霉素）。2. 傷寒、副傷寒：不作首選，多選用第三代頭孢和氟喹諾酮類。3. 細菌性眼部感染。4. 立克次體感染、回歸熱、鼠

35、疫等。,【臨床應用】,【不良反應】,1.抑制骨髓造血功能 (1) 劑量相關性的貧血 白細胞減少，血小板減少。為可逆性，一旦發(fā)現(xiàn)及時停藥，2-3周可以恢復。 (2) 與劑量大小、療程長短無相關性的不可逆的再生障礙性貧血 可導致各類血細胞減少，皮膚粘膜淤斑、黃疸、高熱等，雖然發(fā)生率很低，但死亡率很高。停藥后不能恢復。應注意檢查血象。,2.灰嬰綜合征 新生兒，特別是早產(chǎn)兒，劑量過

36、大發(fā)生的致命毒性反應； 表現(xiàn)： 最初24h內：嘔吐、拒哺、腹脹、呼吸快而不規(guī)則、發(fā)紺、病情危重；以后24h：病兒軟弱，轉為灰色，體溫降低等，死亡率約40％。 原因： 肝臟解毒功能不全，缺乏葡萄糖醛酸轉移酶，氯霉素與葡萄糖醛酸結合能力低，加上腎排泄功能低下，造成氯霉素蓄積中毒。,3.其他 （1）消化道反應； （2）怪味，會陰刺激癥狀； （3）過敏

37、反應：皮疹、血管神經(jīng)性水腫等，少見。 （4）神經(jīng)系統(tǒng)損害：有時可引起視神經(jīng)炎、視力障礙、多發(fā)性神經(jīng)炎等。 （5）能抑制肝藥酶活性：使雙香豆素、苯妥英鈉、氯丙嗪，甲磺丁脲等的作用增強。,e,青霉素—過敏性休克大環(huán)內酯類—胃腸道反應氨基糖苷類—耳毒性和腎毒性四環(huán)素類—二重感染、骨骼和牙齒沉積氯霉素類—骨髓抑制治療銅綠假單胞菌感染首選?—羧芐西林和慶大霉素治療支原體肺炎和軍團菌感染? —大環(huán)內酯類對厭氧菌