靜脈倍他樂克在心律失常中的應用山東

1、倍他樂克應成為快速心律失常治療的基礎用藥,北京大學人民醫(yī)院郭繼鴻,臨床第一個 ?受體阻滯劑Pronethalol于1962年問世，治療心絞痛有效，因在動物體表現(xiàn)的副作用而未被推廣，但其發(fā)明者James W Black 1988年因提出?受體阻滯劑的概念而獲諾貝爾醫(yī)學獎,,“……自200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來，b受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病最偉大的突破……” 諾貝爾獎委員會對1988年生理

2、學/醫(yī)學諾 貝爾獎得主James Black爵士的評價,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,多種嚴重而常見的心血管疾?。杭毙孕募∪毖⑿牧λソ?、高血壓、肥厚型心肌病等均存在著明顯或嚴重的交感神經(jīng)的激活。b受體阻滯劑則能競爭性的與b受體結合，逆轉交感神經(jīng)的過度激活，而對這些心血管病給予降壓、抗心肌缺血等有效的治療，降低了這些嚴重疾病的心血管事件、猝死和死亡率。 b受體阻滯劑已成為這些疾病

3、治療的一線用藥、基礎用藥,前 言,前 言,相比之下b受體阻滯劑在心律失常治療中的應用相對滯后，認識與應用遠遠沒有到位 心律失常的特征發(fā)病高 ■ 多變性復雜性 ■ 致死性 是臨床常見急重癥，是內科醫(yī)師、心血管醫(yī)師的難題,典型病例1,王某，男，56歲，心外科搭橋術后第二天，突發(fā)房顫伴快速心室率達200-210bpm，血動力學不穩(wěn)定，血壓60/40mmHg 。外科

4、醫(yī)生先后給西地蘭0.4mg兩次，胺碘酮推注及靜點維持，電轉復５次，最高能量300ws均無效。為什么？怎么辦？,典型病例2,齊某，男，65歲，陳舊下壁梗死，不穩(wěn)定性心絞痛冠脈造影示“三支病變”，術中反復室顫，電除顫71次，先后應用利多卡因、溴芐胺、普魯卡因酰胺、心律平，均未控制室顫的發(fā)生，每次室顫發(fā)生前均出現(xiàn)竇速(120bpm)，繼而發(fā)生室速，并蛻變?yōu)槭翌?。為什么？怎么辦？,典型病例3,患者男，72歲，突發(fā)暈厥2次來院急診 收入CC

5、U，監(jiān)護過程中5小時（19pm~22pm）內因反復室顫被體外自動除顫器（AED）治療7次，室顫發(fā)作間期逐漸縮短（由1~2小時減至10余分鐘）19pm~23pm：靜推利多卡因200mg無效；靜推胺碘酮450mg，繼以1.5mg/min維持靜點無效為什么？怎么辦？,典型病例3,典型病例3,患者女，42歲，突發(fā)暈厥急診入院。心電圖有頻發(fā)室早、多形性室速，后反復室顫伴暈厥，電轉復共38次，其中胺碘酮靜注無效為什么？怎么辦？,典型病例4,,

6、為什么室顫反復復發(fā)？為什么平素有效的藥物此時無效？幾乎所有的醫(yī)生都會認為：患者的基礎心臟病太重患者的心律失常太嚴重的結果,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,1、廣泛的離子通道作用（以一當三）2、中樞性抗心律失常作用3、特殊情況下的特殊作用4、提高 室顫閾值，降低猝死5、同時治標又治本,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,抗心律失常藥物,1、廣泛的離子通道作用,引自 Zipes Jalife et al.Cardiac Elec

7、trophysiology:from Cell to Bedside.SAUNDERS；2004.,,,,,,G?s,??,腺苷酸環(huán)化酶,,,,,Out,In,,ATP,cAMP,Na,,cAMP,,?-受體,,?受體阻滯劑對離子通道的廣泛作用（以一當三） ⑴ ?受體激動后對離子通道的有害作用 1） ?受體和鈉通道（Na+）,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,與G蛋白耦聯(lián),⑴ ?受體激動后對離子通道的有害作用 2

