直腸癌nccn指南第三版模板

1、直腸癌綜合治療NCCN2014 v3,,美國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率占第四位，死亡率占第二位2013年直腸癌新發(fā)病例4萬(wàn)人,Seigel R, et al. CA Cancer J Clin 2013;63:11-30,發(fā)病率,危險(xiǎn)因素,20%的結(jié)腸癌伴有家族聚集性HNPCC：遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌 Lynch綜合征FAP：家族性息肉病,1. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:1253-

2、1256;2. J Clin Oncol 2008;26:5783-5788 3. N Engl J Med 2003;348:919-932. 4. Am J Gastroenterol 2006;101:385-398.,Lynch綜合征,所有結(jié)直腸癌的2%-4%DNA錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）發(fā)生胚系突變的結(jié)果檢測(cè)方法: 1、免疫組化檢測(cè)MMR蛋白表達(dá) 2、分析微衛(wèi)

3、星不穩(wěn)定灶（MSI），MSI是MMR缺失的結(jié)果 3、基因測(cè)序來(lái)確定MMR基因發(fā)生了胚系突變可以確診Lynch綜合征,1. J Clin Oncol 2008;26:5783-5788 2. N Engl J Med 2003;348:919-932,所有的大腸癌和子宮內(nèi)膜癌患者初診年齡小于70歲及滿足貝塞斯達(dá)標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)直腸癌患者,1. J Clin Oncol 2012;30:1

4、058-10632. JAMA 2012;308:1555-1565,,進(jìn)行Lynch檢測(cè),Vitamin D與結(jié)直腸癌一項(xiàng)包含515例Ⅳ期結(jié)直腸癌的研究表明，82％的患者存在維生素D不足（<30ng/ml），50％的患者則是維生素D缺乏（<20ng/ml）尚未有一項(xiàng)研究證實(shí)補(bǔ)充維生素D能改善患者的預(yù)后,J Clin Oncol 2011;29:1599-1606,其他風(fēng)險(xiǎn)因素,吸煙、飲酒、糖尿病、低運(yùn)動(dòng)量、肥胖、高

5、BMI、食用紅肉和加工肉,結(jié)直腸癌TNM分期,美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)（2010年第七版）,原發(fā)腫瘤（T）,Tis 原位癌，局限于上皮內(nèi)或侵犯黏膜固有層T1 腫瘤侵犯黏膜T2 腫瘤侵犯固有肌層T3 腫瘤穿透固有肌層到達(dá)漿膜下層，或侵犯無(wú)腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁組織T4a 腫瘤穿透腹膜臟層T4b 腫瘤直接侵犯或粘連于其他器官或結(jié)構(gòu),區(qū)域淋巴結(jié)（N）,N1 有

6、1-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1a 有1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1b 有2-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1c 漿膜下、腸系膜、無(wú)腹膜覆蓋結(jié)腸/直腸周圍組織內(nèi)有腫瘤種植, 無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2 有4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2a 4-6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2b 7枚及更多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）,M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局限于單個(gè)器官或部位（如肝，肺，卵巢，非區(qū)域淋巴結(jié)）M1b 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分布于一個(gè)以上的

7、器官/部位或腹膜轉(zhuǎn)移,AJCC分期,,直腸癌：硬性直腸鏡下距離肛緣12cm以內(nèi)的癌性病變直腸癌比結(jié)腸癌盆腔局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高很多(結(jié)腸癌局部復(fù)發(fā)率很低)，而盆腔局部復(fù)發(fā)往往預(yù)后不良直腸癌局部復(fù)發(fā)率高原因：與周圍臟器間隙小、無(wú)漿膜包裹、手術(shù)時(shí)無(wú)法獲得較寬的手術(shù)切緣Kapiteijn發(fā)現(xiàn)：腫瘤下緣距離肛緣10.1cm以上的患者局部復(fù)發(fā)率很低，該組患者接受放療+手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率與接受單純手術(shù)的無(wú)顯著差異,N Engl J Med 2

8、001;345:638-646,直腸癌定義,直腸惡性息肉直腸惡性息肉指息肉中有癌細(xì)胞浸潤(rùn)穿透粘膜肌層到達(dá)粘膜下層（pT1），不包括pTis,預(yù)后良好組織學(xué)特征：1或2級(jí)分化、無(wú)血管淋巴管浸潤(rùn)、切緣陰性預(yù)后不良組織學(xué)特征：3或4級(jí)分化、有血管淋巴管浸潤(rùn)、切緣陽(yáng)性,切緣陽(yáng)性：距離切緣1-2mm內(nèi)存在腫瘤或電刀切緣可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞,直腸癌初步評(píng)估,臨床評(píng)估及分期,推薦：直腸腔內(nèi)超聲+直腸內(nèi)或盆腔MRI+胸腹盆腔CT檢查（CT需靜脈注射和口服造

9、影劑）如果患者CT禁忌則：腹盆腔增強(qiáng)MRI+ 胸部CT平掃,T1-2N0M0直腸癌（REC-3）,經(jīng)肛門(mén)手術(shù)：經(jīng)肛門(mén)局部切除和經(jīng)肛門(mén)顯微手術(shù)（TEM）,TEM要求腫瘤暴露更充分且更靠近肛門(mén),高危因素：若腫瘤分化差、切緣陽(yáng)性、脈管浸潤(rùn)、神經(jīng)浸潤(rùn)或腫瘤浸潤(rùn)粘膜下層的下1/3（sm3）有任何一項(xiàng)推薦再次行根治術(shù),回顧研究1：282例接收經(jīng)肛門(mén)局部切除和根治切除患者局部復(fù)發(fā)率為13.2%和2.7%?；仡櫻芯?: 2124例患者局部切除和根

