缺血性腦血管病的研究進展

1、缺血性腦血管病的研究進展,,一、血栓形成的基礎理論,血液成分（纖維蛋白和/或血細胞）析出、粘集或凝固形成凝快的過程,稱為血栓形成(thrombosis),所形成的固體凝塊,稱為血栓(thrombus)。血栓或血栓栓塞引起血管管腔狹窄或閉塞，發(fā)生所供區(qū)域的組織器官如腦、心、肺等的缺血或梗死。正常血液中凝血因子和抗凝物質(zhì)處于動態(tài)平衡 ，血管壁的異常、血流狀態(tài)的異常和血液成分的異常決定了血栓形成的部位、血栓中的成分及血栓的大小。一般而言，靜脈

2、血栓富含纖維蛋白和紅細胞（紅血栓），動脈血栓主要由纖維蛋白和血小板組成（白血栓）。動靜脈血管壁結(jié)構(gòu)差異及所處的血流動力學狀態(tài)不同，使動靜脈血栓形成機制的側(cè)重點不同，但所有血栓,無論發(fā)生在動脈或靜脈,都是由血小板粘附于血管壁內(nèi)膜開始的。,（一） 、血栓形成機制,1 、血管壁異常血管壁的改變主要是指是血管內(nèi)皮細胞的損傷或功能異常。血管內(nèi)皮的主要功能是抗血栓形成,而內(nèi)皮下成分則是促進血栓形成。因此血管內(nèi)皮受損或血管壁病變是誘發(fā)血栓的常見原因

3、。,2、血流異常,血流異常主要包括血流速度和血流方式的異常。血流減慢或瘀滯，激活的凝血因子不易被循環(huán)血流稀釋,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對這些凝血因子的清除作用受到限制,該處天然抗凝物質(zhì)被消耗后不能得到有效的補充,因而局部可形成足夠的凝血酶促使淤滯的血液發(fā)生凝固。當血流速度很快,在血管壁不平處或血管分支處可以形成湍流，湍流不僅可以造成血管壁損傷、內(nèi)皮下成分暴露,而且可使紅細胞受損而釋放ADP。內(nèi)皮下成分的暴露及ADP的釋放可激活循環(huán)血流中血小板,

4、從而引起血小板-內(nèi)皮下成分反應,在局部形成白色血栓，并在白色血栓的基礎上進一步產(chǎn)生混合血栓。,3、血液成分異常,與血栓形成有關的的血液成分變化包括血漿成分中的凝血因子、抗凝因子、纖溶成分和/或血液有形成分中的血小板、紅細胞、白細胞的改變。有形成分中血小板對動脈血栓形成有著重要作用,血細胞和紅細胞對血栓形成主要是通過影響血液粘度而起作用。,血小板變化,血小板數(shù)量增多或功能增強均有利于血栓的形成。,凝血因子異常,單純的凝血因子少量被激活,也

5、只有在一定的條件下(如血流緩慢),才可引起血栓形成。但若凝血因子增多,并同時大量激活,則往往引起血栓形成。,抗凝物質(zhì)減少或異常,血漿中抗凝物質(zhì)的減少,也是凝血活性增高的重要原因之一。抗凝血酶Ⅲ與肝素是最重要的生理性抗凝物。大量事實表明隨著年齡增加,,除血管硬化外,血漿纖維蛋白原與因子（Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ）增多,同時抗凝血酶Ⅲ與肝素逐漸減少。因此,老年人血栓傾向較大?？诜萍に仡惐茉兴幊鹉蜃釉龆嗯c血小板功能亢進外,抗凝血酶減少是血栓發(fā)

