化療致骨髓抑制的分級和處理

1、化療導(dǎo)致骨髓抑制的診斷和處理原則,,概述,化療是惡性腫瘤的主要治療方法之一，骨髓抑制是其主要的副作用骨髓抑制不僅延緩化療的進(jìn)行而影響治療效果，而且可能導(dǎo)致并發(fā)癥而危及患者生命一些惡性腫瘤患者或許不會很快死于疾病本身，卻可能由于骨髓抑制致命,概述,世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn),概述,以前對紅系抑制的關(guān)注較少，原因在于貧血的處理相對簡單而且見效迅速，輸血或輸入濃縮紅細(xì)胞均可但實(shí)際上貧血不僅使患者的組織乏氧

2、導(dǎo)致一般狀況差，而且還可能降低放療或化療的效果,概述,對粒系抑制而言，中性粒細(xì)胞絕對值比白細(xì)胞總數(shù)更為重要 注意兩個關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)：一是中性粒細(xì)胞絕對值低于1×109/L，二是血小板計數(shù)低于50×109/L,概述,粒細(xì)胞的減少通常開始于化療停藥后一周，至停藥10-14日達(dá)到最低點(diǎn)，在低水平維持2~3天后緩慢回升，至第21~28天恢復(fù)正常，呈U型,概述,血小板降低比粒細(xì)胞降低出現(xiàn)稍晚，也在兩周左右下降到最低值，其下降迅速

3、，在谷底停留時間較短即迅速回升，呈V型,概述,化療后骨髓抑制的規(guī)律的意義,,化療后每兩天檢查一次血常規(guī),概述,化療藥物針對的是生長活躍的細(xì)胞 ,這是化療藥物導(dǎo)致相應(yīng)不良反應(yīng)的組織學(xué)基礎(chǔ) 幾乎所有化療藥物都具有骨髓抑制作用，差別僅在于程度而已,,化療藥物所致白細(xì)胞減少癥的嚴(yán)重程度 化療藥物 嚴(yán)重程度 最低點(diǎn)（天）（因藥物用法而異） 恢復(fù)時間

4、 蒽環(huán)類 III 10~14 21~24 米托蒽醌 III 6~15 21

5、 白消安 III 延長 1月~2年 卡莫司汀 III 5~6周 6~8周

6、 阿糖胞苷 III 7~9 12 12~24 22~34

7、 達(dá)卡巴嗪 III 14~28 28~35 放線菌素D III 14~21 35~46

8、 甲氨蝶呤 III 4~7 7~13 Topotecan III 尼莫司汀 III

9、 28~42 42~56 紫杉醇 III 10~12 15~21 烷化劑 II

10、 10~21 18~40 足葉乙甙 II 7~14 20 氟尿嘧啶 II 9

11、~14 25 羥基脲 II 7 14~21 絲裂霉素 II 2

12、8~42 42~56 甲基卞肼 II 25~36 35~50 抗嘌呤類 II 7~14

13、 14~21 卡鉑 I~II 19~21 28 苯丁酸氮芥 I~II 7~14

14、 28~35 順鉑 I 6~26 21~45 鏈脲霉素 I~II 7~14

15、 21 長春堿 I~II 5~10 12~24,,,,,概述,烷化劑（環(huán)磷酰胺、氮芥等）和鬼臼毒素（VP-16）的骨髓抑制作用較強(qiáng) 卡鉑的腎臟毒性小于順鉑，但其骨髓抑制的作用強(qiáng)于

16、后者 紫杉醇類藥物的主要副作用是過敏反應(yīng)和周圍神經(jīng)炎，骨髓抑制作用尚不及烷化劑，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作用較強(qiáng),血液系統(tǒng)毒性——貧 血,原 因：失 血缺 鐵、維生素缺乏、化 療、內(nèi) 照 射、干細(xì)胞受損、溶 血、脾 亢、腫瘤侵犯骨髓等。增加化療劑量、多療程重復(fù)化療，較常規(guī)化療更易損傷干細(xì)胞，引致貧血。,,血液系統(tǒng)毒性——貧血,治療原則 1．因

17、化療致Hb < 11g/dL，排除其他原因，可用促紅細(xì)胞 生成素（EPO）治療。 用 法： EPO 每次10000u 皮下注射 每周3次 注意: 用EPO不應(yīng)超過16周。,,,2．

18、Hb < 80g/L時，可慮輸注RBC治 療。 用 法： RBC 每次 200~300mL（2~3U） 靜脈輸注。 注意事項: 多次輸注RBC，可能會導(dǎo)致： （1）輸血反應(yīng)； （2）增加傳染病毒性肝炎的機(jī)會；

