血液凈化抗生素調(diào)整策略

1、血液凈化中抗菌藥物調(diào)整策略,血液凈化（CBP）對抗菌藥物影響,機體,藥物,CBP,,一、機體因素,,,,,,,,,血流動力學(xué)的不穩(wěn)定l 臟器功能的不穩(wěn)定l 營養(yǎng)障礙l 代謝紊亂l 氧合低下l 免疫功能低下,危重病患者特點,l增加藥物分布容積l 延長藥物半衰期l 改變藥物蛋白結(jié)合率影響藥物的有效目標(biāo)治療濃度,Pea D, Viale P. Clinical Infectiou

2、s Disease 2006;42:1764-71,胸水大量輸液,縱隔炎術(shù)后引流,增加腹水水腫低蛋白血癥,增加藥物濫用 燒傷 高動力綜合征增加血流動力學(xué)的藥物 白血病低蛋白血癥,減少腎功能障礙CBP,危重病人影響抗菌藥物的分布和代謝危重病人,細(xì)胞外液 改變,腎臟清除率,抗生素 稀釋或流失,抗生素腎排泄加快,抗生素腎排泄減少,,二、藥物

3、因素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,蛋白結(jié)合率,影響血液凈化清除的藥物因素,分子量,清除途徑,容積分布,電荷,,,,,,在正常情況下，如果特定藥物主要經(jīng)腎臟清除（腎清除百分比>25-30% )時CBP時必須調(diào)整劑量；如果特定藥物主要經(jīng)非腎臟（如肝臟）清除（腎清除百分比<30%）時CBP時無需調(diào)整劑量。,例如：培氟沙星的腎清除百分比占10％,無需調(diào)整,肝臟清 除90％,腎臟清除10％,,抗菌藥物排泄途徑對

4、CBP劑量的影響,,主要經(jīng)肝臟代謝的抗菌藥物 阿奇霉素、頭孢曲松、氯霉素、克林霉素、米諾環(huán)素、利奈唑胺、多西環(huán)素、甲硝唑、莫西沙星；腎功能受損無需調(diào)整劑量的抗真菌藥物 兩性霉素B和兩性霉素脂質(zhì)體、卡泊芬凈、伊曲康唑口服劑、米卡芬凈、伏立康唑口服劑。,無需調(diào)整劑量的抗菌藥物,,,2、藥物的分布容積,藥物分布容積（Vd）：當(dāng)藥物在血漿和組織中達(dá)到平衡后，藥物總量除以其血漿濃度，即為該藥物的藥物分布容積 Vd

5、=藥物總劑量（mg/Kg）/藥物血漿濃度（mg/L）概念：脂溶性藥物與組織的親和力高，血藥濃度低，Vd大，血液凈化對藥物的清除少。相反，脂溶性差的藥物，組織濃度低，血漿濃度高，Vd小，血液凈化對其清除多。,l,Vd越小，越易清除； Vd越大，越難以清除,,,,,,,,,,,,,,,組織19mg,血液1mg,Vd＝藥物劑量/血漿濃度,Vd 大,CBP效果 差,例如：脂溶性高的藥物（地高辛）在體內(nèi)的總量20mg，組織19mg，血液

6、1mg，那么CBP清除的能力就很有限。,,,,,,,,,,,,,,,,,,組 織1mg,血漿19mg,Vd＝藥物劑量/血漿濃度,Vd小,CBP效果好,水溶性高的藥物（慶大霉素），組織內(nèi)量少，血中量多，Vd小，CBP效果好,,抗菌藥物Vd對CBP時劑量的影響,,,3、藥物的分子量,透析時，藥物清除率與分子量成正比；CRRT時，藥物清除與超濾率相關(guān)；多數(shù)藥物的分子量小于500Da，很少大于1500Da；高通量膜及延長透析

7、時間可增加較大分子清除。,l,l,藥物分子量對藥物清除的影響取決于CBP的方式,,抗菌藥物分子量對CBP時劑量的影響,,,4、藥物電荷,?,藥物電荷對藥物的清除有影響：Gibbs-Donnan效應(yīng)：由于濾過膜在血液側(cè)對陰離子蛋白（如白蛋白）的吸附，延緩正電荷物質(zhì)的跨膜運動，減少了陽離子的清除，增加了陰離子的清除。如氨基糖苷類與蛋白質(zhì)結(jié)合率低，分布容積小、分子量不大，但由于其攜帶多價陽離子，血液透析時仍有部分藥物被潴留，這使得氨基糖苷類

8、的透析清除變得復(fù)雜。,帶負(fù)電荷的藥物容易被清除；帶正電荷的藥物難以被清除。,,氨基糖苷類的CBP清除,l 所有接受氨基糖苷類藥物的CBP病人都應(yīng)監(jiān)測血藥濃度。,,,5、藥物的蛋白結(jié)合率,藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合率是決定藥物清除的另一個重要因素，與蛋白結(jié)合率高的藥物不易被透析或超濾所清除， 但可以通過吸附、灌流及血漿置換等方式清除；一般情況下，只有游離狀態(tài)的藥物才能被清除。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重低蛋白血癥時，藥物游離增多，清除也增多；藥物蛋白結(jié)

9、合率影響因素：尿毒癥毒素潴留、pH、高膽紅素血癥、藥物間的相互競爭以及藥物與蛋白質(zhì)克分子比等。,l,、,藥物蛋白質(zhì)結(jié)合率越低，越容易被CBP清除,,抗菌藥物蛋白結(jié)合率對CBP劑量的影響,,三、機械因素（CBP）,,,CBP模式對抗菌藥物清除影響,不同的CBP方式對不同種類藥物的代謝影響程度并不相同,小分子藥物經(jīng)透析膜以彌散方式清除（CVVD)中分子藥物經(jīng)對流方式清除（CVVH）大分子以吸附方式清除（HP）,,,以對流/彌散方式

