倍他樂克在心力衰竭治療中的作用的副本

1、倍他樂克在心力衰竭治療中的作用,,,慢性心衰（CHF）是一種以呼吸困難、無力、和液體潴留為主要表現(xiàn)的復(fù)雜的臨床綜合征。它是由于任何原因的初始心肌損傷（如心肌梗死、心肌病、血流動力學(xué)負(fù)荷過重、炎癥等），激活神經(jīng)內(nèi)分泌，引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最后導(dǎo)致心室泵血和(或)充盈功能低下。,,據(jù)2003年的調(diào)查統(tǒng)計顯示，我國心衰患病率為0.9%，其中男性為0.7，女性為1.0，女性患病率高于男性，約有400萬心衰患者。近年來，人口老齡化和急性

2、心肌梗死后生存率的改善，使CHF患者數(shù)量迅速增加。,心衰發(fā)生發(fā)展階段劃分,階段A （Pre-Heart Failure）：心衰高危人群，尚無心臟的結(jié)構(gòu)或功能異常，也無心衰的癥狀和(或)體征。階段B （Pre-Clinical Heart Failure）：已發(fā)展成結(jié)構(gòu)性心臟病，但從無心衰的癥狀和(或)體征。階段C（Clinical Heart Failure）：已有結(jié)構(gòu)性心臟病，以往或目前有心衰的癥狀和(或)體征；或目前雖無心衰的癥

3、狀和(或)體征，但以往曾因此治療過。階段D（Refractory Heart Failure）：有進(jìn)行性結(jié)構(gòu)性心臟病，雖經(jīng)積極的內(nèi)科治療，休息時仍有癥狀，且需要特殊干預(yù)。,心衰各階段的防治措施,階段A：控制危險因素和原發(fā)病，可用ACEI或ARB。階段B：階段A的措施，酌情應(yīng)用ACEI、ß受體阻滯劑或ARB，冠狀動脈血運重建術(shù)，瓣膜置換或修補術(shù)，ICD。階段C：階段A、B的措施，并常規(guī)應(yīng)用利尿劑、ACEI、ß受體

4、阻滯劑，酌情加用地高辛。醛固酮受體拮抗劑、ARB可用于某些選擇性患者。CRT、ICD可選擇合適病例應(yīng)用。階段D：階段A、B、C的措施，并可應(yīng)用心臟移植、左室輔助裝置、靜脈滴注正性肌力藥、超濾法或血液透析。處理重要的合并癥（睡眠障礙、抑郁、貧血、腎功能不全等）。,不同種類心衰中β受體阻滯劑的應(yīng)用,對β受體阻滯劑在心衰治療中作用的認(rèn)識不斷提高,既往由于擔(dān)心β受體阻滯劑負(fù)性肌力藥理作用的影響，普遍認(rèn)為它不宜用于心衰的治療。自從20世紀(jì)70

5、年代研究者將β受體阻滯劑用于心衰治療，B受體阻滯劑針對慢性收縮性心衰的幾項大規(guī)模臨床研究表明，β受體阻滯劑能減輕患者癥狀、改善左室功能和功能性容量，改善左室重構(gòu)，進(jìn)而降低患者入院率、病死率，并且患者耐受性較好。,,1999年以來發(fā)表的幾個大規(guī)模臨床試驗(MERIT-HF, CIBIS-II 和COPERNICUS)奠定了β受體阻滯劑治療心力衰竭的有力地位, 以令人信服的證據(jù)結(jié)束了使用β受體阻滯劑治療心力衰竭中存在的爭議和困惑, 是具有里

6、程碑式的臨床試驗。 目前，β受體阻滯劑已經(jīng)成為治療心力衰竭的基本藥物，這是β受體阻滯劑問世40多年來最大的進(jìn)步之一。,,心衰的內(nèi)科治療措施已從短期、血流動力學(xué)／藥理學(xué)的模式轉(zhuǎn)為更長期的修復(fù)性的策略，目的是有力地改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。,,在紐約舉行的2012年美國高血壓學(xué)會年會，公布了美國學(xué)者Elliott教授等人關(guān)于β受體阻滯劑對死亡和心衰住院影響的薈萃分析結(jié)果。該薈萃分析顯示：整體而言，β受體阻滯劑較安慰劑在預(yù)防伴左室功能受損

7、的心衰患者的死亡和心衰住院方面療效更顯著。,,研究人員對2001貝葉斯薈萃分析(Ann Intern Med. 2001;134:550–60)進(jìn)行了更新，增加了近期5 項臨床試驗（ 美國卡維地洛試驗，COPERNICUS, BEST, CAPRICORN,SENIORS）結(jié)果。此薈萃分析共納入27項試驗(n=20313) 。在安慰劑對照試驗中，死亡發(fā)生率分別為16% (安慰劑: 1637/9792), 8% (卡維地洛:315/38