6、生的重要原因之一。,纖溶活性過低：,纖溶活性與血栓形成及血栓存在時間有密切關系,纖溶酶原缺乏或異?？芍卵ㄐ纬蓛A向。在正常情況下劇烈運動常引起血漿纖維蛋白原與因子Ⅷ明顯增多,但并不發(fā)生血栓,這是由于纖溶酶原激活劑釋放也相應增加,纖溶活性增高。若廣泛性血管內(nèi)皮受損，纖溶酶原激活劑合成和釋放減少，有利于血栓形成。,白細胞改變,白細胞(WBC)計數(shù)增高是心、腦血管疾病危險因素之一,變態(tài)反應、炎癥、排斥反應等病理過程，局部組織單核細胞、致敏淋巴

7、細胞、中性多形核細胞聚集常形成微血栓。現(xiàn)已明確,白細胞的促凝活性主要在于單核細胞組織因子的表達。此外,白細胞表面存在粘附受體, 這些受體促進白細胞的粘附作用。在動脈粥樣硬化部位,白細胞粘附于損傷的血管內(nèi)皮細胞上,其中單核細胞占主導地位。血管內(nèi)皮受損傷引起的血小板活化,凝血和補體系統(tǒng)被激活,釋放激肽、5-HT、組胺、前列腺素、C3a、C5a等均可促進白細胞粘附和聚集于血管壁上。白細胞激活后伸出偽足或突起，胞漿硬度增加，變形能力減低，易于滯

8、留在微血管內(nèi)而形成微血栓。,（二) 血栓的形成過程和轉(zhuǎn)歸,血栓形成首先是由血小板自血流中不斷析出,并粘附在受損的血管內(nèi)膜上,并釋放出ADP、TXA2,以吸引血液中流經(jīng)此處的其他血小板,不斷地聚集在已活化的血小板表面,同時由于凝血過程的被激發(fā),凝血酶、TXA2和ADP協(xié)同作用,使血小板進一步粘集,形成小堆,不再散開。此過程反復進行,使血小板堆逐漸增大,形成血小板血栓,這是血栓形成的第一步,此后的發(fā)展取決于血栓發(fā)生的部位和局部血流速度。,1

9、.血栓的種類,不同的部位和血流速度，形成血栓的機制不同，所形成的血栓成分也就不同。,白色血栓,白色血栓多見于動脈系和心臟，也見于靜脈血栓的起始部。白色血栓主要有血小板和纖維蛋白組成，不含紅細胞。血管內(nèi)皮受損后，首先通過血小板不斷粘附、聚集形成血小板堆，同時由于趨化作用，血小板堆表面有白細胞附著，血小板和血小板間有微量纖維素。,混合血栓,混合血栓主要見于靜脈,在動脈血栓的下游或心房顫動時的心房內(nèi),也可以形成混合血栓?；旌涎ㄓ裳“?、紅細

10、胞、白細胞及纖維蛋白組成。白色血栓在血管腔內(nèi),使經(jīng)過的血流產(chǎn)生漩渦,在漩渦處又形成新的血小板堆。這一過程不斷進行,血小板堆數(shù)目不斷增加,形成許多有分支的小梁,小梁間血流變慢，局部凝血因子和血小板第3因子的濃度逐漸增高，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，形成纖維蛋白網(wǎng)，網(wǎng)羅白細胞和大量紅細胞。此種血栓呈灰白、灰紅互相交疊的圓柱狀,稱為混合血栓,它構(gòu)成延續(xù)性血栓的體部。,紅色血栓,當血栓進一步增大并順血流方向延伸,直到血管腔被阻塞時,則下游局部血

11、流停止,血液迅速凝固,成暗紅色的凝血塊,稱紅色血栓(血栓尾),靜脈內(nèi)的血栓尾形成后又可作為新的血栓形成的起點,血栓又可順著血流方向延伸,越來越長。,纖維素性血栓,纖維素性血栓, 主要由纖維素構(gòu)成,多發(fā)于微循環(huán)的小血管內(nèi),故又稱微血栓,最常見于全身性血液凝固系統(tǒng)活性亢進。,2、血栓的轉(zhuǎn)歸,（1）血栓溶解、吸收或軟化血栓形成的同時,纖溶系統(tǒng)也不同程度地被激活,血栓中的纖維蛋白吸附大量纖溶酶,也可使血栓溶解軟化；血漿內(nèi)正常存在的纖溶酶原被纖