8、）?受體和鈣通道（ Ca2+ ）,,,,,,G?s,??,腺苷酸環(huán)化酶,,,,,Ca2+,外膜,內膜,,ATP,cAMP,PKA,,+,,+,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,與G蛋白耦聯(lián),⑴ ?受體激動后對離子通道的有害作用 3）?受體和鉀通道（ K＋ ）,,,,,,G?s,??,腺苷酸環(huán)化酶,,,,,外膜,內膜,,ATP,cAMP,PKA,,+,K+,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,與G蛋白耦聯(lián),,,(+),,,?受體阻滯

9、劑治療心律失常的機制,⑴ ?受體激動后對離子通道的有害作用?受體被激動后與G蛋白耦聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，促進cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A 磷酸化,K+外流↑,Na+內流↑,Ca++內流↑,⑵?受體阻滯劑對離子通道的廣泛作用（以一當三） β－AR阻滯劑阻斷了β－AR激動劑對信號轉導通路及離子通道的作用,Na+內流↓,K+外流↓,Ca++內流↓,↓,↓,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,類似IV類藥,類似I類藥,類似III類

10、藥,,①,β－AR阻滯劑阻斷了β－AR激動劑對信號轉導通路及離子通道的作用,Na+內流↓,K+外流↓,Ca++內流↓,↓,↓,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,類似IV類藥,類似I類藥,類似III類藥,,,②,①,β－AR阻滯劑阻斷了β－AR激動劑對信號轉導通路及離子通道的作用,Na+內流↓,K+外流↓,Ca++內流↓,↓,↓,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,類似IV類藥,類似I類藥,類似III類藥,,,,,②,①,③,③,Lipid s

11、oluble betablocker,,,Vagus nerves,Sympathetic nerves,,,,,2、中樞性抗心律失常作用親脂性?受體阻滯劑具有中樞性抗心律失常藥物作用，抗室顫作用相對強。同時有可能引起 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥 狀（嗜睡）,親脂性?受體阻滯劑,迷走神經(jīng),交感神經(jīng),心率減慢電穩(wěn)定,,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,3、特殊情況時的抗心律失常作用 我們熟知的抗心律失常藥物的臨床藥理

12、作用，都是在穩(wěn)定狀態(tài)時確定或測定的結論。在不穩(wěn)定的狀態(tài)下：交感激活、缺血、電解質紊亂等，這些常態(tài)下的藥理作用已被改變或消弱，在這些特殊情況時，使心律平、胺碘酮等藥物的作用下降。b受體阻滯劑的抗缺血、抗交感、改善心功能、抗心律失常等作用充分體現(xiàn)，同時也提高了心律平、胺碘酮等藥物在此時的抗心律失常作用。,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,,引自PJ.Pordrid,PR.Kowey Cardiac Arrhythmia：Mechanism，D

13、ianosis& Management .Lippincott Williams & Wilkins，2001,,引自：郭繼鴻，劉元生譯 心律失常學：機制，診斷和治療 北京大學醫(yī)學出版社，2005,在特定的情況下，如缺血導致的靜息膜電位升高，可顯著影響藥物與離子通道的結合及抗心律失常藥物的作用,,,引自：郭繼鴻，張萍譯，臨床心臟電生理學－技術和理論 天津科技翻譯出版社；2005,,,,引自：郭繼鴻，張萍，臨床心

14、臟電生理學－技術和理論 天津科技翻譯出版社；2005,引自：M.E Josephson Clinical Cardiac Electrophysiology. .Lippincott Williams & Wilkins，2001,,,,根據(jù)組織的類型、試驗條件和藥物濃度不同，結果不同,,引自：郭繼鴻，張萍譯，臨床心臟電生理學－技術和理論 天津科技翻譯出版社；2005,4、提高室顫閾值降低猝死室顫閾值升高60%~80％降