8、19), 7% (美托洛爾: 183/2477), 13% (比索洛爾: 209/1647), 28% (布新洛爾:415/1500), and 16% (奈必洛爾: 169/1078)。,β受體阻滯劑治療心衰的理論基礎(chǔ),心衰時患者的β1受體下調(diào)，mRNA表達(dá)下降，參與β受體減敏的G蛋白偶聯(lián)受體激酶GRK2增加，促進(jìn)心功能惡化，而β受體阻滯荊就是通過β1受體阻滯作用及降低GRK2水平，抑制受體下調(diào)，而保護(hù)心功能。腎素—血管緊張素—醛固酮

9、系統(tǒng)(RAAS)的過度興奮則加速心肌重構(gòu)。除交感神經(jīng)系統(tǒng)(NS)和RAAS外，內(nèi)皮素、白介素等細(xì)胞因子的持續(xù)激活能夠?qū)е滦募〖?xì)胞的功能異常、損傷和細(xì)胞凋亡，介導(dǎo)心肌重構(gòu)。β受體阻滯劑阻斷心臟的β1腎上腺素受體，減小心臟收縮力和速率，進(jìn)而減小動脈血壓和心臟負(fù)荷。此外，腎臟β1腎上腺素受體阻斷抑制腎素的釋放，進(jìn)而減少血管緊張素Ⅱ和血漿醛固酮水平。它們還有一個主要的作用，降低整個交感神經(jīng)的活性。,,β受體阻滯劑在心衰治療的初期具有一定的負(fù)性

10、肌力作用，可能降低LVEF，但是長期治療(>3個月)后，則可以改善心功能，提高LVEF。治療4～12個月，則能降低心室肌重量和容量、改善心室形狀，提示其能夠延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。另一方面，β受體阻滯劑能夠減慢心率，延緩心室充盈時間，有利于冠狀動脈灌注，減少心肌耗氧量，降低游離脂肪酸的釋放，改善心臟能量代謝，并減少心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)，以及抗心率失常作用，降低猝死率等而有利于心衰的治療。,,雖然對抗β1受體激活(從而阻止其長期的有害作用

11、)是所有阻滯劑的通有性質(zhì)并已被臨床療效所證實，但是最近發(fā)現(xiàn)的幾個特性將作為預(yù)測其有益作用的關(guān)鍵因素。這些因素包括β受體多形性或蛋白受體激酶調(diào)節(jié)受體的減感，以及特殊的阻滯劑輔助的藥效學(xué)屬性。目前β受體阻滯劑的作用機制并沒有完全闡釋清楚，而且它們之間的作用機制顯著不同。不同的β受體阻滯劑在藥效動力學(xué)和藥代動力學(xué)特性方面也有明顯不同。新型β受體阻滯劑在對β腎上腺素受體的親合力、選擇性以及部分激動活性方面不同于以往的β受體阻滯劑。這可能對它們

12、的作用機制以及臨床應(yīng)用產(chǎn)生重要影響.,β受體阻滯劑治療心衰的適應(yīng)癥,(1)所有慢性收縮性心衰、NYHA I—Ⅳ級病情穩(wěn)定以及階段B、無癥狀性心衰的患者均必須應(yīng)用β受體阻滯劑，而且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。NYHA IV級者需待病情穩(wěn)定后，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下由?？漆t(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用。(2) β受體阻滯劑應(yīng)盡早開始應(yīng)用，不要等到其他療法無效時才用，因患者可能在延遲用藥期間死亡。β受體阻滯劑如能早期應(yīng)用，有可能防止患者死亡。(3)應(yīng)告知患者

13、：①癥狀改善常在治療2—3個月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進(jìn)展；②不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，但一般不妨礙長期用藥。(4)一般應(yīng)在利尿劑和ACEI的基礎(chǔ)上加用受體阻滯劑。,禁忌證,(1)支氣管痙攣性疾病、心動過緩(心率<60次／min)、二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯(除非已安置起搏器)者均不能應(yīng)用。(2)心衰患者有明顯液體潴留、需大量利尿者暫時不能應(yīng)用，應(yīng)先利尿，達(dá)到干體重后再開始應(yīng)用。,β受體阻滯劑分類,根據(jù)其作用特性不

14、同而分為三類:第一類為非選擇性的,作用于β1和β2受體,常用藥物為普萘洛爾（心得安）,目前已較少應(yīng)用;第二類為選擇性的,主要作用于β1受體,常用藥物為美托洛爾（倍他樂克）、阿替洛爾（氨酰心安）、比索洛爾（康可）等;第三類也為非選擇性的,可同時作用于β和α1受體,具有外周擴(kuò)血管作用,常用藥物為卡維地洛、拉貝洛爾。,,研究發(fā)現(xiàn)，所有被證實能顯著降低猝死發(fā)生的β受體阻滯劑都是高度親脂性、脂溶性受體阻滯劑。理論上認(rèn)為親脂性好、β1選擇性