12、溶酶原激活劑激活成纖溶酶,與纖維素結(jié)合的纖溶酶可將纖維蛋白溶解。小的血栓溶解液化后可被吸收或被血流沖走不留痕跡,較大的血栓則因不可能被完全吸收而被機化,或由于部分發(fā)生軟化,被血流沖擊而脫落,形成栓子隨血流運行,引起栓塞。,（2）血栓機化和再通,當形成的血栓較大,不能完全被吸收時,則可由病變部位的血管壁生長出肉芽組織將血栓機化。血栓機化早在血栓形成的第一天已開始,第三、四天就能比較牢固地附著于血管壁。完全機化以后,血栓一般不再延伸,也不會

13、脫落。由于血栓的部分溶解和因為水分被吸收而收縮,使血栓內(nèi)部出現(xiàn)裂隙,繼之,在緊接血栓處的血管內(nèi)皮細胞增生,并沿裂隙生長,被覆于裂隙的表面,形成新的血管腔,血流又得以通過,這種使已阻塞的血管重新恢復血流的過程,稱為再通。,（3）血栓鈣化,如果形成的血栓較大,既不能軟化,又不能完全機化,則往往有鈣鹽沉著而鈣化。,（4）同質(zhì)化,血栓的同質(zhì)化,即紅、白細胞崩解,纖維蛋白失去其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)形成同質(zhì)性質(zhì)塊。此后,血栓變?yōu)榛疑?均勻一致樣外觀,體積也因血

14、栓內(nèi)的水分被吸收變得干燥而縮小。,二、 溶栓治療,1、溶栓藥作用原理 溶栓藥通過激活纖溶酶原形成纖溶酶，后者使血栓中纖維蛋白降解,形成可溶性的纖維蛋白降解產(chǎn)物；纖溶酶還能降解其他幾種凝血蛋白,如凝血因子I、因子v、 因子Ⅷ。溶栓藥可以分成纖維蛋白特異性和非纖維蛋白特異性兩大類,鏈激酶（SK）、尿激酶(u-PA) 等屬于非纖維蛋白特異性溶栓藥，它們?nèi)狈θ芩ǖ奶禺愋裕丛谌芙饫w維蛋白的同時也降解纖維主白原，導致出血危象。重組單鏈尿激

15、酶（rscu-PA）和重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）等屬于纖維蛋白特異性溶栓藥，在纖維蛋白存在的情況下,它們的活性大為增加,但在體內(nèi)存留的時間較短。,2、溶栓藥種類,第一代溶栓藥鏈激酶（SK）、尿激酶(UK) 第二代溶栓藥組織型纖溶酶原激活劑(t-PA) 乙?；w溶酶原-鏈激酶活化復合物（APSAC）、 單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑(scu-PA) 、葡萄球菌激酶(Sak)第三代溶栓藥 改造自然型tPA的分子結(jié)構(gòu) ；嵌

16、合型溶栓藥如既有t-PA和scu-PA的的纖維蛋白特異性，又有scu-PA的高催化性；導向性溶栓藥 抗纖維蛋白單抗、抗血小板單抗、抗交聯(lián)纖維蛋白D-二聚體單抗、抗血小板顆粒膜蛋白單抗等，連接的溶栓藥有t-PA和尿激酶。連接的方法包括化學共價連接和分子連接法,3、臨床常用溶栓和降纖藥,尿激酶（UK）【藥理作用】 尿激酶能直接激活纖維蛋白溶酶原,使其成為纖維蛋白溶解酶,水解纖維蛋白,使已形成的血栓溶解。尿激酶一次靜脈注射的半衰期為9.