15、低心率：減少猝死、室顫（發(fā)生前均有心率增快）心電活動穩(wěn)定中樞性：阻斷交感神經(jīng)，使交感神經(jīng)減弱，使迷走神經(jīng)作用增強 b受體阻滯劑是唯一被證實的可降低猝死的藥物，其他藥物不能替代,b受體阻滯劑在心律失常中的應用,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,5、同時治標又治本,,治標,治本,治標,抗心律失常機制,小結1、廣泛的離子通道作用2、中樞性抗心律失常作用3、特殊情況下的特殊作用4、提高 室顫閾值，降低猝死5、同時治標又治本,典型病

16、例1,王某，男，56歲，心外科搭橋術后第二天，突發(fā)房顫伴快速心室率達200-210bpm，血動力學不穩(wěn)定，血壓60/40mmHg 。外科醫(yī)生先后給西地蘭0.4mg兩次，胺碘酮推注及靜點維持，電轉復５次，最高能量300ws均無效。為什么？怎么辦？,典型病例1,請內科會診并應用美托洛爾5mg２次，心率降至160bpm后再用5mg，心率降至100bpm后轉為竇率，病情穩(wěn)定本例提示：1、很多醫(yī)生仍無心律失常伴快速心室率時，應用靜注B受體阻

17、滯劑的意識;2、房顫伴快速心室率使美托洛爾靜注控制心室率的作用優(yōu)于西地蘭，胺碘酮等。注：美托洛爾靜注對房顫伴快速心室率的治療有效率高達 95%（10%+85%）,典型病例2,齊某，男，65歲，陳舊下壁梗死，不穩(wěn)定性心絞痛冠脈造影示“三支病變”，術中反復室顫，電除顫71次，先后應用利多卡因、溴芐胺、普魯卡因酰胺、心律平，均未控制室顫的發(fā)生，每次室顫發(fā)生前均出現(xiàn)竇速(120bpm)，繼而發(fā)生室速，并蛻變?yōu)槭翌潯?/p>

18、為什么？怎么辦？,典型病例2,給以靜脈注射b 受體阻滯劑，心率降為70－80bpm，室速未再發(fā)生，2周后外科搭橋。本例提示1、患者原發(fā)病已有交感激活，反復除顫加重交感激活，使胺碘酮等藥物的作用消弱及改變。2、 b 受體阻滯劑的應用有特殊意義，起到起死回生的作用。,典型病例3,患者男，72歲，突發(fā)暈厥2次來院急診 收入CCU，監(jiān)護過程中5小時（19pm~22pm）內因反復室顫被體外自動除顫器（AED）治療7次，室顫發(fā)作間期逐漸縮

19、短（由1~2小時減至10余分鐘）19pm~23pm：靜推利多卡因200mg無效；靜推胺碘酮450mg，繼以1.5mg/min維持靜點無效為什么？怎么辦？,典型病例3,處理19pm~23pm：期間靜推利多卡因200mg無效；靜推胺碘酮450mg，繼以1.5mg/min維持靜點無效23pm： 靜推倍他樂克5mg至1am：未再發(fā)生室顫CAG證實：左主干＋3支病變，急診行CABG,靜脈倍他樂克（5mg）后約2小時記錄，CABG術前1

20、2導聯(lián)心電圖，此期間未再發(fā)生室顫,典型病例3,典型病例3,提示 嚴重的冠脈病變患者，可以沒有心絞痛癥狀，單純以惡性室性心律失常為首發(fā)癥狀AED治療時，電擊會產(chǎn)生極度的交感激活，加重室顫/室速的發(fā)生，并且對常規(guī)的抗心律失常藥物治療無效Β受體阻滯劑打破了這種惡性循環(huán)鏈，抑制室顫的發(fā)生，為實施進一步的干預治療（如：CABG）爭取寶貴的時間,患者女，42歲，突發(fā)暈厥急診入院。心電圖有頻發(fā)室早、多形性室速，后反復室顫伴暈厥，電轉復共3

21、8次，其中胺碘酮靜注無效為什么？怎么辦？,典型病例4,典型病例4,應用倍他樂克后室顫發(fā)作終止，后植入ICD,?受體阻滯劑治療心律失常的特點,廣譜抗心律失常藥物從竇速—房速—結束—室速寬帶抗心律失常作用自律性 折返性 觸發(fā)性部位依賴性頻率依賴性與其他抗心律失常藥物廣泛聯(lián)合應用,,1、廣譜抗心律失常藥物,現(xiàn)已清楚，其為觸發(fā)機制引起，是兒茶酚胺增加了細胞膜對Ca2+通透性，細胞內Ca2+增加，負荷增多，使低幅的振蕩電位變