15、強、無內(nèi)源性擬交感神經(jīng)作用的β受體阻滯劑可能會使患者的治療效果更好。,美托洛爾,特點：親脂性，β1選擇性，極大部分肝臟代謝，胃腸道吸收，酒石酸美托洛爾（倍他樂克平片）琥珀酸美托洛爾（倍他樂克緩釋片）,酒石酸美托洛爾,自2002年國內(nèi)一直應(yīng)用美托洛爾平片治療HF，根據(jù)我國的研究和經(jīng)驗，包括國內(nèi)核心期刊800多例的報道，HF患者能從治療中獲益，且耐受性良好。因此，結(jié)合我國的國情，中國2007年慢性心力衰竭診斷治療指南仍建議美托洛爾

16、平片可以用來治療HF。,琥珀酸美托洛爾,1986年最先在歐美上市的新型美托洛爾緩釋片(倍他樂克緩釋片)，采用了各自均能作為獨立恒速釋放單元的多微囊技術(shù)。藥片進(jìn)入胃內(nèi)迅速崩解，微囊釋放并廣泛分布于消化道內(nèi)，釋放過程十分穩(wěn)定，不受進(jìn)食、體液pH值、腸蠕動等生理因素影響。,與平片和其他常用的β受體阻滯劑，如比索洛爾、卡維地洛等相比，美托洛爾緩釋片在藥代動力學(xué)和藥效學(xué)方面具有顯著優(yōu)勢，突出表現(xiàn)為: 覆蓋24小時平穩(wěn)均衡的血藥濃度；能保持理想

17、的選擇性β1受體阻滯效應(yīng)；降壓谷峰比89%；給藥后18 h～24 h 的β1受體阻滯作用強，有利于控制血壓晨峰。由于給藥次數(shù) 1日1次，不良反應(yīng)明顯減少，因而改善患者的依從性。MERIT-HF的亞組分析表明：與安慰劑相比，對氣道阻力的干擾、對糖代謝的影響均無差別，特別是新發(fā)糖尿病并未增加；而各種原因的撤藥率更低于安慰劑組。因而，美托洛爾緩釋片已被廣泛應(yīng)用于CHF患者。,美托洛爾相關(guān)研究,MDC研究美托洛爾治療非局部缺血性心肌病及輕

18、至中度心力衰竭患者，在12個月時提高了運動耐力、生活質(zhì)量和心功能，使得死亡和需要心臟移植患者及心力衰竭惡化的聯(lián)合危險度降低了34％(P=0.058)使列人心臟移植的危險度顯著降低(P=0.0001) 。,,MERIT-HF研究(美托洛爾控釋劑、緩釋劑干預(yù)充血性心力衰竭試驗)共人選3991例缺血性或非缺血型心肌病，NYHA心功能I級，LVEF<40％的慢性心力衰竭患者。平均隨訪l8個月，美托洛爾起始劑量為12.5mg/d或25mg

19、/d，目標(biāo)劑量每日200mg，劑量在8周內(nèi)逐步遞增，實驗結(jié)果提示美托洛爾組較安慰劑組死亡危險相對下降34％，猝死率下降41％，心率衰竭引起的死亡下降49％。,,,,,MERIT-HF Study Group. Lancet 1999, 353(9169):2001-7,隨訪月,累積死亡率(%),安慰劑組P= 0.0062 (校正后)P= 0.00009 (原始數(shù)據(jù)),美托洛爾組,相對危險性降低=34%,0,3,6,9,12,15

20、,18,21,,20,15,10,5,0,,,,,,,,,,,,,,,,MERIT-HF 試驗結(jié)果：倍他樂克降低心衰患者總死亡率,目標(biāo)劑量的確定：,應(yīng)盡量達(dá)到臨床試驗推薦的目標(biāo)劑量或患者能耐受的劑量。治療宜個體化，一般以心率為準(zhǔn)：清晨靜息心率55-60次／min(不低于55次／min)即為達(dá)到目標(biāo)劑量或耐受劑量。,起始和維持必須從極低劑量開始，如美托洛爾緩釋片12.5 mg，每日1次，美托洛爾平片6.25 mg，每日2-3次，如患者

