化療致骨髓抑制的分級和處理

1、化療導致骨髓抑制的診斷和處理原則,,概述,化療是惡性腫瘤的主要治療方法之一，骨髓抑制是其主要的副作用骨髓抑制不僅延緩化療的進行而影響治療效果，而且可能導致并發(fā)癥而危及患者生命一些惡性腫瘤患者或許不會很快死于疾病本身，卻可能由于骨髓抑制致命,概述,世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標準,概述,以前對紅系抑制的關(guān)注較少，原因在于貧血的處理相對簡單而且見效迅速，輸血或輸入濃縮紅細胞均可但實際上貧血不僅使患者的組織乏氧

2、導致一般狀況差，而且還可能降低放療或化療的效果,概述,對粒系抑制而言，中性粒細胞絕對值比白細胞總數(shù)更為重要 注意兩個關(guān)鍵節(jié)點：一是中性粒細胞絕對值低于1×109/L，二是血小板計數(shù)低于50×109/L,概述,粒細胞的減少通常開始于化療停藥后一周，至停藥10-14日達到最低點，在低水平維持2~3天后緩慢回升，至第21~28天恢復正常，呈U型,概述,血小板降低比粒細胞降低出現(xiàn)稍晚，也在兩周左右下降到最低值，其下降迅速

3、，在谷底停留時間較短即迅速回升，呈V型,概述,化療后骨髓抑制的規(guī)律的意義,,化療后每兩天檢查一次血常規(guī),概述,化療藥物針對的是生長活躍的細胞 ,這是化療藥物導致相應(yīng)不良反應(yīng)的組織學基礎(chǔ) 幾乎所有化療藥物都具有骨髓抑制作用，差別僅在于程度而已,,化療藥物所致白細胞減少癥的嚴重程度 化療藥物 嚴重程度 最低點（天）（因藥物用法而異） 恢復時間

4、 蒽環(huán)類 III 10~14 21~24 米托蒽醌 III 6~15 21

5、 白消安 III 延長 1月~2年 卡莫司汀 III 5~6周 6~8周

6、 阿糖胞苷 III 7~9 12 12~24 22~34

7、 達卡巴嗪 III 14~28 28~35 放線菌素D III 14~21 35~46

8、 甲氨蝶呤 III 4~7 7~13 Topotecan III 尼莫司汀 III

9、 28~42 42~56 紫杉醇 III 10~12 15~21 烷化劑 II

10、 10~21 18~40 足葉乙甙 II 7~14 20 氟尿嘧啶 II 9

11、~14 25 羥基脲 II 7 14~21 絲裂霉素 II 2

12、8~42 42~56 甲基卞肼 II 25~36 35~50 抗嘌呤類 II 7~14

13、 14~21 卡鉑 I~II 19~21 28 苯丁酸氮芥 I~II 7~14

14、 28~35 順鉑 I 6~26 21~45 鏈脲霉素 I~II 7~14

15、 21 長春堿 I~II 5~10 12~24,,,,,概述,烷化劑（環(huán)磷酰胺、氮芥等）和鬼臼毒素（VP-16）的骨髓抑制作用較強 卡鉑的腎臟毒性小于順鉑，但其骨髓抑制的作用強于

16、后者 紫杉醇類藥物的主要副作用是過敏反應(yīng)和周圍神經(jīng)炎，骨髓抑制作用尚不及烷化劑，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作用較強,血液系統(tǒng)毒性——貧 血,原 因：失 血缺 鐵、維生素缺乏、化 療、內(nèi) 照 射、干細胞受損、溶 血、脾 亢、腫瘤侵犯骨髓等。增加化療劑量、多療程重復化療，較常規(guī)化療更易損傷干細胞，引致貧血。,,血液系統(tǒng)毒性——貧血,治療原則 1．因

17、化療致Hb < 11g/dL，排除其他原因，可用促紅細胞 生成素（EPO）治療。 用 法： EPO 每次10000u 皮下注射 每周3次 注意: 用EPO不應(yīng)超過16周。,,,2．

18、Hb < 80g/L時，可慮輸注RBC治 療。 用 法： RBC 每次 200~300mL（2~3U） 靜脈輸注。 注意事項: 多次輸注RBC，可能會導致： （1）輸血反應(yīng)； （2）增加傳染病毒性肝炎的機會；

