骨髓抑制管理

1、山東省腫瘤醫(yī)院,腫瘤化療致骨髓抑制的管理,發(fā)病機制,化療,生長活躍 細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞,骨髓造血干細(xì)胞,皮膚及附屬器,子宮內(nèi)膜,卵巢,,,,抑制,,,,,,,,,消化道粘膜,造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)分級(據(jù)WHO化療毒副作用分級標(biāo)準(zhǔn)),化療后骨髓抑制的一般規(guī)律,不同藥物的骨髓抑制各不相同—粒細(xì)胞,,不同藥物的骨髓抑制各不相同—血小板,（1）限定化療療程的間隔時間。 化療后骨髓抑制的恢復(fù)需要時間，故很多化療是3~4周進行一次；

2、（2）涉及對II度骨髓抑制的處理。 對于II度骨髓抑制，何時必須干預(yù)，何時可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策；（3）有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。 根據(jù)化療后骨髓抑制的規(guī)律，能及早發(fā)現(xiàn)這一問題并行相應(yīng)處理?；熀竺績商鞕z查一次血常規(guī)即可達到這一目的。,化療后骨髓抑制的一般規(guī)律及意義,CIT--臨床危害,Anna Hitron對278個CIT周期進行觀察，其中40個周期（14.3%）出現(xiàn)臨床

3、事件。包括：化療延遲7天以上、化療減量、出血住院、輸注血小板和化療終止。,Journal of Oncology Pharmacy Practice 4(2011):312-319.,CIT的診斷與評估,CIT的治療,注：1、 血小板生長因子停藥指征：血小板≥100×109/L 或至血小板較用藥前升高50×109/L。2、需做手術(shù)者，應(yīng)根據(jù)需要使用血小板生長因子，提高血小板到需要的水平。如100×109

4、/L>PLT>75×109/L無出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以達手術(shù)要求。3、rhIL-11在腎功能受損患者須減量使用。蒽環(huán)類藥物引起的骨髓抑制，rhIL-11應(yīng)慎用。4、對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推薦使用。,關(guān)注九個問題是否是原發(fā)病骨髓轉(zhuǎn)移？是否有免疫性血小板減少癥(ITP)? 近期是否存在感染？是否同時接

5、受了其他藥物治療？近期是否多次接受輸血？是否存在凝血病？是否存在與化療或移植相關(guān)的血栓性微血管病？末次化療時間與CIT是否吻合？應(yīng)用了什么樣的化療方案?,如何判斷患者的血小板減少是否由化療引起,Oncology (Williston Park). 2015 Apr;29(4):282-94.,療效不佳時需重新審視！,Oncology (Williston Park). 2015 Apr;29(4):282-94.,溶血性尿毒癥

6、,CIL--臨床危害,化療,Journal of the National Comprehensive Cancer Network | Volume 3 Number 4 | July 2005,延期、減量影響患者的生存期,對82例卵巢癌患者進行隨訪，在校正了腫瘤的組織病理、分級、患者年齡和化療反應(yīng)后，延期患者的死亡風(fēng)險比不延期/不減量的患者高3.3倍（P=0.016）。,BMC Cancer. 2015 Mar 7;15:105.,

7、何謂發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（FN）？,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines )® Myeloid Growth Factors Version 2.2013,患者單次體溫大于38.3℃體溫大于38℃持續(xù) 1h 以上,ANC低于0.5x109/L或ANC低于1.0x109/L，但是48 h內(nèi)將低于0.5x109 /L,▲FN患者出現(xiàn)明顯感

8、染或隱性感染的超過60%, 發(fā)生菌血癥的超過20%▲FN致死率高達5-10%,Kuderer et al. Cancer 2006;106:2258 – 66,感染率高、死亡率高、治療費高,中性粒細(xì)胞減少是導(dǎo)致感染的高危因素,60s,70s: 以 G-菌(腸桿菌科、銅綠假單胞菌)為主80s—至今：G+菌開始有上升的趨勢原因為：廣泛應(yīng)用留置靜脈導(dǎo)管 廣泛采用抗G-菌藥物預(yù)防等,粒細(xì)胞計數(shù)越低，感染發(fā)生

9、率越高,感染比例(%),粒細(xì)胞數(shù)(mm3),<100,粒細(xì)胞計數(shù)小于100/?l時，患者發(fā)生感染的比例最高,101-500,501-1000,>1000,,,粒細(xì)胞缺乏,粒細(xì)胞減少,Nirenberg A et al. Oncol Nurs Forum. 2006; 33(6):1193-201.,IDSA指南要求，一旦診斷粒缺伴發(fā)熱，須2h 內(nèi)進行治療，因為在粒細(xì)胞缺乏患者中感染可能進展非常快。 在FN致死的患