10、治性切除的局部復(fù)發(fā)率為12.5%和6.9%。,1. Dis Colon Rectum 2009;52:577-5822. Ann Surg 2007;245:726-733.,高危因素：分化差、切緣陽(yáng)性、脈管浸潤(rùn)、sm3.如果經(jīng)肛術(shù)后有上述高危因素應(yīng)該經(jīng)腹手術(shù)，若患者未接受再次手術(shù)，應(yīng)該接受三明治式的治療T2患者若行經(jīng)肛手術(shù)，局部復(fù)發(fā)率達(dá)11%-45%術(shù)后證實(shí)pT1-2N0M0無(wú)需治療術(shù)后證實(shí)pT3N0M0，且為上段直腸癌，切

11、緣陰性、無(wú)預(yù)后不良組織學(xué)特征，可不行術(shù)后放療，只行術(shù)后輔助化療。,T3,T4,N+（II/III期）直腸癌REC-4,II/III期（T3，T4，N+）直腸癌:推薦術(shù)前同步放化療+術(shù)后輔助化療對(duì)于cT3N0M0 ：一項(xiàng)多中心回顧研究分析188例術(shù)前經(jīng)EUS和MRI證實(shí)為cT3N0的患者，術(shù)前放化療后手術(shù)后有22%患者有淋巴結(jié)陽(yáng)性。提示很多患者術(shù)前分期過(guò)低，能從放化療中獲益，因此cT3N0M0推薦術(shù)前放化療,J Clin O

12、ncol 2008;26:368-373,放療細(xì)節(jié)： 1、放射野：包括腫瘤、瘤床、2-5cm安全邊緣、骶前淋巴結(jié)、髂內(nèi)淋巴結(jié) 累及前壁的T4應(yīng)包含髂外淋巴結(jié) 侵犯遠(yuǎn)端肛管的：包含腹股溝淋巴結(jié) 腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)后患者應(yīng)包括會(huì)陰切口 2、放療劑量:45-50Gy/25-28f，3-4個(gè)照射野 對(duì)于可切除腫瘤，照射45Gy后應(yīng)考慮瘤床和兩端2cm

13、范圍內(nèi)予追加劑量，術(shù)前放療追加5.4Gy/3f，術(shù)后放療追加5.4-9Gy/3-5f 小腸劑量控制在45Gy以內(nèi),1. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83:e353-362 2. Am J Surg 2006;192:873-877.,放療副反應(yīng)處理,短程放療25Gy/5f短程放療+手術(shù)vs單純手術(shù)：局控率增加，但胃腸道并發(fā)癥、第二原發(fā)惡性腫瘤等增加，但OS無(wú)差異。

14、 長(zhǎng)期隨訪結(jié)果有OS提高短程放療vs長(zhǎng)程放療：局部復(fù)發(fā)率、OS、毒性、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、R0切除率無(wú)差異,1. J Clin Oncol 2005;23:8697-8705 2. Lancet 2009;373:811-820 3. Lancet Oncol 2011;12:575-582. 4. Br J Surg 2006;93:1215-1223 5. J Clin Oncol 2010;28; 15s (suppl):3

15、509 6. J Clin Oncol 2012;30:3827-3833,術(shù)前放療 vs 術(shù)后放療CAO/ARO/AIO-94試驗(yàn)：比較術(shù)前和術(shù)后同步放化療治療II/III期直腸癌，術(shù)前放化療顯著降低局部復(fù)發(fā)（6%vs13%），減少相關(guān)毒副反應(yīng)（27%vs49%），總生存相似長(zhǎng)期隨訪：10年局部復(fù)發(fā)率為7.1%vs10.1%。10年總生存為59.6%vs59.9%。原因：含氧量、小腸照射、吻合結(jié)腸未受照射過(guò)度治療（準(zhǔn)確的分期

16、使其減少）,1. N Engl J Med 2004;351:1731-1740. 2. J Clin Oncol 2012;30:1926-1933,和放療同步的化療推薦：5-Fu輸注、希羅達(dá)、5-Fu推注/LV術(shù)前5-Fu/LV同期放化療vs放療治療T3/4M0直腸癌，同步放化療具有較高pCR（11.4%vs3.6%），較低局部復(fù)發(fā)率（8.1%vs16.5%），較多毒副反應(yīng)（14.6%vs2.7%），保肛率和總生存無(wú)差異有研

17、究表明同期放化療：顯著縮小腫瘤、降低pTN分期、減少脈管和神經(jīng)浸潤(rùn)，但不能改善總生存、保肛率，遲發(fā)型毒性無(wú)差異,1. J Clin Oncol 2006;24:4620-46252. J Clin Oncol 2005;23:5620-56273. N Engl J Med 2006;355:1114-1123.4. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD0060415. Cochrane Data

18、base Syst Rev 2012;12:CD0083686. Cochrane Database Syst Rev 2013;2:CD006041,5-Fu輸注、希羅達(dá)優(yōu)于5-Fu推注/LV一項(xiàng)III期臨床研究提示直腸癌根治術(shù)后同期放化療時(shí)5-Fu輸注與5-Fu推注/LV的總生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存無(wú)差異，但推注有更大血液學(xué)毒性但早期研究提示5-Fu輸注可顯著提高總生存率，但該試驗(yàn)患者大多數(shù)為淋巴結(jié)陽(yáng)性一項(xiàng)III期隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)40

