慢性乙肝診治

1、慢性乙型肝炎診斷和治療( The diagnosis and treatment of hepatitis B ),,乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長(zhǎng)約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。 HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對(duì)HBV也有較好的滅活效果。,病原學(xué),病原學(xué),HBV侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀H

2、BV DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA);然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽 (衰) 期較長(zhǎng)，很難從體內(nèi)徹底清除。,病原學(xué),HBV已發(fā)現(xiàn)有A~I 9個(gè)基因型，在我國(guó)以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進(jìn)展和干擾素α治療效果有關(guān)。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清

3、學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌;并且HBeAg陽(yáng)性患者對(duì)干擾素α治療的應(yīng)答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型 。,乙肝病毒Hepatitis B virus,HBV在血清中的存在形式,流行病學(xué),HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌 (

4、HCC)。,流行病學(xué),2006年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)1~59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%。據(jù)此推算，我國(guó)現(xiàn)有慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。 2014年全國(guó)1~29歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1~4歲、5~14歲和15~29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%（中國(guó)CDC）。,流行病學(xué),HBV是血源傳播性疾病經(jīng)血(如不安全注射等)傳播

5、母嬰傳播 性接觸傳播,流行病學(xué),HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作 (包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究亦未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播。,HBV感染的自然史,感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素 HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個(gè)期：免疫耐受期免疫清除期非活動(dòng)或低

6、(非)復(fù)制期再活動(dòng)期,感染HBV之后……,乙肝病毒只對(duì)肝臟“情有獨(dú)衷”,,,,,,,,急性乙肝,6個(gè)月,HBV被清除產(chǎn)生保護(hù)性抗體機(jī)體知道如何保護(hù)我們不再感染HBV,,,,慢乙肝,6個(gè)月,,如果6個(gè)月后仍然沒有清除HBV，就成為慢乙肝意味著：HBV一直停留在肝臟和血液中,有相當(dāng)部分的患者轉(zhuǎn)為慢性乙肝,,成為慢乙肝之后……,臨床表現(xiàn),乙肝肝硬化并發(fā)癥和終末期肝病/肝衰竭腹水、自發(fā)性腹膜炎消化道出血脾功能亢進(jìn)肝性腦病肝功

7、能衰竭原發(fā)性肝癌,乏力食欲減退厭食油膩消化不良腹脹上腹隱痛黃疸 （皮膚、眼睛、尿）皮膚瘙癢肝掌、蜘蛛痣牙齦出血、鼻出血……,,,,,,,,,,,正規(guī)醫(yī)院,,,專業(yè)醫(yī)生,正確的診斷方法,我得了乙肝嗎？？？,如何確定是否患了乙肝,診斷乙肝的原則,,,,,測(cè)定乙肝病毒標(biāo)志,肝生化功能、臨床檢查,肝生化功能、臨床檢查、肝活檢,測(cè)定其他肝炎病毒標(biāo)志,,作好鑒別診斷,乙肝是否存在,肝臟是否有病,肝臟疾病發(fā)展趨勢(shì)如何,是否合

8、并其它病毒性肝炎,是否同其他疾病混淆,乙肝血清學(xué)檢測(cè)：乙肝抗原,表面抗原 (HBsAg)最先出現(xiàn)的血清學(xué)標(biāo)志持續(xù)時(shí)間 >6 個(gè)月 = 慢性感染現(xiàn)癥感染的標(biāo)志,e 抗原(HBeAg) 病毒復(fù)制的標(biāo)志 陰性不一定表示無病毒復(fù)制,前C區(qū)突變：1896位鳥嘌呤取代腺嘌呤，TGG?TAG為終止密碼，HBeAg不表達(dá),乙肝血清學(xué)檢測(cè)：乙肝抗體,在HBsAg 轉(zhuǎn)陰后恢復(fù)的標(biāo)志乙型肝炎疫苗注射后出現(xiàn)免疫力的標(biāo)志同時(shí)存在HBeAg陰

9、轉(zhuǎn)則提示預(yù)后良好若同時(shí)存在HBV DNA 陽(yáng)性則提示HBV基因突變提示現(xiàn)癥或繼往感染與病情恢復(fù)或免疫力無關(guān),,,,表面抗體(抗-HBs),e抗體(抗-HBe),核心抗體(抗-HBc),乙肝“兩對(duì)半” 意義如何？,,乙肝病毒DNA檢測(cè),HBV DNA：乙肝病毒脫氧核糖核酸，可直接了解體內(nèi)病毒載量和復(fù)制情況；并可用于判斷抗病毒治療的效果,生物化學(xué)檢查,血清ALT和AST 血清膽紅素 血清白蛋白 凝血酶原時(shí)間(PT)及