17、3分鐘,靜脈點滴的半衰期為16.1分鐘,纖維蛋白溶解酶的活性在靜脈注射后15分鐘達高峰,作用可維持6-24小時,但24小時后血栓再形成的可能。,【適用癥】,發(fā)病6小時以內(nèi)的缺血性腦卒中、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成、急性心肌梗死、肢體動靜脈血栓閉塞或栓塞性疾病、視網(wǎng)膜中央動靜脈血栓或栓塞。,【不良反應】,惡心、嘔吐、食欲不振、發(fā)熱、疲倦、轉(zhuǎn)氨酶增高等。用量過大可出現(xiàn)皮膚粘膜、肉眼或鏡下血尿、嚴重者可出現(xiàn)顱內(nèi)與梗死病灶無關的遠隔部位血腫。,【注意事

18、項】,出血性疾病、近2周有過活動性出血或外科手術(shù)史、嚴重高血壓、肝腎功能障礙、細菌性心內(nèi)膜炎、二尖瓣病變并心房纖顫合作心房內(nèi)血栓形成、糖尿病合并視網(wǎng)膜病變、妊娠禁用。腦梗死8小時內(nèi)慎用。,【用量及用法】,動脈內(nèi)容栓每次50-75萬u；靜脈溶栓每次100-200萬u。,重組人組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）,【藥理作用】rt-PA是由基因重組技術(shù)生產(chǎn)的t-PA，為一種糖蛋白，分子量70000，與纖維蛋白有較高的親合性，可激活由纖維蛋白存

19、在條件下的纖溶酶原，對形成的血栓溶解。靜脈注射后可經(jīng)肝臟迅速清除,血中半衰期僅有5分鐘。,【適用癥】,發(fā)病6小時以內(nèi)的急性冠狀動脈閉塞、發(fā)病3小時以內(nèi)的急性閉塞性缺血腦血管病。,【不良反應】,注射部位皮下出血。,【注意事項】,出血性疾患、腦出血、未能控制的嚴重高血壓、目前或正在發(fā)生的內(nèi)出血、10天內(nèi)有嚴重的外傷或大手術(shù)、兩個月內(nèi)有腦或脊髓手術(shù)、細菌性心內(nèi)膜炎、急性胰腺炎、嚴重肝功能障礙等患者禁用。,【用法及用量】,常用劑量為每次0.9

20、mg/kg,其中1Omg在1-2分鐘內(nèi)靜脈注射,其余劑量d的1/2在60分鐘內(nèi)靜脈點滴,剩余劑量在120分鐘內(nèi)緩慢靜脈點滴。安克洛酶,降纖酶,【藥理作用】本品是一類自我國多種蛇種的蛇毒中分離和純化出的類凝血酶,分子量在34000-36000，HPLG檢測僅有單一的峰值。降纖酶可作用于纖維單白原的肽鍵,使其降解為纖維蛋白單體和多聚體,減少纖維蛋白原含量,防止血栓形成,但對凝血因子和血小板功能無任何影響?！具m用癥】急性缺血性腦血管病、急

21、性心肌梗死、突發(fā)性耳聾、深靜脈血栓形成、周圍血管病變?！静涣挤磻孔⑸洳课火霭?、患者血漿纖維蛋白原可下降至l00以下?！咀⒁馐马棥砍鲅约不?、過敏體質(zhì)者禁用。用藥期間定時檢查血漿纖維原含量。【用法及用量】首次劑量5-10u溶于生理鹽水l00中靜脈點滴,第3天和第5天重復使用5u。,4、溶栓藥在治療缺血性腦血管病的應用,腦血栓形成（超早期溶栓）TIA（頻繁尿激酶100萬u、次數(shù)少25萬u ivdrip qd 3-5d腦栓塞（冠心