19、1例II/III期直腸癌患者比較5-Fu或希羅達(dá)為基礎(chǔ)的同步放化療，術(shù)前或術(shù)后進(jìn)行。結(jié)果希羅達(dá)5年OS非劣效于5-Fu（75.7%vs66.6%），具有交界性生存優(yōu)勢(shì)，且顯示顯著3年DFS優(yōu)勢(shì)（75.2%vs66.6%）,1. J Clin Oncol 2006;24:3542-3547 2. N Engl J Med 1994;331:502-507 3. Lancet Oncol 2012;13:579-588,新輔助同步放化療

20、時(shí)不推薦加入奧沙利鉑STAR-01：5-Fu/奧沙利鉑/RT與5-Fu/RT相比，3/4度毒性顯著增加（24%vs8%），pCR率無(wú)差異（均為16%）NSABP R-04：奧沙利鉑加入沒(méi)有改善ypCR、保肛率、手術(shù)降期率ACCORD 12：XELOX/RT與Xeloda/RT相比，3年局部復(fù)發(fā)率、DFS、OS無(wú)獲益CAO/ARO/AIO-04：奧沙利鉑組有較高ypCR（17%vs13%），但有爭(zhēng)議,1. J Clin Oncol

21、 2011;29:2773-2780 2. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):3503 3. J Clin Oncol 2012;30:4558-4565 4. Rodel C et al. Lancet Oncol 2012,目前仍不建議術(shù)前放療時(shí)聯(lián)合靶向藥物EXPERT-C：對(duì)照組XELOX序貫Xeloda/RT，術(shù)后再XELOX，試驗(yàn)組在各階段加入愛(ài)必妥。結(jié)果總生存率有獲益，但pCR率無(wú)差異SAK

22、K 41/07：帕尼單抗聯(lián)合Xeloda的同步放化療，試驗(yàn)組pCR率或接近pCR率提高（53%vs32%），但3級(jí)以上毒性增加,1. J Clin Oncol 2012;30:1620-1627 2. Ann Oncol 2013;24:718-725,誘導(dǎo)化療: 不推薦定義：放化療前或術(shù)前行一周期新輔助化療GCR-3：XELOX，結(jié)果兩組pCR率相似研究2：FOLFOX，兩組無(wú)生存差異，誘導(dǎo)組有較高毒性反應(yīng)AVACROSS:

23、貝伐單抗+XELOX，正在研究中，pCR達(dá)36%,1. ASCO Meeting Abstracts 2009;27:4103 2. Ann Oncol 2012;23:1525-1530 3. Oncologist 2011;16:614-620,單純術(shù)前化療正在研究中N1048/C81001/Z6092,對(duì)新輔助治療的反應(yīng)50%-60%患者降期，pCR率達(dá)20%MERCURY研究顯示：腫瘤降期較差與降期較好者5年OS分別為

24、27% vs72%，5年DFS分別為31%vs64%一項(xiàng)納入725例患者回顧性研究：病理完全、中度、較差緩解的直腸癌患者5年RFS分別為90.5%、78.7%、58.5%。EORTC 22921：降期到y(tǒng)pT0-2患者比ypT3-4患者更可能受益于輔助化療,1. J Clin Oncol 2007;25:4379-4386. 2. J Clin Oncol 2012;30:1770-1776. 3. Ann Surg 2010;

25、251:261-264 4. J Clin Oncol 2011;29:3753-3760,新輔助治療反應(yīng)分級(jí)：0（完全反應(yīng)）- 無(wú)活的癌細(xì)胞殘留1（中度反應(yīng)）- 單個(gè)或小簇癌細(xì)胞殘留2（輕度反應(yīng)）- 殘留癌灶，間質(zhì)纖維化3（反應(yīng)不良）- 僅少數(shù)或未見(jiàn)癌細(xì)胞消退,1. Histopathology 2005; 47:141-146. 2. J Clin Oncol 2005;23:8688-8696 3. Dis Colo

26、n Rectum 2005;48:1851-1857,新輔助治療后CCR患者處理：目前仍支持手術(shù)治療觀察vs手術(shù)：研究1：觀察組5年OS和DFS為100%、92%，手術(shù)組為88%、83% 被懷疑研究2：觀察組2年OS和DFS為89%、100%，手術(shù)組為93%、91%仍需要大樣本臨床研究證實(shí),1. Ann Surg 2004;240:711-717; discussion 717-7182. J Clin Oncol 2

27、011;29:4633-4640,接受術(shù)前放療患者應(yīng)在治療結(jié)束后5-12周內(nèi)行經(jīng)腹切除圍術(shù)期放化療總療程6個(gè)月局部不可切除腫瘤放療劑量應(yīng)達(dá)54Gy以上，小腸劑量限制在45Gy以下術(shù)中放療（IORT）可用于：T4、復(fù)發(fā)性腫瘤、切緣太近或陽(yáng)性。作為加量放射，如果沒(méi)有IORT條件，應(yīng)在術(shù)后輔助化療前追加10-20Gy外照射,經(jīng)腹切除術(shù)中上部腫瘤：行低位前切除LAR（Dixon），切除至腫瘤下界4-5cm，然后行結(jié)直腸吻合，當(dāng)結(jié)直腸重建