22、為高幅并達到除極閾電位，因此肯定異搏定有效（Na+阻滯劑利多卡因無效）,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,2、寬帶抗心律失常作用 自律性 折返性 觸發(fā)性,引起觸發(fā)性心律失常除交感激活外，還見于高Ca2+血癥、洋地黃中毒、心肌肥厚、低K+血癥等。,?受體阻滯劑治療心律失常的機制,3、部位依賴性? 受體阻滯劑對不同心肌組織的電生理作用,?受體阻滯劑治療心律失常的特點,阻斷b受體幾乎是其唯一的抗心律失常直接機制，作用強弱

23、受到心臟不同部位腎上腺素能受體分布多少的影響，因此對交感神經(jīng)末梢分布豐富的竇房結、房室結作用明顯，對心房肌、心室肌的影響較小,?受體阻滯劑治療心律失常的特點,對竇房結的作用抑制4相自動除極，降低自律性，減慢心率。不僅影響自律性而且影響變時性對病態(tài)竇房結作用比正常竇房結的作用更明顯,?受體阻滯劑治療心律失常的特點,對房室結的作用明顯延長房室結不應期，減慢傳導在室上性心動過速的治療中，對房室結依賴性的折返性心動過速（預激、房室結雙

24、徑路）、房室結參與的快速心室率（房速、房撲、房顫）療效較好,?受體阻滯劑治療心律失常的特點,?受體阻滯劑治療心律失常的特點,4、頻率依賴性 用相同劑量的b受體阻滯劑治療快速性心律失常時，心率越快作用越強，心率正常時降低作用極弱,CAST試驗的亞組分析,?受體阻滯劑治療心律失常的特點,5、與其他抗心律失常藥物廣泛聯(lián)合應用,CAST: Ⅰ類抗心律失常藥物減少早搏、增加死亡回顧性分析基線時使用?-阻滯劑對死亡率的影響2611例入

25、選患者（心肌梗死后/LVEF?40%）?-阻滯劑組: 718例非?-阻滯劑組: 1893例結果: ?-阻滯劑組30天、1年、2年心律失常死亡/非致死心臟驟停（主要終點）和總死亡率均顯著降低?阻滯劑能二級預防、并可能有抗致心律失常作用,Kennedy HL,et al. Am J Cardiol 1994;74:674-680,上海瑞金醫(yī)院施仲偉,?受體阻滯劑治療心律失常的特點,?受體阻滯劑治療心律失常的特點,廣譜抗心律失常

26、藥物從竇速—房速—結束—室速寬帶抗心律失常作用自律性 折返性 觸發(fā)性部位依賴性頻率依賴性與其他抗心律失常藥物廣泛聯(lián)合應用,?受體阻滯劑治療適應證,所有的快速性心律失常均為治療的適應證靜脈給藥的最強適應證圍手術期心律失常房顫伴快速心室律電復律后反復復發(fā)伴交感興奮心血管疾病的心律失常心肌梗死 ■ 高血壓心力衰竭 ■ 其他降低猝死高危患者的死亡率,

27、?受體阻滯劑治療適應證,1）圍手術期心律失常 常見、多變、一般藥物有時效果不佳，b受體阻滯劑療效好。,2）心房顫動伴快速心室率 房顫伴快速心室率可嚴重損害心功能，激活交感，引發(fā)猝死，是臨床常見的需要緊急處理的急診心律失常。,?受體阻滯劑治療適應證,新近提出的房顫—室顫—猝死疾病鏈1）發(fā)生率：占室顫的18％2）受累人群：器質性或無器質性心臟病3）發(fā)生機制：房顫快速心室率激活交感系統(tǒng)房顫快速心室率惡化心