22、病伴房顫，爭議）,超早期溶栓,在血栓形成導致動脈閉塞后產(chǎn)生腦梗死的過程,機體內(nèi)的纖溶系統(tǒng)自然發(fā)生，有44%-75%的閉塞動脈可自然再通。但再通的時間在發(fā)病后數(shù)小時至數(shù)天，一般在發(fā)病后3-4天,此時缺血半暗帶的神經(jīng)細胞早已出現(xiàn)不可逆性壞死。因此,主張及時應用溶栓治療以挽救半暗帶區(qū)神經(jīng)細胞。,溶栓治療的適應證和禁忌證,適應證:尚無統(tǒng)一標準,以下可供參考:年齡〈75歲；無意識障礙,但椎-基底動脈系統(tǒng)血栓形成因預后極差,故即使昏迷較深也可考慮；

23、發(fā)病在6小時內(nèi),進展性卒中可延長至12小時；治療前收縮壓〈200mmHg或舒張壓〈120mmHg；CT排除顱內(nèi)出血,且本次病損的低密度梗死灶尚未出現(xiàn),證明確為超早期；排除TIA(其癥狀和體征絕大多數(shù)持續(xù)不足1小時)；無出血性疾病及出血素質(zhì)；患者或家屬同意。,禁忌證,單純性共濟失調(diào)或感覺障礙；臨床神經(jīng)功能缺損很快恢復；出血性素質(zhì)和出血性疾??；活動性內(nèi)出血；顱內(nèi)動脈瘤、動靜脈畸形、顱內(nèi)腫瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血史；近2月有手術(shù)史；3個月內(nèi)

24、心肌梗塞史,溶栓治療者；治療前收縮壓＞200mmHg或舒張壓＞120mmHg,溶栓藥的給藥方法,尿激酶:靜脈注射的劑量分為兩種:一是大劑量,100萬單位溶于生理水500-1000ml中,靜脈滴注,僅用1次。二是小劑量,20萬-50萬單位溶于生理鹽水500ml中,靜脈滴注,1日1次,可連用3-5次，總劑量100-200萬單位。動脈內(nèi)注射的劑量為10萬-30萬單位，一般不超過75萬單位。t-PA:靜脈注射為每次50mg，動脈內(nèi)注射為25m

25、g。t-PA溶栓治療宜在發(fā)病后3小時內(nèi)。,并發(fā)癥,1）出血 腦內(nèi)出血的原因是:①缺血后血管壁受損,易破裂。②繼發(fā)性纖溶及凝血障礙。③動脈再通后灌注壓高。④軟化腦組織對血管的支持作用減弱。腦外出血主要見于胃腸道及泌尿系統(tǒng)。2）致命的再灌注損傷及腦組織水腫也是溶栓治療的潛在危險。3）再閉塞:再閉塞率可達10%-20%,機制不清。,三、抗凝治療,（一）、抗凝藥的作用原理凝血因子的過渡活化和機體抗凝作用的減弱，是血栓形成的重要機制。不同

26、的凝血藥作用于不同的凝血環(huán)節(jié)，如肝素主要通過與抗凝血酶Ⅲ的相互作用而抗凝；雙香豆素類主要主要引起凝血酶原減少；水蛭素是一種凝血酶原抑制劑。,（二）.抗凝藥種類,1.肝素類（1）肝素 肝素的主要作用是抗血液凝固,體外、體內(nèi)均有效,抗凝機理是通過與輔因子抗凝血酶Ⅲ和肝素輔因子Ⅱ相互作用而實現(xiàn)的。 （2）低分子肝素（LMWH） LMWH是從肝素分離或降解來的，與肝素比，抗栓作用強、皮下注射易吸收，副作用小。LMWH具有較好的抗血栓作

