喹唑啉類(lèi)化合物抗腫瘤藥物的篩選及作用機(jī)制的初步研究.pdf

1、喹唑啉類(lèi)化合物具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌等多種生物活性。近年來(lái)的研究表明，喹唑啉類(lèi)化合物主要表現(xiàn)在對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）或其酪氨酸激酶（EGFR-TK）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）等多個(gè)作用靶點(diǎn)的抑制活性，從而發(fā)揮抗癌等藥理作用。因此，喹唑啉類(lèi)化合物已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。
　　本文對(duì)課題組設(shè)計(jì)合成的喹唑啉類(lèi)化合物進(jìn)行抗腫瘤生物活性測(cè)定及作用機(jī)制的初步研究，為化合物的設(shè)計(jì)優(yōu)化和進(jìn)一步合成開(kāi)發(fā)提供實(shí)驗(yàn)根據(jù)。具體研究?jī)?nèi)容

2、包括：
　　1.對(duì)課題組合成的系列喹唑啉類(lèi)化合物進(jìn)行了抑制腫瘤細(xì)胞 ERK MAPKs信息傳導(dǎo)通路的活性篩選，結(jié)果表明喹唑啉類(lèi)化合物2008066、2008070、2008149和2008150具有較好的抑制 ERK MAPKs信息傳導(dǎo)活性。其作用靶蛋白為EGF受體，作用位點(diǎn)為tyr1173殘基?；衔锿ㄟ^(guò)抑制 EGF受體 tyr1173殘基的磷酸化，進(jìn)行抑制其下游通路的磷酸化信息傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。
　　2.化合物

3、2008066、2008070、2008149和2008150對(duì) ERK MAPKs的抑制活性表現(xiàn)出較好的濃度依賴(lài)性和時(shí)間依賴(lài)性。幾個(gè)化合物未表現(xiàn)出誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用，其細(xì)胞毒性也較低，說(shuō)明化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖能力的影響可能主要源于其對(duì)細(xì)胞信息傳導(dǎo)的抑制作用。
　　3.以雄性激素非依賴(lài)性人前列腺癌 PC3細(xì)胞和人胃癌 BGC-823細(xì)胞為模型，采用MTT比色法，對(duì)課題組合成的系列新化合物進(jìn)行了體外抑制抗腫瘤增殖活性篩選，部分化合