28、功能房顫時長短周期現(xiàn)象觸發(fā)室顫,?受體阻滯劑治療適應證,,患者男，64歲，心肌梗死急性期，因頻繁陣發(fā)性房顫誘發(fā)惡性室性心律失常，先后電轉復18次,例1,房顫 室速室顫,,,?受體阻滯劑治療適應證,例2,房顫,室顫,,,女，18歲，無器質性心臟病,?受體阻滯劑治療適應證,,及時電轉復使病人免于猝死,?受體阻滯劑治療適應證,例4 患者女，26歲特發(fā)性房顫2年，本次Holter記錄中猝死,,長,短,,室

29、顫,,?受體阻滯劑治療適應證,心房顫動伴快速心室率的急診治療 臨床中常首選西地蘭、心律平、胺碘酮等藥物，但對部分病例效果不佳。以往誤認為因患者原發(fā)病或心律失常過于嚴重引起這些藥物治療效果不佳。,?受體阻滯劑治療適應證,3）反復電轉復后室顫復發(fā)的應用 器質性心臟病伴惡性室性心律失常是臨床常見的心臟急癥。常發(fā)展為室顫需電轉復治療。電轉復治療后室顫復發(fā)的幾率較高，此時，臨床常選用胺碘酮、心律平預防室顫的復發(fā)。部分病例

30、效果不佳，可引起嚴重的臨床后果。,?受體阻滯劑治療適應證,?受體阻滯劑治療適應證,?受體阻滯劑治療適應證,4）伴交感興奮心血管疾病的心律失常心肌梗死 心力衰竭高血壓其他,其他伴有交感增高疾病的心律失常 兒茶酚胺增高的心血管疾病伴發(fā)的心律失常療效顯著二尖瓣脫垂肥厚型心肌病嗜鉻細胞瘤肌橋主動脈夾層動脈瘤LQTS,?受體阻滯劑治療適應證,1 National Vital Statistics Report,

31、Vol 49 (11), Oct. 12, 20012 MMWR. State-specific mortality from sudden cardiac death – US 1999.Feb 15, 2002;51:123-126.,5）降低猝死高?；颊叩乃劳雎?、猝死定義：各種原因引發(fā)的急性癥狀出現(xiàn)1小時內的死亡。 猝死占總死亡的15%~20%，嚴重 威脅著人類的生命安全，是醫(yī)學面臨的最嚴峻挑戰(zhàn),引起死

32、亡的疾病分布,?受體阻滯劑治療適應證,Albert CM. Circulation. 2003;107:2096-2101.,,心性猝死絕大多數(shù)為心律失常性猝死,88％心律失常,12％其他心臟病,心性猝死的原因,83%惡性室性心律失常,17%緩慢性心律失常,心律失常性猝死,,,,?受體阻滯劑治療適應證,MERIT-HF Study Group. Effect of Metoprolol CR/XL in chronic heart

33、 failure: Metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). LANCET. 1999;353:2001-07.,NYHA II,NYHA III,NYHA IV,猝死率,59%,33%,64%,猝死發(fā)生率高的原因與交感系統(tǒng)激活狀態(tài)相關。心衰及心梗等嚴重器質性心臟病患者的猝死率令人震驚,?受體阻滯劑治

34、療適應證,病例,患者 男 58歲，因Ⅲ度房室阻滯植入DDD起搏器。植入后第4天起搏器感知功能障礙，病人出現(xiàn)反復室顫，電轉復50余次，胺碘酮、利多卡因治療無效。倍他樂克15mg靜脈注射1-4小時有效，4小時后反跳。再給15mg有效，停藥6小時后再次反跳。12小時后再給15 mg病人逐漸清醒，呼吸機撤除，一般情況轉安。,?受體阻滯劑給藥方法,1、慢性：快速性心律失常 口服給藥：倍他樂克100~200mg/日2、急性：快速性心律

35、失常 靜脈給藥 A. 心律過快、血液動力學不穩(wěn)定 快速完全阻斷交感， 劑量 0.2mg/kg B. 心律較快、血液動力學尚穩(wěn)定（或已用過其它藥物） 快速不完全阻斷交感， 劑量<0.2mg/kg（2~15mg）,藥代動力學 起效快，持續(xù)時間長起效時間：2 min達峰時間：15 min作用衰減時間：1 小時持續(xù)時間：4~6 小時,靜脈倍他樂克的應用方法,