27、用,因為能較強地抗因子Ⅹa活性，抗凝血酶的作用較弱。,2.口服抗凝藥,許多口服抗凝藥數(shù)于4-羥香豆素衍生物及其類似物苯茚-1，3-二酮的衍生物，具有較好的抗凝作用，而各種抗凝藥的效應強弱不一，作用機制相同?？诜鼓幙梢种凭S生素K依頓的促凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝血蛋白C和S的前體蛋白的修飾。因而阻斷了凝血過程,故僅在體內(nèi)有抗凝作用。,3、水蛭素,水蛭素通過與凝血酶形成復合物,阻斷凝血酶的蛋白水解功能,這樣水蛭素不僅阻止了纖維蛋白凝血

28、塊的形成,而且還阻止凝血酶催化的其它凝血反應,如對凝血因子V 、Ⅷ、XⅢ的激活,以及凝血酶誘導的血小板聚集和釋放反應。,（三）臨床常用抗凝藥,肝素【藥理作用】 肝素是一種直鏈粘多糖-氨基葡聚糖,抗凝作用是通過與血漿中的抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)結(jié)合,加速AT-Ⅲ對凝血因子的滅活作用,阻止纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。大劑量的肝素可抑制凝血酶以及促凝蛋白因子Ⅹa、Ⅸa的活性,延長部分凝血活酶時間(PTT)及凝血酶時間(TT),但對凝血酶原時間

29、(PT)無明顯影響。此外,大劑量的肝素可抑制血小板的聚集和釋放,使出血時間延長。目前臨床使用的純化肝素是從豬或牛的內(nèi)臟中提取,分子量3000-30000,平均15000,制劑有肝素鈉和肝素鈣。,【適用癥】,短暫性腦缺血發(fā)作(目前臨床很少應用)、急性心肌梗死、深部靜脈血栓、肺栓塞或肢體動脈栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血、血液透析、外科手術(shù)及導管檢查術(shù)的體內(nèi)外抗凝劑。,【不良反應】,用量過大可導致嚴重自發(fā)性出血、長期用藥可出現(xiàn)脫發(fā)、骨質(zhì)疏松和自發(fā)性

30、骨折。,【注意事項】,不宜與水楊酸類、非甾體類抗炎藥物、噻氯匹定、低分子右旋糖酐、糖皮質(zhì)激素合用,可增加出血的危險。顱內(nèi)出血、嚴重高血壓、肝腎功能障礙、消化道潰瘍、視網(wǎng)膜病變、急性細菌性心內(nèi)膜炎、妊娠婦女、有出血病史者禁用。,【用法及用量】,開始劑量5000-12500u溶于5%葡萄糖溶液1000ml靜脈點滴,速度為15-20滴/分鐘,應用三管法每4小時測定一次凝血時間,使凝血時間控制在18-20分鐘(正常值6-12分鐘)。其后根據(jù)測定

31、的凝血時間調(diào)整維持劑量。,低分子肝素（LMWH）,【藥理作用】LMWH是由普通肝素經(jīng)過亞硝酸分解、濃集和純化而得到的低分子肝素鈣鹽或鈉鹽,分子量2000-8000,平均4500。應用血凝度測量法(ICU)證實LMWH有較強的抗因子Xa和較弱的抗凝血酶的作用,體外抗Xa/抗凝血酶的比例4:1,表明其抗凝的作用較強,而出血傾向明顯減少。人皮下注射LMWH后,可促進t-PA的釋放,縮短優(yōu)球蛋白溶解時間(ELT),促進了纖維蛋白的降解。因LMW

32、H對血小板功能的影響明顯小于普通肝素,減輕了出血傾向和血小板減少的副作用。,【適用癥】,預防深靜脈血栓形成、血液透析中預防血液凝塊形成、周圍血管病、急性缺血性腦血管病、穩(wěn)定性心絞痛。,,【不良反應】注射部位出血性淤斑、皮下淤斑、血尿、過敏性皮疹等?！咀⒁馐马棥砍鲅约膊?、血小板減少、細菌性心內(nèi)膜炎、嚴重高血壓、消化道潰瘍、肝腎功能障礙、視網(wǎng)膜血管病患者禁用。【用法及用量】0.3-0.6ml1日1次或2次皮下注射,在臍下的外側(cè)腹壁依次