19、 （3）鐵負荷過重。 ANEMIA 影響化療放療效果！,癌癥患者貧血的發(fā)生率:歐洲癌性貧血的調(diào)查 (ECAS),持續(xù)/復發(fā)疾病,新近診斷,緩解中,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,,,,,總發(fā)病率,,患者發(fā)生貧血 (%),貧血, 登記時Hb <12 g/dl,Ludwig et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 169 [A623PD],31%,3

20、5%,48%,39%,,,45%,化療加重貧血,患者發(fā)生貧血 (%),放療,無治療,化－放療,化療,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,,,,,80,28%,50%,32%,,Ludwig et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 169 [A623PD],,貧血, 登記時Hb <12 g/dl,癌癥患者發(fā)生貧血的原因,貧血,鐵代謝異常,骨髓浸潤,溶血,營養(yǎng)不良(鐵 / 維

21、生素 B12 / 葉酸),腎臟損害,腫瘤本身惡性度,,,,,Beguin. Leuk Lymphoma 1995; 18: 413–21Ludwig & Fritz. Semin Oncol 1998; 25 (Suppl 7): 2–6Ludwig et al. Hematol J 2002; 3: 121–30Wood & Hrushesky. J Clin Invest 1995; 95: 1650–9Me

22、rcadente et al. Cancer Treat Rev 2000; 26: 303–11,化療和/或放療引起骨髓抑制,失血,,,,,貧血明顯降低生活質(zhì)量,,貧血,,工作能力降低,抑郁,社交減少,疲乏,性功能障礙,,,,,,注意力不集中,,活動能力減退,貧血是生存率的一個不良預(yù)后因子 (1),*Hb ≤12 g/dl (大于50歲的男性和女性)Hb ≤11 g/dl (小于50歲的女性),Moullet et al. Ann

23、 Oncol 1998; 9: 1109?15,年,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,14,非貧血,貧血*,p<0.0001,,,,,,,,,,,,,,,可能生存率 (%),非何杰金氏淋巴瘤患者,,,,16,低 Hb,,100,0,,,0,,20,,40,,60,,80,,7,,1,,2,,3,,4,,5,,放療后（年）,可能生存率 (%),高 Hb,6,,,,,37%,22%,51%,

24、36%,,,,5-年生存率: p=0.0016,進展性頭頸部腫瘤患者,Lee et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 1069–75,貧血是生存率的一個不良預(yù)后因子 (2),High Hb: ≥14.5 g/dl (men), ≥13 g/dl (women)Low Hb: <14.5 g/dl (men), <13 g/dl (women),貧血影響腫瘤組織的氧化,正常

25、: Hb ≥13 g/dl (men), ≥12 g/dl (women) 輕度貧血: Hb 11–12.9 g/dl (men), 11–11.9 g/dl (women)嚴重貧血: Hb <11 g/dl,Becker et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 459–66,癌癥治療的有效性取決于腫瘤的氧化,治療,O2 提高率,,環(huán)磷酰胺1,3雙氯乙基亞硝脲卡鉑苯丙氨

26、酸氮芥,抗生素,烷基化藥物,阿霉素絲裂霉素C,抗代謝藥,5-氟脲嘧啶,X線,6.33.22.42.2,2.20.3,2.3,2.2,Teicher et al. Cancer Res 1990; 50: 3339–44,貧血加速潛伏期模型（接受放療）腫瘤生長,*p<0.05, **p<0.01, 貧血 vs 非貧血動物#照光后給予促紅素治療（開始于腫瘤種植前3天的）非貧血組腫瘤體積縮小,促紅素治療#,2.5,0,

27、0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2.0,,1.5,,1.0,,0.5,,18,,15,,12,,9,,6,,3,,腫瘤種植時間 (天),,照光(10 grays),貧血,*,*,**,*,Thews et al. Br J Cancer 1998; 78: 752–6,腫瘤體積 (ml),Thews et al. Cancer Res 2001; 61: 1358–61,*p&

28、lt;0.05, **p<0.01, 貧血 vs 非貧血動物#給予促紅素治療（開始于腫瘤種植前3天的）非貧血組腫瘤體積縮小,促紅素治療#,0,,21,15,12,9,6,3,,環(huán)磷酰胺(60 mg/kg IP),貧血,*,**,*,18,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,,,,,,,,,,,,腫瘤體積 (ml),2.5,0,2.0,1.5,1.0,0.5,,,,,,,,貧血加速潛伏期模型（接受化療）腫瘤生長,腫瘤種植時