19、 （3）鐵負(fù)荷過重。 ANEMIA 影響化療放療效果！,癌癥患者貧血的發(fā)生率:歐洲癌性貧血的調(diào)查 (ECAS),持續(xù)/復(fù)發(fā)疾病,新近診斷,緩解中,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,,,,,總發(fā)病率,,患者發(fā)生貧血 (%),貧血, 登記時Hb <12 g/dl,Ludwig et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 169 [A623PD],31%,3

20、5%,48%,39%,,,45%,化療加重貧血,患者發(fā)生貧血 (%),放療,無治療,化－放療,化療,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,,,,,80,28%,50%,32%,,Ludwig et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 169 [A623PD],,貧血, 登記時Hb <12 g/dl,癌癥患者發(fā)生貧血的原因,貧血,鐵代謝異常,骨髓浸潤,溶血,營養(yǎng)不良(鐵 / 維

21、生素 B12 / 葉酸),腎臟損害,腫瘤本身惡性度,,,,,Beguin. Leuk Lymphoma 1995; 18: 413–21Ludwig & Fritz. Semin Oncol 1998; 25 (Suppl 7): 2–6Ludwig et al. Hematol J 2002; 3: 121–30Wood & Hrushesky. J Clin Invest 1995; 95: 1650–9Me

22、rcadente et al. Cancer Treat Rev 2000; 26: 303–11,化療和/或放療引起骨髓抑制,失血,,,,,貧血明顯降低生活質(zhì)量,,貧血,,工作能力降低,抑郁,社交減少,疲乏,性功能障礙,,,,,,注意力不集中,,活動能力減退,貧血是生存率的一個不良預(yù)后因子 (1),*Hb ≤12 g/dl (大于50歲的男性和女性)Hb ≤11 g/dl (小于50歲的女性),Moullet et al. Ann

23、 Oncol 1998; 9: 1109?15,年,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,14,非貧血,貧血*,p<0.0001,,,,,,,,,,,,,,,可能生存率 (%),非何杰金氏淋巴瘤患者,,,,16,低 Hb,,100,0,,,0,,20,,40,,60,,80,,7,,1,,2,,3,,4,,5,,放療后（年）,可能生存率 (%),高 Hb,6,,,,,37%,22%,51%,

24、36%,,,,5-年生存率: p=0.0016,進(jìn)展性頭頸部腫瘤患者,Lee et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 1069–75,貧血是生存率的一個不良預(yù)后因子 (2),High Hb: ≥14.5 g/dl (men), ≥13 g/dl (women)Low Hb: <14.5 g/dl (men), <13 g/dl (women),貧血影響腫瘤組織的氧化,正常

25、: Hb ≥13 g/dl (men), ≥12 g/dl (women) 輕度貧血: Hb 11–12.9 g/dl (men), 11–11.9 g/dl (women)嚴(yán)重貧血: Hb <11 g/dl,Becker et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 459–66,癌癥治療的有效性取決于腫瘤的氧化,治療,O2 提高率,,環(huán)磷酰胺1,3雙氯乙基亞硝脲卡鉑苯丙氨

26、酸氮芥,抗生素,烷基化藥物,阿霉素絲裂霉素C,抗代謝藥,5-氟脲嘧啶,X線,6.33.22.42.2,2.20.3,2.3,2.2,Teicher et al. Cancer Res 1990; 50: 3339–44,貧血加速潛伏期模型（接受放療）腫瘤生長,*p<0.05, **p<0.01, 貧血 vs 非貧血動物#照光后給予促紅素治療（開始于腫瘤種植前3天的）非貧血組腫瘤體積縮小,促紅素治療#,2.5,0,

27、0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2.0,,1.5,,1.0,,0.5,,18,,15,,12,,9,,6,,3,,腫瘤種植時間 (天),,照光(10 grays),貧血,*,*,**,*,Thews et al. Br J Cancer 1998; 78: 752–6,腫瘤體積 (ml),Thews et al. Cancer Res 2001; 61: 1358–61,*p&

28、lt;0.05, **p<0.01, 貧血 vs 非貧血動物#給予促紅素治療（開始于腫瘤種植前3天的）非貧血組腫瘤體積縮小,促紅素治療#,0,,21,15,12,9,6,3,,環(huán)磷酰胺(60 mg/kg IP),貧血,*,**,*,18,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,,,,,,,,,,,,腫瘤體積 (ml),2.5,0,2.0,1.5,1.0,0.5,,,,,,,,貧血加速潛伏期模型（接受化療）腫瘤生長,腫瘤種植時