28、不能完成時(shí)行結(jié)腸造口如果腫瘤侵犯肛門(mén)括約肌或肛提?。罕仨毿薪?jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)APR（Miles），需切除直乙交界、直腸、肛門(mén)、周圍腸系膜、直腸系膜、盆腔軟組織，需行結(jié)腸造口上述手術(shù)都推薦行TME：需要包括相關(guān)的血管淋巴管、脂肪組織、直腸系膜筋膜。TME可保留自主神經(jīng)功能。,與LAR相比，APR局部控制率和總體生存率較差一項(xiàng)3633名T3-4直腸癌患者的回顧性研究證實(shí)APR本身增加了局部復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn),1. Eur J Cance

29、r 2009;45:1175-1183.2. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD004323,薈萃研究發(fā)現(xiàn)患者生活質(zhì)量在是否有人工肛門(mén)兩組是相當(dāng)?shù)?腹腔鏡手術(shù)：數(shù)據(jù)有限，許多試驗(yàn)都在進(jìn)行中，但報(bào)告均認(rèn)為安全可行一項(xiàng)納入4405例直腸癌非隨機(jī)試驗(yàn)中，腹腔鏡和開(kāi)放手術(shù)復(fù)發(fā)及總生存率無(wú)差異，但腹腔鏡組并發(fā)癥較少，生活質(zhì)量較好COLOR II研究：腹腔鏡組失血少，住院短，腸道功能恢復(fù)快，但手術(shù)時(shí)間較

30、長(zhǎng)。其余切除完整性、CRM陽(yáng)性率、死亡率、并發(fā)癥率無(wú)差異CLASSIC 研究：局部復(fù)發(fā)率、DFS、OS無(wú)差異。5年OS腔鏡組有延長(zhǎng)趨勢(shì)P>0.05,1. Lujan J et al. Surg Endosc 20122. Lancet Oncol 2013;14:210-2183. J Clin Oncol 2007;25:3061-68 4. Br J Surg 2010;97:1638-1645,手術(shù)切除分類R0-完

31、整切除，切緣陰性R1-顯微鏡下切緣陽(yáng)性的不完整切除R2-肉眼可見(jiàn)腫瘤殘留的不完整切除,Am J Surg Pathol 2002;26:350-357,手術(shù)原則,環(huán)周切緣（ circumferential resection margin， CRM）定義：腫瘤侵潤(rùn)最深處與直腸周圍軟組織切除邊緣之間最近的放射狀切緣（腹膜后或腹膜下的那面）切緣1mm內(nèi)存在腫瘤為切緣陽(yáng)性CRM是局部復(fù)發(fā)和總生存強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子，特別是直接術(shù)后的患者

32、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的CRM陽(yáng)性比腫瘤直接浸潤(rùn)導(dǎo)致的CRM陽(yáng)性者局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低,Am J Surg Pathol 2002;26:350-357,周圍神經(jīng)浸潤(rùn)（PNI）單中心269例連續(xù)的術(shù)后患者，無(wú)PNI的5年生存率是有PNI的4倍II期結(jié)腸癌，無(wú)PNI的5年DFS為82%，有PNI的為29%III期直腸癌也有類似結(jié)果,1. J Clin Oncol 2009;27:5131-5137 2. Dis Colon Rectum 2

33、008;51:503-507 3. J Surg Oncol 2003;84:127-131,送檢淋巴結(jié)個(gè)數(shù)2個(gè)研究報(bào)道：至少送檢14枚及10枚淋巴結(jié)才能判定II期直腸癌目前標(biāo)準(zhǔn)是12枚,1. Dis Colon Rectum 1998;41:839-845.2. J Clin Oncol 2001;19:157-163 .,前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移：研究階段定義：通過(guò)HE染色來(lái)發(fā)現(xiàn)微小的腫瘤病灶或通過(guò)免疫組化來(lái)檢測(cè)特殊的腫瘤抗原（如

34、細(xì)胞角蛋白）ITC：isolated tumor cell 孤立的腫瘤細(xì)胞,1. Arch Pathol Lab Med 2003;127:673-679 2. J Gastrointest Surg 2002;6:322-329 3. Ann Surg Oncol 2001;8:300-304,前哨淋巴結(jié)相關(guān)研究：200例結(jié)直腸癌患者檢測(cè)前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移僅改變1%患者的真正分期；前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移并不能預(yù)測(cè)結(jié)局312例pN0

35、患者前哨淋巴結(jié)細(xì)胞角蛋白染色陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)比例14%，陰性為4.7%一項(xiàng)薈萃分析提示：前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者預(yù)后較差,1. Am J Surg 2010;199:354-358 2. Clin Cancer Res 2002;8:759-767. 3. J Clin Oncol 2012;30:965-971 4. J Clin Oncol 2012;30:60-70,淋巴結(jié)外腫瘤種植ENTD：沉積于遠(yuǎn)離原發(fā)腫瘤邊緣的結(jié)直腸周圍

36、脂肪組織內(nèi)的不規(guī)則實(shí)性結(jié)節(jié)，已經(jīng)沒(méi)有了殘留淋巴結(jié)組織的證據(jù)，但分布于腫瘤的淋巴引流途徑上。腫瘤周圍種植結(jié)節(jié)或衛(wèi)星結(jié)節(jié)，不列為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移來(lái)計(jì)數(shù)，但歸類為pN1c主要來(lái)自淋巴血管浸潤(rùn)，少許來(lái)自神經(jīng)浸潤(rùn)一項(xiàng)研究示無(wú)腫瘤衛(wèi)星結(jié)節(jié)的pN0患者5年生存率達(dá)91.5%，存在腫瘤衛(wèi)星結(jié)節(jié)的為37%,Am J Clin Pathol 2007;127:287-294,II/III期直腸癌患者新輔助放化療后無(wú)論病理結(jié)果如何，都應(yīng)該行術(shù)后輔助化療一項(xiàng)