33、取注射點。,華法林,【藥理作用】本品為香豆素衍生的鈉鹽,通過拮抗維生素K的作用,使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝血蛋白C和S的前體物質(zhì)不能活化,在體內(nèi)發(fā)揮競爭性的抑制作用,為一種間接性中效抗凝劑?？诜昭杆?生物利用度100%,血漿蛋白結(jié)合率97%,用藥后12-18小時開始起作用,36-48小時達高峰,半衰期為42-54小時。,,【適用癥】短暫性腦缺血發(fā)作、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成、風濕性心臟瓣膜病及術(shù)后、心房纖顫、肺栓塞、預防靜脈血栓形成。

34、【不良反應】牙齦出血、血尿、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉、嚴重致畸作用。,,【注意事項】與水楊酸類、保泰松、水合氯醛、利尿酸、丙咪嗪、甲硝左、腎上腺皮質(zhì)激素、苯妥英鈉等可增強抗凝作用；與苯巴比妥類、利福平、維生素K族、雌激素類可減輕抗凝作用；嚴重高血壓、凝血機制障礙、出血傾向、消化道潰瘍、肝腎功能障礙、外傷和手術(shù)后、妊娠或分娩婦女禁用。【用法及用量】用藥前檢查凝血酶原時間及活動度,第一日給予5-10mg口服,第二日半量,第三日根據(jù)復查的凝

35、血酶原時間及活動度結(jié)果給予維持劑量,一般維持量為每日2.5-5mg,用藥期間凝血酶原活動度維持在25%-40%。,抗凝治療在缺血性腦血管病治療中的應用,腦血栓形成：(包括肝素和口服抗凝劑)長時期用于防止血栓的擴延和進展性腦卒中，也可用于溶栓治療后防止再閉塞。在急性缺血期，抗凝治療有可能促進動脈側(cè)支循環(huán)的建立，防止血栓的延伸，進而縮小梗死灶的范圍。TIA（每天發(fā)作3次或5次以上/周）腦栓塞（亞急性細菌性心內(nèi)膜炎忌抗凝）,藥物用法,肝素

36、：急性缺血性腦血管病,先靜脈給予肝素2500-300OU,使之肝素化,繼以靜脈緩慢滴入肝素維持,常用劑量為10000U加入500ml生理鹽水中,每分鐘7-10滴,并查APTT,根據(jù)結(jié)果調(diào)整肝素滴速,維持于1.5-2倍于平均對照值。同時口服雙香豆素類抗凝藥物。2-3天后如凝血酶原時間(PT)及活動度已達設想程度,一般為活動度10%-25%,或INR2.0-3.0，表示口服抗凝藥已起作用,可停肝素。以后根據(jù)PT調(diào)整口服抗凝藥劑量。也有人主張

37、多用幾天肝素。肝素應用也不宜超過10天,以免引起血小板減少。,低分子肝素,近年推出低分子肝素，對血小板影響小,應用比較簡便,不必勤查凝血情況。常用劑量如NadroparinCalc(速避凝)0.3-0.4ml,皮下注射,每日2次。,口服抗凝藥：,華法林及醋硝香豆素。華法林首日劑量一般為6mg,次日3mg,維持量為1-3mg。新抗凝首日劑量為8mg,次日為4mg,維持量2mg左右。,四、抗血小板,（一）抗血小板藥的作用原理：抗血小板藥是指

38、能夠抑制血小板活化，從而阻止血小板參與血栓形成的藥物，根據(jù)各藥對血小板的抑制途徑不同，分為不同的種類。,（二）抗血小板藥種類,影響花生四烯酸代謝的藥物,包括環(huán)氧化酶抑制劑,如阿司匹林；血栓素合成酶抑制劑,如苯酸咪唑；血栓素A2受體拮抗劑,如AH23848；血栓素合成酶抑制劑和受體拮抗劑,如ridogrel。影響環(huán)核苷酸代謝的藥物,包括腺苷酸環(huán)化酶激活劑,如前列環(huán)素；鳥苷酸環(huán)化酶激活劑,如內(nèi)皮源松弛因子；磷酸二醋酶抑制劑,如潘生丁。受