29、間 (天),促紅素與輸血相比可促使Hb平穩(wěn)而持續(xù)的增長,0,,,,,,,,,30,60,90,120,150,180,210,Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47–9Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9,Hb (g/dl),治療天數(shù),,,,,,,,,,8,12,14,10,4,6,促紅素,輸血,,,,,,,,,,血液系統(tǒng)毒

30、性——白,粒細(xì)胞減少,可引起粒細(xì)胞（ANC）減少，增加感染危險性。ANC<1,500/mm3，感染危險性增加；ANC<500/mm3，嚴(yán)重感染的危險性明顯增加。,,血液系統(tǒng)毒性——粒細(xì)胞減少 (1),治療原則 1.粒細(xì)胞集落刺激因子（G­CSF、M­CSF）預(yù)防及治療。 1)預(yù)防粒細(xì)胞減少： 化療后24~48h/估計明顯WBC下 降，開始用 G-CSF 5

31、1;g/kg/天 ，H 至WBC再次恢復(fù)到 >10,000~/mm3時。 適應(yīng)證： 骨盆放療、大量化療、或腫瘤侵犯骨髓引起骨髓功能低下； 任何原因所致 粒細(xì)胞減少癥； 免疫功能紊亂或活動性傳染??； 曾有化療所致的粒細(xì)胞減少性發(fā)熱或感染。 2) 治療粒細(xì)胞減少：化療后出現(xiàn)粒細(xì)胞減少（ANC<1,500/mm3）或粒細(xì)胞缺 乏

32、（ANC<500/mm3）時用CSF，至白細(xì)胞數(shù)（WBC）再次恢復(fù)到 10,000/ mm3。,,,血液系統(tǒng)毒性——粒細(xì)胞減少,2．粒細(xì)胞輸注？!： 粒細(xì)胞輸注標(biāo)準(zhǔn)： ANC<500/mm3 伴嚴(yán)重感染應(yīng)用適當(dāng) 的抗生素 24~48h無 效； ANC<500/mm3 伴不明原因

33、發(fā)熱用 廣譜抗生素?zé)o效； 用法：每次輸注粒細(xì)胞≥ 1.0~3.0×10^10 ，可酌情重復(fù)。,,血液系統(tǒng)毒性——粒細(xì)胞減少,廣譜抗生素 潔凈環(huán)境 支持療法,,,血小板 減少 的護(hù)理,,,,,,,血小板減少的護(hù)理,Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923. Ka

34、bger Cj et al. Semin Oncol. 1999;26:12-18,大劑量 健擇 ICE 健擇 拓?fù)涮婵?健擇 CAV CHOP 卡鉑 紫杉醇 順鉑

35、 卡鉑,常用化療方案血小板減少的發(fā)生率,血小板減少的處理,輸注血小板有3度血小板減少而且有出血傾向，則應(yīng)輸注單采血小板；如果患者為4度血小板減少，無論有無出血傾向，均應(yīng)使用 一單位單采血小板可提高血小板計數(shù)1—2萬左右。然而，外源性血小板的壽命通常僅能維持72小時左右，而且反復(fù)輸入后患者體內(nèi)會產(chǎn)生抗體,益處： - 減少微小出血的發(fā)病率 - 降低大量出血的發(fā)病率/死亡率問題： 1）同種異體免疫反應(yīng)：導(dǎo)

36、致無效性血小板輸注（連續(xù)兩次以上輸PLT后未能使PLT計數(shù)升高至預(yù)期值，患者的出血癥狀無改善） 2）輸血感染 3）過敏反應(yīng) 4）輸血相關(guān)移植物抗宿主病 5）來源困難，價格昂貴,STEPHEN, et al. 2001 Oncology Special Edition. Vo 4 .,血小板輸注的利弊,血小板減少的處理,重組人促血小板生成素（TPO）的應(yīng)用 300 iu/kg/d（15000u/d）皮下注射，7天為一療程。當(dāng)

37、血小板計數(shù)超過50×109/L可停用 不足之處是起效較慢，通常需要連續(xù)使用5天以后才有效果，故在有4度血小板減少歷史的患者中預(yù)防性使用 白介素11皮下注射 2400萬U QD,特比澳®用藥后血小板平均值動態(tài)變化,血小板計數(shù)＊１０９／Ｌ,化療后序日,＊化療后用藥周期和對照周期差異顯著（P ≤ 0.001）; △化療后３日用藥周期和對照周期差異明顯（P=0.025）；﹟化療后５日／７日用藥周期和對照周期無統(tǒng)計學(xué)