10、者群體中， 2小時后接受治療的患者占86%,發(fā)熱,FN是腫瘤急癥第一位,2010MD Anderson Cancer Center Chin Pharm J,2013March,Vol.48No.5,血常規(guī) qd肝腎功能、血電解質(zhì)血培養(yǎng)（至少2次）或其他培養(yǎng)（痰、置管、尿、咽拭子、皮膚破損等），決定抗生素使用胸片或胸部CT等脈氧監(jiān)測CSF大、小便常規(guī),FN臨床處置,低?；颊呖诜股兀豢稍陂T診短期觀察；住院時間短

11、高?；颊哽o脈抗生素治療；需住院治療；住院時間長,已發(fā)生FN患者的風(fēng)險評估,MASCC風(fēng)險指數(shù)評分（MASCC：多國癌癥支持治療學(xué)會）,高風(fēng)險患者：MASCC評分<21分，應(yīng)及早入院給予經(jīng)驗性抗感染治療低風(fēng)險患者：MASCC評分≥21分，應(yīng)口服給藥/門診經(jīng)驗性抗感染治療,FN治療性應(yīng)用G-CSF,出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱c,G-CSF在目前化療中的應(yīng)用,表現(xiàn),患者接受G-CSF預(yù)防性治療（filgrastim或sargram

12、ostim）,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者的治療 c,m,繼續(xù)G-CSF治療,不再應(yīng)用pegCSF p,,,,,患者未接受過G-CSF預(yù)防性治療,不存在感染相關(guān)并發(fā)癥危險因素o,存在感染相關(guān)并發(fā)癥危險因素o,,考慮使用G-CSF q,,,,,,患者接受過pegfilgrastim預(yù)防性治療,,,,,MGF-3,不應(yīng)用G-CSF？？,,首次化療前評估a,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險評估c,成人實體瘤和非髓細(xì)胞惡性疾病患者化療后中性粒細(xì)胞減少性

13、發(fā)熱危險評估b,,,,,高e（>20%）,中（10-20%）,低（<10%）,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱預(yù)防性應(yīng)用G-CSF c,e,CSFs =生長因子,,,,疾病化療方案d ? 高劑量治療 ? 劑量密集治療 ? 標(biāo)準(zhǔn)劑量治療患者危險因素d治療目的（治愈性或姑息性）,,,,FN發(fā)生的危險度為20%以上為高危，10%~20%為中危，<10%為低危，同時根據(jù)患者治療目的是治愈性/姑息性治療來決定是否使用G-

14、CSF高?；颊卟还苁墙邮苤斡赃€是姑息治療，都須預(yù)防性使用G-CSF而中危患者可考慮使用G-CSF,G-CSFs的一級預(yù)防,MGF-1,三大指南一致推薦預(yù)防性使用G-CSF,膀胱癌? MVAC（甲氨喋呤、長春花堿、阿霉素、順鉑）（新輔助化療，輔助化療，轉(zhuǎn)移性）1乳腺癌? 多西紫杉醇+赫賽汀(轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)) 2? 劑量密集AC→T*（阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇）(輔助的) 3? AT（阿霉素、紫杉醇）(轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)

15、的) 4? AT（阿霉素、多西紫杉醇） (轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)) 5? TAC（多西紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺）(輔助的) 6食管癌和胃癌? 多西紫杉醇 /順鉑/氟尿嘧啶 7腎癌?阿霉素/吉西他濱8卵巢癌? 托泊替康22? 紫杉醇23? 多西紫杉醇小細(xì)胞肺癌? 托泊替康27,肉瘤? MAID（美斯納、阿霉素、異環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪）25? 阿霉素26睪丸癌? VeIP(長春花堿、異環(huán)磷酰胺、順鉑)28

16、 ? VIP（依托泊甙、異環(huán)磷酰胺、順鉑）? BEP（博來霉素、依托泊甙、順鉑）? TIP（紫杉醇，異環(huán)磷酰胺、順鉑）29黑色素瘤? 達卡巴嗪為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療（達卡巴嗪、順鉑、長春花堿）（晚期，轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)）18? 達卡巴嗪為基礎(chǔ)，聯(lián)合IL-2、α干擾素（達卡巴嗪、順鉑、長春花堿、IL-2、α干擾素）（晚期、轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)）18,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱高度風(fēng)險（>20%）的疾病及化療方案,MGF-A,隱性原發(fā)