37、納入21項(xiàng)研究9785位非轉(zhuǎn)移性直腸癌患者薈萃分析顯示術(shù)后5-Fu為基礎(chǔ)化療有OS、PFS獲益一項(xiàng)納入10項(xiàng)研究15000例患者薈萃分析顯示：術(shù)后輔助化療每延遲4周，總生存就降低14%,1. Cochrane Database Syst Rev 2012;3:CD004078 2. JAMA 2011;305:2335-2342,術(shù)后輔助化療,方案,亞葉酸鈣短缺1.采用左旋亞葉酸鈣200mg/m22.降低劑量：亞葉酸鈣500mg

38、/m2、200mg/m2、20mg/m2的療效無(wú)差異3.不用亞葉酸鈣，適當(dāng)提高5-Fu劑量（10%以內(nèi)）,1. Lancet 2000;355:1588-1596 2. J Clin Oncol 1996;14:2274-2279 3. Cancer 1989;63:1026-1030,同時(shí)性轉(zhuǎn)移灶可切除直腸癌REC-5,同時(shí)性轉(zhuǎn)移/可切除直腸癌治療建議1.術(shù)前2-3個(gè)月的術(shù)前化療（FOLFOX、XELOX或FOLFIRI

39、77;貝伐單抗； FOLFOX或FOLFIRI+帕尼單抗;FOLFIRI+愛(ài)必妥），術(shù)后加或不加放化療(推薦術(shù)前未行放化療患者術(shù)后行同步放化療)2. 術(shù)前同期放化療，術(shù)后行化療（術(shù)前術(shù)后治療6個(gè)月）專家刪除了初始治療為手術(shù)的治療模式，因?yàn)樗麄兿嘈沤^大多數(shù)患者應(yīng)該接受術(shù)前治療。如果一些患者不適合接受術(shù)前放療或化療，應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行合適的判斷。,對(duì)可切除肝或肺轉(zhuǎn)移術(shù)前化療：優(yōu)點(diǎn)：1.及早治療微小轉(zhuǎn)移灶 2.判斷腫瘤對(duì)化療反應(yīng) 3.

40、對(duì)那些早期進(jìn)展患者避免了局部治療缺點(diǎn)：1.可能因?yàn)槟[瘤進(jìn)展錯(cuò)過(guò)手術(shù)機(jī)會(huì)的窗口期 2.可能由于獲得CR后使手術(shù)切除范圍的確定變得異常困難。新輔助化療療程應(yīng)該限于2-3個(gè)月，且應(yīng)得到MDT的詳細(xì)監(jiān)測(cè),1. J Clin Oncol 2005;23:2038-2048 2. J Clin Oncol 2006;24:3939-3945,對(duì)可切除肝或肺轉(zhuǎn)移患者同期放化療,可切除性肝或肺轉(zhuǎn)移直腸癌（T3，T4或N+）術(shù)前推薦針對(duì)直腸的同步

41、放化療，若術(shù)前未行，術(shù)后推薦做,可切除肝或肺轉(zhuǎn)移局部的治療,其他局部治療方法局部消融術(shù)(RFA)—根治目的手術(shù)切除在局部復(fù)發(fā)率和5年生存率方面都優(yōu)于RFA適用于轉(zhuǎn)移瘤的位置不可切除或手術(shù)切除后剩余肝臟不足以維持正常功能TACE 3類證據(jù)幾個(gè)II期研究顯示有OS獲益主要用于耐藥或難治性的大范圍肝臟轉(zhuǎn)移又無(wú)明顯肝外轉(zhuǎn)移的部分患者放療栓塞術(shù)和外放療 3級(jí)推薦,肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移灶同時(shí)切除或轉(zhuǎn)移灶反復(fù)切除經(jīng)過(guò)良好選擇患者，同時(shí)

42、切除肝外和肝臟轉(zhuǎn)移瘤，可能會(huì)帶來(lái)顯著的生存獲益（171例同時(shí)切除的患者，16%患者在隨訪26個(gè)月時(shí)仍然無(wú)瘤生存）肝或肺轉(zhuǎn)移瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)再次手術(shù)可以在嚴(yán)格篩選的患者中施行（43例接收反復(fù)肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)患者，5年OS和PFS分別為73%、22%）,1. BMC Surg 2010;10:27. 2. Ann Surg Oncol 2011;18:1380-1388,結(jié)直腸癌患者確診時(shí)50-60%發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中80-90%為不可切除肝轉(zhuǎn)移

43、20%-34%的結(jié)直腸癌會(huì)出現(xiàn)同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移預(yù)示著病變范圍更廣、預(yù)后更差結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后5年DFS接近20%，5年OS達(dá)38%結(jié)直腸癌單發(fā)肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后5年OS高達(dá)71%,1. Eur J Cancer 2006;42:2212-2221 2. Ann Surg Oncol 2007;14:766-770. 3. Ann Surg 2002;235:759-766 4. Ann Surg 2005;241:

44、715-722, discussion 722-714. 5. Clin Epidemiol 2012;4:283-301 6. Arch Surg 2006;141:460-466; discussion 466-4677. J Clin Gastroenterol 2008;42:945-949,肝轉(zhuǎn)移瘤的可切除性保留足夠正常肝儲(chǔ)備功能的基礎(chǔ)上能否獲得陰性的手術(shù)切緣如果擬保留那部分肝臟體積不足，可行術(shù)前門(mén)靜脈栓塞對(duì)于肝轉(zhuǎn)