29、間 (天),促紅素與輸血相比可促使Hb平穩(wěn)而持續(xù)的增長,0,,,,,,,,,30,60,90,120,150,180,210,Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47–9Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9,Hb (g/dl),治療天數(shù),,,,,,,,,,8,12,14,10,4,6,促紅素,輸血,,,,,,,,,,血液系統(tǒng)毒

30、性——白,粒細胞減少,可引起粒細胞（ANC）減少，增加感染危險性。ANC<1,500/mm3，感染危險性增加；ANC<500/mm3，嚴重感染的危險性明顯增加。,,血液系統(tǒng)毒性——粒細胞減少 (1),治療原則 1.粒細胞集落刺激因子（G­CSF、M­CSF）預(yù)防及治療。 1)預(yù)防粒細胞減少： 化療后24~48h/估計明顯WBC下 降，開始用 G-CSF 5

31、1;g/kg/天 ，H 至WBC再次恢復到 >10,000~/mm3時。 適應(yīng)證： 骨盆放療、大量化療、或腫瘤侵犯骨髓引起骨髓功能低下； 任何原因所致 粒細胞減少癥； 免疫功能紊亂或活動性傳染??； 曾有化療所致的粒細胞減少性發(fā)熱或感染。 2) 治療粒細胞減少：化療后出現(xiàn)粒細胞減少（ANC<1,500/mm3）或粒細胞缺 乏

32、（ANC<500/mm3）時用CSF，至白細胞數(shù)（WBC）再次恢復到 10,000/ mm3。,,,血液系統(tǒng)毒性——粒細胞減少,2．粒細胞輸注？!： 粒細胞輸注標準： ANC<500/mm3 伴嚴重感染應(yīng)用適當 的抗生素 24~48h無 效； ANC<500/mm3 伴不明原因

33、發(fā)熱用 廣譜抗生素無效； 用法：每次輸注粒細胞≥ 1.0~3.0×10^10 ，可酌情重復。,,血液系統(tǒng)毒性——粒細胞減少,廣譜抗生素 潔凈環(huán)境 支持療法,,,血小板 減少 的護理,,,,,,,血小板減少的護理,Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923. Ka

34、bger Cj et al. Semin Oncol. 1999;26:12-18,大劑量 健擇 ICE 健擇 拓撲替康 健擇 CAV CHOP 卡鉑 紫杉醇 順鉑

35、 卡鉑,常用化療方案血小板減少的發(fā)生率,血小板減少的處理,輸注血小板有3度血小板減少而且有出血傾向，則應(yīng)輸注單采血小板；如果患者為4度血小板減少，無論有無出血傾向，均應(yīng)使用 一單位單采血小板可提高血小板計數(shù)1—2萬左右。然而，外源性血小板的壽命通常僅能維持72小時左右，而且反復輸入后患者體內(nèi)會產(chǎn)生抗體,益處： - 減少微小出血的發(fā)病率 - 降低大量出血的發(fā)病率/死亡率問題： 1）同種異體免疫反應(yīng)：導

36、致無效性血小板輸注（連續(xù)兩次以上輸PLT后未能使PLT計數(shù)升高至預(yù)期值，患者的出血癥狀無改善） 2）輸血感染 3）過敏反應(yīng) 4）輸血相關(guān)移植物抗宿主病 5）來源困難，價格昂貴,STEPHEN, et al. 2001 Oncology Special Edition. Vo 4 .,血小板輸注的利弊,血小板減少的處理,重組人促血小板生成素（TPO）的應(yīng)用 300 iu/kg/d（15000u/d）皮下注射，7天為一療程。當

37、血小板計數(shù)超過50×109/L可停用 不足之處是起效較慢，通常需要連續(xù)使用5天以后才有效果，故在有4度血小板減少歷史的患者中預(yù)防性使用 白介素11皮下注射 2400萬U QD,特比澳®用藥后血小板平均值動態(tài)變化,血小板計數(shù)＊１０９／Ｌ,化療后序日,＊化療后用藥周期和對照周期差異顯著（P ≤ 0.001）; △化療后３日用藥周期和對照周期差異明顯（P=0.025）；﹟化療后５日／７日用藥周期和對照周期無統(tǒng)計學