17、性腺癌? 吉西他濱、多西紫杉醇 34乳腺癌? 多西紫杉醇 每21天一次 35? 表阿霉素（輔助性）36? 表阿霉素+序貫環(huán)磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（輔助性）36? CMF經(jīng)典 （環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（輔助性）36? AC （阿霉素、環(huán)磷酰胺）+序貫多西紫杉醇 （輔助性）（僅taxane 部分）37? AC+序貫多西紫杉醇+曲妥珠單抗（輔助性的）38? FEC （氟尿嘧啶、表阿霉素

18、、環(huán)磷酰胺）+序貫多 西紫杉醇 39? 紫杉醇每21天一次（轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性）40? 長春花堿（轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)性的）41宮頸癌? 順鉑+托泊替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）42? 托泊替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）43? 伊立替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）44結(jié)腸癌? FOLFOX （氟尿嘧啶、四氫葉酸、奧沙利鉑）45食管癌? 伊立替康/順鉑 46? 表阿霉素/順鉑/5-氟尿嘧啶 47? 表阿霉素/順鉑/卡培

19、他濱 47,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱中度風(fēng)險（10-20%）的疾病及化療方案,非小細(xì)胞肺癌? 順鉑/紫杉醇 (輔助、晚期/轉(zhuǎn)移) 59? 順鉑/長春瑞濱（輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）60? 順鉑/多西紫杉醇 (輔助、晚期/轉(zhuǎn)移) 59,61? 順鉑/伊立替康(晚期/轉(zhuǎn)移) 62? 順鉑/依托泊甙 （輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）63? 卡鉑/ 紫杉醇 (輔助、晚期/轉(zhuǎn)移) 62? 多西紫杉醇 (晚期/轉(zhuǎn)移) 61卵巢癌? 卡鉑/

20、 多西紫杉醇 64小細(xì)胞肺癌? 依托泊甙/卡鉑 66睪丸癌? 依托泊甙/順鉑 67子宮癌? 多西紫杉醇 （子宮癌，晚期或轉(zhuǎn)移性）68,對于非初次化療的實體瘤患者及非髓系血液系統(tǒng)腫瘤患者，在化療前應(yīng)對患者的情況進行評估如上次化療出現(xiàn)了FN 或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件，且上次化療前已使用了G-CSF，則此次須考慮調(diào)整劑量或調(diào)整方案出現(xiàn)過一次FN 的患者下次化療后再次發(fā)生FN 的幾率為50%~60%，而使用G-CSF

21、可使再發(fā)風(fēng)險降低50%如上次沒應(yīng)用G-CSF，則此次須預(yù)防性使用G-CSF 出現(xiàn)FN 后在下個療程中預(yù)防性使用G-CSF 的主要目的是維持化療藥物的劑量。,,G-CSFs的二級預(yù)防,MGF-2,G-CSF的臨床應(yīng)用經(jīng)驗---全程管理,1、何時用？（1）提倡一級、二級預(yù)防應(yīng)用，減少治療性應(yīng)用。（2）對于III和IV度粒細(xì)胞減少，使用。（3）對于I度粒細(xì)胞減少，原則上不用；（4）對于II度粒細(xì)胞減少，是否應(yīng)用基于兩點：

22、 查歷史，即檢查患者是否有III度以上骨髓抑制的歷史。如果有，則需要使用； 觀現(xiàn)狀，明確患者目前處于化療后的時間。如果化療后很快出現(xiàn)II度骨髓抑制，尤其是患者有III度以上粒細(xì)胞減少歷史，最好使用。如果患者是在化療兩周以后出現(xiàn)II度粒細(xì)胞減少，而此前又沒有III度以上骨髓抑制的歷史，則可以密切觀察，暫時不用。2、何時停？（1）對于治療性使用，應(yīng)在白細(xì)胞連續(xù)兩次大于10×109/L后停藥。然而，

23、臨床上很多患者由于反復(fù)化療，兩次白細(xì)胞大于上述標(biāo)準(zhǔn)比較困難，故當(dāng)白細(xì)胞總數(shù)兩次超過10×109/L亦可考慮停藥。（2）對于預(yù)防性使用，應(yīng)在下次化療前48小時停用。,3、如何用？ A. 治療性：5~7μg/kg/d，如果按體重平均50kg計算，一般用300μg/d；主要用于III～IV度粒細(xì)胞減少； B. 預(yù)防性：3-5μg/kg/d，一般用150μg/d，主要用于此前有過IV度骨髓抑制歷史的患者，

24、或者為了保障短療程高密度化療的進行。通常自化療結(jié)束后48小時開始使用。 C. “對付性”：如前所述，對于I度粒細(xì)胞減少，原則上不用。但如果患者即將化療而又顧慮很大，為了安慰患者和規(guī)避風(fēng)險，有時也使用G-CSF 150μg/d 連續(xù)使用1~2天。,CIT二級預(yù)防,挽救用藥：CIT降低以后快速回升，縮短3/4度CIT的時間不能改變3/4度CIT的發(fā)生比例二級預(yù)防：預(yù)防血小板降低，減少3/4度CIT的發(fā)生比例避免出現(xiàn)嚴(yán)