45、移瘤只有保證能完全切除時(shí)（R0）才考慮手術(shù),1. Surg Oncol Clin N Am 2003;12:165-192. 2. Ann Surg 2008;247:451-455,可切除肝或肺轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期化療是否獲益薈萃分析：642例患者，化療組有PFS獲益，但無(wú)OS獲益EORTC 40983：可切除肝轉(zhuǎn)移患者圍手術(shù)期（6個(gè)月FOLFOX4）化療使3年P(guān)FS提高8.1%,實(shí)際能切除的患者提高9.2%，手術(shù)死亡率均&

46、lt;1%，但OS無(wú)差異。 術(shù)前FOLFOX化療后PR發(fā)生率：40%。,1. Oncol Rep 2012;27:1849-1856 2. Lancet 2008;371:1007-1016.,可切除肝或肺轉(zhuǎn)移圍手術(shù)期使用貝伐單抗1132例病人回顧性研究：與單獨(dú)化療相比，聯(lián)合貝伐單抗患者化療期間手術(shù)傷口愈合并發(fā)癥增加（13%vs3.4%）但若化療聯(lián)合貝伐單抗或單獨(dú)化療與手術(shù)間隔6周，兩組的傷口愈合并發(fā)癥都很低（1.3%vs0.

47、5%）單中心II期臨床試驗(yàn):潛在可切除肝轉(zhuǎn)移患者接受XELOX+貝伐單抗，術(shù)前5周停用貝伐單抗，并不增加出血和傷口并發(fā)癥薈萃分析：與單純化療相比，加入貝伐單抗與更高的治療相關(guān)死亡率有關(guān)：最常見(jiàn)致死原因?yàn)槌鲅⒅行牧＜?xì)胞減少、胃腸道穿孔專家推薦最后一次貝伐單抗使用時(shí)間與擇期手術(shù)間隔至少6周以上,1. J Surg Oncol 2005;91:173-180 2. J Clin Oncol 2008;26:1830-1835.3.

48、 JAMA 2011;305:487-494,同時(shí)性轉(zhuǎn)移不可切除直腸癌REC-6,同時(shí)性轉(zhuǎn)移/不可切除直腸癌治療有癥狀：?jiǎn)渭兓?，或同步放化療?B），或切除受累直腸或激光通暢或造口手術(shù)或直腸支架置入解除梗阻無(wú)癥狀：轉(zhuǎn)化化療 高反應(yīng)率化療方案 每2個(gè)月評(píng)估可切除性少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)切除原發(fā)灶可能有OS，PFS獲益NSABP C-10：不切除原發(fā)灶，行貝伐單抗+FOLFOX化療可以有較好獲益，中位OS 19.9個(gè)月切除原發(fā)灶并不能降低

49、胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榇竽c癌原發(fā)灶的穿孔是很罕見(jiàn)的專家組認(rèn)為原發(fā)灶姑息切除僅推薦于腸梗阻或急性大出血的情況,不可切除肝轉(zhuǎn)移瘤的轉(zhuǎn)化POZZO等 folfiri 32.5%轉(zhuǎn)化成功 中位TTP:14.3個(gè)月NCCTG：42例接收6周期FOLFOX轉(zhuǎn)化，25例腫瘤縮小，17例轉(zhuǎn)化成功研究三：初始不可切除1104例患者經(jīng)含奧沙利鉑轉(zhuǎn)化，138例轉(zhuǎn)化成功，5年OS為33%N9741：795例接收含奧沙利鉑的轉(zhuǎn)化治療后，24例轉(zhuǎn)化成

50、功，中位OS為42.4個(gè)月,1. J Clin Oncol 2005;23:9243-9249 2. Ann Surg 2004;240:644-657; discussion 657-648 3. Ann Oncol 2005;16:425-429.,FOLFOXIRI vs FOLFIRIGONO:R0切除率15%vs6%，所有患者5年OS為15%vs8%，中位OS為23.4個(gè)月vs16.7個(gè)月HORG： R0切除率10%

51、vs 4%,1. J Clin Oncol 2007;25:1670-1676 2. Br J Cancer 2006;94:798-805. 3. J Natl Cancer Inst 2011;103:21-30.,與西妥昔單抗聯(lián)合CELIM：KRAS野生型患者愛(ài)必妥加入FOLFOX或FOLFIRI，轉(zhuǎn)化率從32%提高至60%研究2：FOLFOX或FOLFIRI+愛(ài)必妥vs FOLFOX或FOLFIRI R0切除率為2

52、5.7%vs7.4%，術(shù)后的中位OS為46.4月vs25.7月，沒(méi)有手術(shù)的中位OS為36月vs19.6月。薈萃分析：KRAS野生型患者中加入愛(ài)必妥或帕尼單抗大幅提高R0切除率（11%提高到18%）、PFS,但OS無(wú)獲益。,1. Lancet Oncol 2010;11:38-47 2. Gastrointestinal Cancers Symposium 2009:497 3. J Clin Oncol 2013;31:1931-

53、1938. 4. Int J Colorectal Dis 2012;27:997-1004.,與貝伐單抗聯(lián)合伊立替康為基礎(chǔ)化療聯(lián)合貝伐單抗有獲益FOLFOX或XELOX加入貝伐單抗無(wú)獲益：1400例隨機(jī)雙盲研究證實(shí)在FOLFOX或XELOX中加入貝伐單抗都無(wú)獲益。因此為了轉(zhuǎn)化為可切除時(shí)不考慮使用兩者聯(lián)合。但是單純晚期化療是可以的。,1. J Clin Oncol 2007;25:4779-4786 2. J Clin Onco