39、體拮抗劑,包括纖維蛋白原受體拮抗如單克隆抗體c7E3；五短色膠受體拮抗劑,如ketanserin。凝血酶抑制劑,如水蛭素類。其他,包括噻氯匹定,N-3脂肪酸，血小板活化因子抑制劑等。,（三）臨床常用抗血小板藥,阿司匹林【藥理作用】 本品為解熱鎮(zhèn)痛藥物；對血小板和血管內(nèi)皮細胞的環(huán)氧化酶(COX)活性有抑制作用,使血小板生成血栓素(TXA2)的功能受到不可逆的影響,一次用藥作用可持續(xù)血小板的整個壽命周期,達7天左右。一次性口服后小劑量

40、藥物半衰期為15-20分鐘,血漿結(jié)合率41%,水解后的水楊酸鹽半衰期為2-3小時,蛋白結(jié)合率為65%-90%,反復用藥后水楊酸鹽的半衰期可維持5-18小時。,,【注意事項】血友病、血小板減少癥、消化道潰瘍、肝腎功能障礙、癥狀未得到控制的嚴重高血壓、糖尿病視網(wǎng)膜病變、妊娠及哺乳期婦女禁用。不宜與肝素、噻氯匹定和口服抗凝藥合用。不宜與其他非甾體抗炎藥、抗痛風藥和腎上腺糖皮質(zhì)激素合用?！居梅坝昧俊啃┝?0-l00mg,1日1次口服?！?/p>

41、適用癥】缺血性腦血管病、冠心病、心腦血管病外科手術(shù)后預防血栓形成?！静涣挤磻繍盒?、嘔吐、嘔血、黑便、皮疹等。,噻氯匹定,【藥理作用】本品為噻嗯并吡啶衍生物,具有較強的抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集作用,還可抑制血小板的釋放反應,降低血小板的粘附性?？诜章蕿?0%-90%,1次用藥2小時后血藥濃度達峰值,用藥后1-2天起效,3-5天作用達高峰,半衰期為1.5土0.8天,停藥后作用尚可持續(xù)4-8天。,1日1-2次口服。,

42、,【適用癥】缺血性心、腦血管疾病、血栓栓塞性疾病、周圍血管病、糖尿病性視網(wǎng)膜病。用于預防缺血性腦血管病的效應稍優(yōu)于阿司匹林,但副反應比阿司匹林稍多?！静涣挤磻繍盒?、嘔吐、腹瀉、出血、粒細胞減少、膽汁淤積性黃疸、藥物性肝炎?！咀⒁馐马棥坎灰伺c肝素、阿司匹林及其他非甾體類抗炎藥合用；出血性疾病、近期有外科手術(shù)病史者禁用?！居梅坝昧俊?50mg /次,1日2-3次；一周后,125-250mg,1日1-2次,口服。,氯吡格雷【藥理作

43、用】本品為噻吩并吡啶雷化合物,可選擇性地與血小板表面腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的ADP受體結(jié)合,抑制ADP介導的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復合物誘導的血小板聚集。1次口服后本品2小時可觀察到劑量依賴性的血小板抑制作用,連續(xù)給藥作用在3-7天達到穩(wěn)態(tài),使血小板抑制水平維持在40%-60%,停藥后5天血小板聚集水平回到基線。口服后1小時血藥濃度達峰值,血漿蛋白結(jié)合率94%,主要在肝代謝,半衰期8小時,50%的代謝產(chǎn)物從尿中排出,46%由糞便排出。,,【適用癥】