10、 PTA 膽堿酯酶 甲胎蛋白(AFP),我的病情嚴(yán)重嗎？-組織學(xué),直觀評(píng)價(jià)肝臟炎癥、細(xì)胞損傷、肝纖維化 肝硬化程度,臨床診斷,既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽(yáng)性超過6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染。,臨床診斷,根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為： 慢性乙型肝炎　1．HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎   　2．H

11、BeAg陰性慢性乙型肝炎   根據(jù)生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度。,臨床診斷,乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，其病理學(xué)定義為彌漫性纖維化伴有假小葉形成。1．代償期肝硬化  2．失代償期肝硬化   亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動(dòng)期或靜止期,臨床診斷,乙肝病毒攜帶者　1．慢性H

12、BV攜帶者   　2．非活動(dòng)性HBsAg攜帶者   　　隱匿性慢性乙型肝炎,治療,慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。,慢乙肝治療的關(guān)鍵：抗病毒治療,中國(guó)慢性乙肝防治指南指出： 抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療,,慢性乙型肝炎治療的總體目

13、標(biāo)：,最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC（hepatocellular carcinoma，HCC）及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。,2015版慢乙肝防治指南,主要分為兩類：干擾素類：普通干擾素和聚乙二醇干擾素核苷(酸)類藥物：我國(guó)上市的有5種 拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋,抗乙肝病毒藥物,乙肝病毒很難從體內(nèi)徹底清除，需要

14、長(zhǎng)期治療,2015版慢乙肝防治指南,2015版《乙肝指南》明確指出強(qiáng)效低耐藥的代表藥物替諾福韋酯和恩替卡韋為慢性乙肝初治患者的首選口服用藥，而不推薦高耐藥藥物。,抗病毒治療的一般適應(yīng)證,（1）HBeAg 陽(yáng)性者，HBV DNA ≥105  copies/m l（相當(dāng)于20000 IU/mL）； HBeAg陰性者，HBV DNA ≥104  copies/m l （相當(dāng)于2000 IU/mL）； (2) A

15、LT ≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN； (3) ALT <2 ×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。,2015版慢乙肝防治指南,對(duì)持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療,（1）存在明顯的肝臟炎癥（2級(jí)以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級(jí)以

16、上。 （2）對(duì)ALT持續(xù)持續(xù)處于1 ×ULN至2 ×ULN之間，特別是年齡>30歲者，建議行肝活組織檢查或無創(chuàng)性檢查，若明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療?！　。?）對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>30歲），若有肝硬化或HCC家族史，建議行肝活組織檢查或無創(chuàng)性檢查，若明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療?！　。?）存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療。

17、　　 在開始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升 高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。,乙肝預(yù)防推薦意見,流行病學(xué)和預(yù)防推薦意見1：對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早（最好在出生后12h內(nèi)）注射HBIG，劑量應(yīng)≥100 IU，同時(shí)在不同部位接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果（A1）推薦意見2：對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙

18、型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為10μg重組酵母或20μg CHO重組乙型肝炎疫苗（A1）,2015版慢乙肝防治指南,乙肝預(yù)防推薦意見,推薦意見3：新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳（B1）,乙肝預(yù)防推薦意見,推薦意見4：對(duì)免疫功能低下或無應(yīng)答 者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對(duì)3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種1針60μg或3針20μg重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型

19、肝炎疫苗后1-2個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。,抗病毒治療推薦意見,HBeAg陽(yáng)性CHB患者藥物選擇：推薦意見5：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PegIFN（A1）。對(duì)于已經(jīng)開始服用LAM、LdT或ADV治療的患者，如果治療24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）。,2015版慢乙肝防治指南,抗病毒治療推薦意見,推薦療程：

20、推薦意見6：NAs的總療程建議至少4年，在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復(fù)查1次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)（B1）。推薦意見7：IFN-α和PegIFN-α的推薦療程為1年，若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍>20,000 IU/mL，建議停止治療（B1）。,2015版慢乙肝防治指南,抗病毒治療推薦意見,HBeAg陰性CHB患者藥物選擇：

21、推薦意見8：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PegIFN（A1）。對(duì)于已經(jīng)開始服用LAM、LdT或ADV治療的患者：如果治療24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）。推薦療程：推薦意見9：NAs治療建議達(dá)到HBsAg消失且HBV DNA檢測(cè)不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥（B1）。,2015版慢乙肝防治指南,抗病毒治療推薦意見,推薦療