54、l 2008;26:2013-2019,轉(zhuǎn)化治療評(píng)估：無(wú)可切除肝轉(zhuǎn)移瘤術(shù)前轉(zhuǎn)化化療后每2個(gè)月評(píng)估可切除性、奧沙利鉑引起的肝竇損傷（藍(lán)肝樣變）、伊立替康引起的脂肪性肝炎（黃肝樣變）病灶變?yōu)榭汕谐龝r(shí)應(yīng)盡早手術(shù),1. J Clin Oncol 2005;23:9073-9078. 2. J Clin Oncol 2006;24:2065-2072. 3. Ann Surg Oncol 2001;8:347-353 4. J Gast

55、rointest Surg 2007;11:860-868 5. Cancer 2002;95:2283-2292,EGFR單抗治療及基因檢測(cè)僅約有10%-20%的結(jié)直腸癌應(yīng)用愛(ài)必妥或帕尼單抗有效49%-82%的結(jié)直腸癌患者存在EGFR的過(guò)表達(dá)，但EGFR表達(dá)并不能預(yù)測(cè)愛(ài)必妥或帕尼單抗療效KRAS基因第二外顯子的12、13號(hào)密碼子、NRAS突變意味著愛(ài)必妥或帕尼單抗無(wú)效。NCCN指南推薦對(duì)所有的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶)進(jìn)

56、行KRAS/NRAS基因突變檢測(cè)（可用庫(kù)存標(biāo)本）愛(ài)必妥或帕尼單抗在I/II/III期結(jié)腸癌治療中并無(wú)作用，因此不推薦在早期患者進(jìn)行KRAS/NRAS測(cè)定,KRAS第二外顯子第12、13號(hào)密碼子突變40%結(jié)直腸癌伴有KRAS第二外顯子的12和13號(hào)密碼子突變。De Roock最近發(fā)現(xiàn)KRAS的13號(hào)密碼子突變也許不能絕對(duì)預(yù)測(cè)對(duì)愛(ài)必妥或帕尼單抗無(wú)效，但仍屬研究范疇,NRAS和其他KRAS突變PRIME:對(duì)具有任何一個(gè)KRAS或者NR

57、AS突變的患者,帕尼單抗加入FOLFOX會(huì)使患者PFS和OS縮短FIRE-3：愛(ài)必妥加入FOLFIRI會(huì)使KRAS或NRAS突變的患者治療受損NCCN專家組：無(wú)論何時(shí)均應(yīng)檢測(cè)KRAS和NRAS突變狀態(tài)，具有任何KRAS突變（第2或其他外顯子）和NRAS突變者不應(yīng)接受愛(ài)必妥或帕尼單抗治療,1. N Engl J Med 2013;369:1023-1034 2. ESMO European Cancer Congress 2013:

58、E17-7073,指南規(guī)定：,BRAF突變5%-9%結(jié)直腸癌會(huì)出現(xiàn)BRAF基因的特異性突變（V600E），而且只出現(xiàn)在沒(méi)有KRAS第2外顯子突變的患者中一些研究發(fā)現(xiàn)：V600E突變者一線化療加入愛(ài)必妥仍然可以獲益但是：COIN：對(duì)BRAF突變患者愛(ài)必妥加入FOLFOX或XELOX不僅沒(méi)益甚至有害中位OS:BRAF突變者為8.8個(gè)月，KRAS突變者為14.4個(gè)月，KRAS野生型者為20.1個(gè)月,1. N Engl J Med 2

59、009;361:98-99. 2. J Clin Oncol 2010;28 (May 20 suppl):3570 3. Eur J Cancer 2012;48:1466-1475. 4. J Clin Oncol 2011 5. Lancet 2011;377:2103-2114,一項(xiàng)773例患者回顧性研究：BRAF突變者的治療反應(yīng)率顯著低于BRAF未突變者PICCOLO:BRAF突變者，帕尼單抗加入伊立替康使治療受損

60、PETACC-3、CRYSTAL、AGITG MAX等試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BRAF突變時(shí)患者預(yù)后差專家組推薦：對(duì)KRAS/NRAS基因野生型IV期患者在確診時(shí)即進(jìn)行BRAF基因檢測(cè)（原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶均可）可使用固定包埋標(biāo)本檢測(cè)方法：PCR擴(kuò)增和DNA測(cè)序,1. Lancet Oncol 2010;11:753-762 2. ASCO Meeting Abstracts 2011;29:35233. J Clin Oncol 2010;28:

61、466-474,指南規(guī)定：,隨訪監(jiān)測(cè)REC-7,隨訪監(jiān)測(cè)結(jié)直腸癌大于80%的復(fù)發(fā)發(fā)生在術(shù)后3年內(nèi)，約有10%的復(fù)發(fā)發(fā)生在術(shù)后3年后，但有研究發(fā)現(xiàn)5年以后局部復(fù)發(fā)率仍然持續(xù)上升結(jié)直腸癌局部復(fù)發(fā)再次治療后仍然有可能取得長(zhǎng)期生存（總體5年相對(duì)生存率15.6%）一項(xiàng)1202例根治性手術(shù)切除后的I/II期結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)可根治性治療的轉(zhuǎn)移性病灶的概率分別為：出現(xiàn)癥狀后再接受最少檢查隨訪患者為2.3%，CEA強(qiáng)化隨訪為6.7%，CT強(qiáng)化隨訪