36、給藥方法：簡單、易行1）負荷劑量5mg→5min靜推→間隔5-20min5mg→5min靜推→間隔5-20min5mg→5min靜推→間隔5-20min緊急情況時5mg→3min靜推→間隔7min5mg5mg 負荷劑量約為0.2mg/kg（與以前應用的心得安劑量一致）,A,B,靜脈倍他樂克的應用方法,2）維持量 靜注：美托洛爾的半衰期平均4.5小時（2~8小時）根據(jù)心率及臨床需要確定是否追加劑量2~4小時后再次

37、注射5mg原則上不需要靜脈維持 口服：靜注后短時間內口服,靜脈倍他樂克的應用方法,靜脈給藥的臨床指標心率≥60bpm，（復給≥ 50bpm）血壓≥ 100mmHg ，（復給≥ 90mmHg）PR間期≤240ms無支氣管哮喘肺底羅音范圍<10cm（同時聯(lián)合應用利尿劑）,靜脈倍他樂克的應用方法,給藥后目標心率1）竇性心律心率下降：20%~25%或心率50~60bpm血藥濃度：200~400nmol/L口服劑量：2

38、00mg/日，才能滿足2）心房顫動心室率下降：20%~25%或心室率<100bpm,靜脈倍他樂克的應用方法,快速性房性心律的療效,表1 快速性房性心律的療效,療效,有效治療的劑量與時間,表2 有效治療的劑量,表3 起效時間,,靜脈倍他樂克的應用方法,靜脈給藥安全性問題,十分安全?。?！,與藥物雙阻滯試驗用藥的比較藥物雙阻滯試驗中靜注心得安0.2mg/kg，1mg/min 應用對象：年齡較大、心率

39、偏慢的可疑病竇患者靜注倍他樂克治療快速性心律失常：0.2mg/kg， 0.5mg/min 應用對象：心率偏快、交感興奮性增高的患者,小 結 ㈠,1、廣泛的離子通道作用（以一當三）2、中樞性抗心律失常作用3、特殊情況下的特殊作用4、提高 室顫閾值，降低猝死5、同時治標又治本,小 結 ㈡,廣譜抗心律失常藥物從竇速—房速—結束—室速寬帶抗心律失常作用自律性 折返性 觸發(fā)性部位依賴性頻率依賴性與其他

40、抗心律失常藥物廣泛聯(lián)合應用,小 結 ㈢,所有的快速性心律失常均為治療的適應證靜脈給藥的最強適應證圍手術期心律失常房顫伴快速心室律電復律后反復復發(fā)伴交感興奮心血管疾病的心律失常心肌梗死 ■ 高血壓心力衰竭 ■ 其他降低猝死高危患者的死亡率,小 結 ㈣,1、慢性：快速性心律失常 口服給藥：倍他樂克100~200mg/日2、急性：快速性心律失常

41、 靜脈給藥 A. 心律過快、血液動力學不穩(wěn)定 快速完全阻斷交感， 劑量 0.2mg/kg B. 心律較快、血液動力學尚穩(wěn)定（或已用過其它藥物） 快速不完全阻斷交感， 劑量<0.2mg/kg（2~15mg）,小 結 ㈤,十分安全?。?！,與藥物雙阻滯試驗用藥的比較藥物雙阻滯試驗中靜注心得安0.2mg/kg，1mg/min 應用對象：年齡較大、心率偏慢的可疑病

42、竇患者靜注倍他樂克治療快速性心律失常：0.2mg/kg， 0.5mg/min 應用對象：心率偏快、交感興奮性增高的患者,結 論,b受體阻滯劑是一種作用機制廣泛而特殊的廣譜、寬帶抗心律失常藥物。應當成為臨床醫(yī)生治療心律失常的一線用藥，基礎用藥。也是多種心律失常的首選治療藥物 掌握和熟練應用靜脈b受體阻滯劑將大大提高臨床醫(yī)生治療快速性心律失常的水平，使廣大患者受益,謝 謝 ！,近年來，兒茶酚胺敏感性室速已受到重視，特點為激動