22、程：推薦意見10：IFN-α和PegIFN-α的推薦療程為1年。若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBV DNA較基線下降<2Log10，建議停用IFN-α，改用NAs治療（B1）。,2015版慢乙肝防治指南,抗病毒治療推薦意見,代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化推薦意見11：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV或TDF（A1）。IFN-α有導(dǎo)致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償性肝硬化患者，對(duì)于代償性肝硬化患者也

23、應(yīng)慎用。（A1）,抗病毒治療推薦意見,特殊人群管理 推薦意見12：經(jīng)過規(guī)范的普通IFN-α和PegIFN-α治療無應(yīng)答的患者，可以選用NAs再治療。在依從性良好的情況下，對(duì)于使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案繼續(xù)治療。（A1）,抗病毒治療推薦意見,應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者推薦意見13：對(duì)于所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc

24、和HBV DNA，在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周開始應(yīng)用抗病毒治療，優(yōu)先選擇ETV或TDF。對(duì)HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體等，可以考慮預(yù)防使用抗病毒藥物。（A1）,抗病毒治療推薦意見,推薦意見14：對(duì)于HBV合并HIV感染者，若CD4+ T淋巴細(xì)胞≤500/μL時(shí)，無論CHB處于何種階段，均 應(yīng)開始針對(duì)艾滋病的聯(lián)合抗病毒治療（ART），優(yōu)先選用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他濱（FTC）方案。（

25、A1）,抗病毒治療推薦意見,乙肝導(dǎo)致的肝功能衰竭 推薦意見15：對(duì)HBsAg陽(yáng)性或HBV DNA陽(yáng)性的急性、亞急性和慢加急性肝功能衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs抗病毒治療，建議選擇 ETV或TDF（A1）。推薦意見16：對(duì)HBV DNA陽(yáng)性的HCC患者建議應(yīng)用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF治療（A1）。,抗病毒治療推薦意見,推薦意見17：對(duì)于移植前患者HBV DNA不可測(cè)的HBV再感染低風(fēng)險(xiǎn)患者，可在移植前予ETV或

26、TDF治療，術(shù)后無需使用HBIG（B1）。對(duì)于移植肝HBV再感染高風(fēng)險(xiǎn)患者，肝移植后主要抗病毒方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV或TDF聯(lián)合低劑量HBIG能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)（A1）。,選擇治療方案要考慮到生育問題,有生育需求者首選干擾素治療 ？抗病毒治療存在潛在的致畸作用，用藥期間不宜懷孕；在抗病毒治療停藥后6個(gè)月以上懷孕；核苷類似物抑制病毒能力強(qiáng)，但沒有固定療程，必須長(zhǎng)

27、期用藥，停藥又會(huì)面臨耐藥變異的問題，不停藥又不能懷孕；？？？所有核苷類似物都沒有做過孕婦的臨床試驗(yàn)，從倫理上也是不允許做,抗病毒治療推薦意見,推薦意見18：妊娠期間乙型肝炎發(fā)作患者，ALT輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治療（A1）。 推薦意見19：對(duì)于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應(yīng)用IFN-α治療，建議終止妊娠（B2）。若應(yīng)用的是妊娠B級(jí)藥物（LdT或TD

28、F）或LAM，治療可繼續(xù)；若應(yīng)用的是ETV和ADV，需換用TDF或LdT繼續(xù)治 療，可以繼續(xù)妊娠（A1）。,抗病毒治療推薦意見,推薦意見20：為進(jìn)一步減少HBV母嬰傳播，免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA>2×106 IU/mL，在充分溝通知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24-28周開始給予TDF、LdT或LAM，建議于產(chǎn)后1-3個(gè)月停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng)（B1）。,抗病毒治療推薦意見,推薦意見21：對(duì)于兒童進(jìn)展期

29、肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療，但需考慮長(zhǎng)期治療安全性及耐藥性問題。1歲以上兒童可考慮IFN-α治療。2歲以上可選用ETV治療，12歲以上可選用TDF治療（A1）。,抗病毒治療推薦意見,推薦意見22：對(duì)于己經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV或TDF。對(duì)于存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，推薦使用ETV或LdT治療（B1）。,對(duì)于慢乙肝，您需要知道……,慢性乙肝的治療是一場(chǎng)”持久戰(zhàn)“?？共《局委煵攀锹腋沃委煹?/p>