62、為6.8%，CEA聯(lián)合CT強(qiáng)化隨訪為6.6%；死亡率無(wú)明顯差異。,1. J Clin Oncol 2005;23:8664-8670. 2. J Clin Oncol 2002;20:1744-1750 3. JAMA 2014;311:263-270,專家組推薦：對(duì)于I-III期接受成功治療后（即無(wú)手術(shù)殘存）的監(jiān)測(cè)：1.每3-6個(gè)月一次病史詢問(wèn)和體格檢查并持續(xù)2年，然后每6個(gè)月一次直至滿5年。2. 應(yīng)性基線CEA檢測(cè)，然后每

63、3-6個(gè)月一次，持續(xù)2年，隨后的5年內(nèi)每半年一次 3. 結(jié)腸鏡推薦在術(shù)后1年左右進(jìn)行（術(shù)前因?yàn)楣Ｗ栉葱心c鏡檢查患者在術(shù)后3-6個(gè)月進(jìn)行），推薦3年后重復(fù)腸鏡檢查，然后每5年一次一旦腸鏡發(fā)現(xiàn)晚期腺瘤（絨毛狀息肉、息肉>1cm或高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變），應(yīng)該1年內(nèi)重復(fù)檢查。如果患者發(fā)病年齡<50歲應(yīng)該進(jìn)行更頻繁的腸鏡檢查,對(duì)于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)高危的II/III期患者（即腫瘤伴有淋巴管或靜脈浸潤(rùn)，或分化差）：推薦最初5年內(nèi)每年行一次胸腹盆腔

64、CT檢查。5年以后CEA和CT檢查不作常規(guī)推薦CT檢查主要用來(lái)發(fā)現(xiàn)是否存在潛在可切除的轉(zhuǎn)移灶（肝、肺），對(duì)于不適合性潛在根治性肝或肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的患者，不應(yīng)常規(guī)推薦CT掃描。對(duì)于低位前切除術(shù)（LAR）后患者、經(jīng)肛局切者應(yīng)考慮直腸鏡檢查吻合口是否復(fù)發(fā)，每6個(gè)月一次，連續(xù)5年。,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移REC-8,CEA持續(xù)升高CEA水平升高：應(yīng)性結(jié)腸鏡檢查，胸腹盆腔CT檢查，若都正常，應(yīng)考慮性PET/CT檢查，若還是正常，應(yīng)每3個(gè)月重復(fù)一次CT

65、直至發(fā)現(xiàn)腫瘤或CEA穩(wěn)定或下降不推薦剖腹探查、腹腔鏡探查等,直腸癌局部復(fù)發(fā)局部復(fù)發(fā)性直腸癌特征為孤立的盆腔/吻合口復(fù)發(fā)Yu等報(bào)道手術(shù)聯(lián)合放療或放化療治療后直腸癌具有很低的5年局部復(fù)發(fā)率（5年局部控制率91%）49%復(fù)發(fā)位于低位盆腔和骶骨前區(qū)14%的復(fù)發(fā)位于中部和高位盆腔吻合口復(fù)發(fā)患者較孤立盆腔復(fù)發(fā)者更易通過(guò)二次手術(shù)切除獲得治愈,1. N Engl J Med 2004;350:2375-2382 2. J Clin Onc

66、ol 2006;24:5313-5327 3. Semin Oncol 1999;26:556-560.,直腸癌局部復(fù)發(fā)的治療潛在可切除的孤立的盆腔或吻合口復(fù)發(fā)：1.手術(shù)+術(shù)后同步放化療 或者2. 術(shù)前同步放化療+手術(shù)切除一項(xiàng)43例患者晚期盆腔復(fù)發(fā)而既往未接受放療的結(jié)直腸癌患者，同期放化療后，77%的患者獲得根治性的二次切除一項(xiàng)48例曾接受盆腔放療后復(fù)發(fā)的直腸癌患者，36%患者在再次放療后能進(jìn)行手術(shù)切除，再次放療后3年II

67、I/IV度遠(yuǎn)期毒性為35%，毒性可以耐受病灶不可切除者：化療加或不加放療（根據(jù)耐受情況）,1. Ann Surg 1996;223:177-185 2. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:60-65.,可切除異時(shí)性轉(zhuǎn)移瘤治療REC-9,異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移直腸癌治療對(duì)于轉(zhuǎn)移瘤可切除或潛在可切除，應(yīng)考慮行PET-CT檢查進(jìn)一步了解腫瘤轉(zhuǎn)移的范圍，Joyce報(bào)道，術(shù)前PET為25%的患者改變或避免了原有

68、根治意向的肝切除術(shù)既往無(wú)化療的可切除轉(zhuǎn)移瘤：1.先手術(shù)切除，然后行6個(gè)月輔助化療 2.新輔助化療2-3個(gè)月，然后手術(shù)，術(shù)后輔助化療（對(duì)新輔助化療有效的患者可選擇繼續(xù)原來(lái)新輔助化療方案或FOLFOX，對(duì)新輔助無(wú)效的患者可選擇觀察或另一個(gè)有效方案）對(duì)既往接受過(guò)化療患者：唯一不同是直接手術(shù)切除者術(shù)后可以有效方案化療或者觀察,不可切除異時(shí)性轉(zhuǎn)移治療REC-10,肝動(dòng)脈灌注（HAI） 2B類證據(jù)比全身化療更能縮小肝轉(zhuǎn)移瘤，延長(zhǎng)肝病灶進(jìn)展時(shí)