25、重的CIT發(fā)生，減少出血風(fēng)險,理論上對于既往出現(xiàn)過CIT的患者，采用預(yù)防用藥是合適的,CIT--二級預(yù)防,CIT出血的高風(fēng)險因素 ① 既往有出血史 ② 化療前血小板計數(shù) <75x109/L ③ 接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療 ④ 骨髓浸潤所造成的血小板減少 ⑤ 體能評分≥ 2 ⑥ 既往接受過放療，如骨盆、胸骨等,共識推薦：上周期出現(xiàn)過Ⅱ度以上CIT本周期希望保持方案和劑量不變對于

26、有出血高風(fēng)險的人重點推薦,,長、短效粒細(xì)胞集落刺激因子的區(qū)別,相同的作用機制,不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的清除機制不同的使用方式,,,G-CSF 的不足,易被酶水解和腎臟清除體內(nèi)半衰期短（約為3?5個小時）多次注射引起不良反應(yīng)患者依從性差多周期療效不佳,24小時內(nèi)97%的rhG-CSF排除體外,半衰期不隨劑量增加而增加,,,聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子,20KDa聚乙二醇（PEG）,+,,rhG-CSF蛋白N末端定點交聯(lián),,,

27、2、PEG-rhG-CSF分子量增大，腎小球濾過減少，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除占主導(dǎo)地位，半衰期為47-72h。,rhG-CSF與PEG-rhG-CSF 清除途徑：,G-CSF 與PEG-G-CSF的藥動學(xué)特性,1、rhG-CSF在體內(nèi)通過腎臟清除（腎小球濾過）和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除兩種途徑清除，半衰期為3-5h。,瑞白,新瑞白,PEG-G-CSF 100 µg/kg,3,000,G-CSF 100 µg/kg,Data

28、on file, Amgen.,PEG-rhG-CSF 獨特的中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除機制,1、聚乙二醇化的G-CSF腎臟清除可忽略，主要通過中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除2、粒細(xì)胞刺激因子：腎臟清除為主要的清除方式,,當(dāng)ANC 降低時，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除過程減緩，PEG-rhG-CSF在體內(nèi)蓄積， 血藥濃度開始上升，使ANC增高; 而當(dāng)ANC增高時，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除過程加快，血藥濃度迅速下降，ANC 值維持在基線水平之上。這種“自我調(diào)節(jié)”大大提高了

29、PEG-rhG-CSF 在使用上的安全性。,G-CSF 與PEG-G-CSF的藥動學(xué)特性,,,【用法用量】 在化療給藥結(jié)束后24或48小時皮下注射本品，推薦使用劑量為100μg/kg或6.0mg。兒童和體重低于45kg的發(fā)育期少年可按100μg/kg計算，或推薦3.0mg,用藥時機：PEG-rhG-CSF最佳的使用時間點 ——化療后1-2天使用效果最佳,PEG-G-CSF（共識級別 1）每個周期使用6mg治療，大多數(shù)

30、試驗在化療給藥結(jié)束后1天給予PEG-G-CSF?；谂cG-CSF對照的試驗表明在化療給藥結(jié)束后3-4天給予PEG-G-CSF也是合理的。有限的數(shù)據(jù)表明在化療給藥當(dāng)天給予PEG-G-CSF在某些特定的情況下是可以考慮的。有證據(jù)支持適用于三周化療方案。二期臨床研究表明對于兩周化療方案也有效果。還沒有足夠的數(shù)據(jù)表明可以支持單周化療方案。因此不推薦使用。,NCCN指南推薦PEG-rhG-CSF用法用量,本品不良反應(yīng)發(fā)生率均＜5%，嚴(yán)重程

31、度多為輕度，主要有：以下幾項嚴(yán)重不良反應(yīng)見[注意事項]：包括脾破裂、急性呼吸窘迫呼吸綜合癥（ARDS）、嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)、鏈狀細(xì)胞疾病、對腫瘤惡性細(xì)胞生長刺激效應(yīng)的潛在性等。,新瑞白不良反應(yīng)及使用注意事項,使用方便，每周期僅一次給藥即可；平穩(wěn)升白，“自我調(diào)節(jié)機制”，有效避免中性粒細(xì)胞過高；減少感染，半衰期47 h，持續(xù)保護患者，顯著減少FN的發(fā)生率,新瑞白的總結(jié),第 1 觀察周期中性粒細(xì)胞變化趨勢,PEG-rhG-C