10、的藥物清除 （CVVHDF）,高容量（HVHF）有利于藥物的清除,CLHDF=CLHD+CLHF=QD Sd Kdrel Quf SC,,置換液方式對藥物清除影響,后稀釋：藥物清除率（ml/min）= 超濾率（ml/min）×（1-蛋白結(jié)合率）；前稀釋：藥物清除率（ml/min）=超濾率（ml/min）×（1-蛋白結(jié)合率）×血流速/（血流速+置換液流速）。,,,,,,不同CBP模式的溶質(zhì)清除,M

11、ode of CBPCVVH(post-dilution)CVVH(pre-dilution)CVVHDCVVHDF,Calculation of CBP clearanceCL=Qf×ScCL=Qf× Sc ×Qb/Qb+Qrep)CL=Qd×SdCL=(Qf+Qd) ×Sd,CVVHDF>CVVH,Qf-超濾率、Sc-篩選

12、系數(shù) 、Qb=血流率、 Qrep=液體置換率 、Sd =飽和系數(shù),,CBP濾器膜影響抗菌藥物濃度,膜的性能（表面積、膜通透性或孔徑）影響藥物清除；膜面積越大，膜孔徑越大，清除率越高；通過膜吸附清除的物質(zhì)如β2-微球蛋白、腫瘤壞死因子和氨基糖甙類藥物等，膜的表面積影響更為顯著；高通量膜，聚丙稀膜吸附力較強（聚砜膜＞聚丙烯腈＞醋酸纖維素）。,,血流量、置換液流量及超濾量,血流速度越快，藥物越易接觸透析膜進(jìn)入透析液中；置換液流速越快，

13、藥物從置換液中移出越快，維持了彌散所需梯度；在選擇較高通量的濾膜的基礎(chǔ)上，增大跨膜壓，提高超濾量也可有效增加中、大分子藥物的清除；過多的超濾，使血細(xì)胞比容增大，反而使藥物的彌散清除率降低。,,CBP期間如何調(diào)整抗菌藥物的劑量?,,,,,,,,,,,,,,,,,,藥物劑量的調(diào)整,腎臟,機體清除腎外器官不需調(diào)整劑量,CBP清除腎功能正常腎功能障礙,增加劑量無需增加劑量

14、根據(jù)血藥濃度,,,抗菌藥物劑量調(diào)整的最終目的,l 達(dá)到有效的血液濃度,l 減少抗菌藥物的毒副作用,必須結(jié)合藥物的PK/PD,Vd將決定初始和負(fù)荷劑量，總的清除,率（Cltot）決定給藥間期,,,藥物負(fù)荷量不需調(diào)整,藥物負(fù)荷量主要取決于Vd：Vd影響的因素：全身體液量、組織灌注、蛋白結(jié)合、藥物是脂溶性還是水溶性、pH值等，與腎功能關(guān)系不大。,危重癥患者應(yīng)保持或增大抗菌藥物的初始負(fù)荷量,,,,,,,,,,,,,,,,,,藥物維持量

15、的調(diào)整,CBP清除,腎功能 程度,內(nèi)生肌酐清除率（CCr）,,,氨基糖甙類抗生素,增加用藥的單次劑量以達(dá)到較高的峰濃度，CBP降低藥物濃度至谷值，用藥間隔不變。,計算公式：單次用藥劑量（CBP）=藥物劑量（腎衰無尿時）×[1+體外循環(huán)清除率/（體內(nèi)藥物清除率×2用藥間隔/半衰期）]。,,,β-內(nèi)酰胺類抗生素,抗菌作用與其血藥濃度持續(xù)大于MIC有關(guān)，因此在進(jìn)行 CBP治療時可不改變其單次投藥劑量，而縮短用藥間隔。

16、,計算公式：投藥間隔（CBP）=投藥間隔（腎衰無尿時）×體內(nèi)藥物清除率/（體內(nèi)藥物清除率+體外循環(huán)藥物清除率）,,萬古霉素,中分子量，不易被透析清除，但易被CRRT清除；由于半衰期延長，達(dá)到血穩(wěn)態(tài)時間延長；CBP期間的推薦使用劑量： 負(fù)荷劑量：15-20mg/kg維持劑量：常用量：1g、q12h CBP時：置換液2L/h，相當(dāng)于CCr 30ml/min，萬古霉素

17、 用量：1g、q24~48h； 置換液1L/h，相當(dāng)于CCr≤15ml/min，萬古霉素 用量： 1g、q48~96h。,,利奈唑胺,50%肝臟代謝，30%原形從腎臟排泄，腎衰患者無需調(diào)整劑量；推薦劑量：600mg q12h（谷濃度>4mg/L）；CBP期間無需調(diào)整劑量。,,碳青霉類,亞胺

18、培南-西司他?。?0%原形從腎臟排泄，常用量：0.5~1g、q6h； CBP時：置換液2L/h，相當(dāng)于 CCr 30ml/min，0.5g、q8h；置換液1L/h，相當(dāng)于CCr≤15ml/min 0.5g，q12h；美羅培南：常用量： 0.5~1g、q6h； CBP時：置換液2L/h，相當(dāng)于CCr 30ml/min 0.5、q12h；置換液1L/h，相當(dāng)于CCr≤15ml/min 0.5g、q24