21、能耐受前一劑量，每隔2-4周將劑量加倍；如出現(xiàn)不良反應(yīng)，可延遲加量直至不良反應(yīng)消失。起始治療時β阻滯劑有時可引起液體潴留，需每日測體重，一旦出現(xiàn)體重增加，即應(yīng)加大利尿劑用量，直至恢復(fù)治療前體重，再繼續(xù)加量，并達(dá)到目標(biāo)劑量。,,β受體阻滯劑治療心力衰竭, 早期可能會由于其明顯的負(fù)性變力及變時作用而使血流動力學(xué)改善不明顯甚或加重( 急性期藥理學(xué)作用), 所以在治療時強調(diào)以小劑量起始治療 ，以緩慢的速度遞增, 2 ~ 4周劑量加倍, 盡量

22、達(dá)到患者的最大耐受劑量, 慢慢改善患者的心功能。,與ACEI的合用,ACEI一般與β受體阻滯劑合用，因兩者有協(xié)同作用。切勿因為不能達(dá)到ACEI的目標(biāo)劑量，而推遲β受體阻滯劑的使用。ACEI與β受體阻滯劑孰先孰后并不重要，關(guān)鍵是兩藥合用，才能發(fā)揮最大的益處。因而，在應(yīng)用低或中等劑量ACEI的基礎(chǔ)上，及早加用β受體阻滯劑，既易使臨床狀況穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。兩藥合用以后，還可以根據(jù)臨床情況的變化，

23、分別調(diào)整各自的劑量。,應(yīng)用ACEI聯(lián)合美托洛爾，可以從不同途徑抑制心肌重塑，長期應(yīng)用有助于老年慢性心衰患者逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善心肌缺血，提高運動耐量，減少住院率，降低死亡率。ACEl對局部RAAS的直接作用，抑制心肌間質(zhì)膠原的生成，抑制心肌梗死后心室重構(gòu)。β受體阻滯劑通過提高β1受體密度，恢復(fù)β受體對正性肌力藥物的敏感性，抑制心衰患者過度激活的腎素—血管緊張素系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。,,總之，ACEI聯(lián)合β受體阻滯劑（美托洛爾），能改

24、善心肌重塑的神經(jīng)內(nèi)分泌機制，雖然對血流動力學(xué)的改善不明顯，但長期應(yīng)用卻能改善心肌的生物學(xué)功能，改善臨床癥狀和心功能，使左室射血分?jǐn)?shù)增加，提高生活質(zhì)量，降低死亡和心血管事件的危險性。,美托洛爾對擴(kuò)張型心肌病心衰治療,擴(kuò)張型心肌?。―CM）的發(fā)生、發(fā)展的基本機制是交感神經(jīng)系統(tǒng)與腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的長期慢性激活促進(jìn)心肌重塑，造成心功能惡化。β受體阻滯劑主要通過阻斷過度激活的神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)、阻斷心肌重塑來治療擴(kuò)張型心肌病。,有研究

25、顯示，美托洛爾無論是平片還是緩釋片，均對治療DCM有效，不僅能協(xié)同控制心力衰竭，而且能夠提高患者的生活質(zhì)量。因此，對于無室性心律失常發(fā)生危險的患者，在應(yīng)用緩釋片有困難的前提下，合理使用平片也能獲得較好的臨床療效。該研究進(jìn)一步肯定了美托洛爾在DCM心力衰竭中的應(yīng)用價值，尤其是緩釋片，吸收過程更加穩(wěn)定持久，血藥濃度更為均衡一致，每天服藥1次，患者依從性高，療效更佳，不僅可逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心功能，還可減少惡性心律失常及心源性猝死的發(fā)生，提

26、高患者的生活質(zhì)量，降低病死率。,β受體阻滯劑在急性失代償性心衰中的應(yīng)用,急性失代償性心衰（ADHF）包括新發(fā)生的及由慢性心力衰竭引發(fā)的急性失代償心衰。早期由于β受體阻滯劑具有負(fù)性肌力作用，并能引起短期內(nèi)血流動力學(xué)惡化，而作為心衰患者的禁忌癥。,,近年來，臨床薈萃分析結(jié)果顯示：1、ADHF患者入院和出院時均服用β受體阻滯劑者，預(yù)后最好；而入院前在服用，出院時停用者，預(yù)后最差，故ADHF患者在出院前，如無禁忌癥，均應(yīng)起始β受體阻滯劑治療

27、。2、隨機臨床研究證實，ADHF患者院內(nèi)使用β受體阻滯劑是安全的，因此，如果患者血流動力學(xué)穩(wěn)定，無明顯低心悸，可考慮謹(jǐn)慎起始β受體阻滯劑治療。,,3、對于慢性心衰發(fā)生急性失代償時，應(yīng)注意鑒別是否與阻滯劑的應(yīng)用相關(guān)；如果ADHF與β受體阻滯劑應(yīng)用有關(guān)，常發(fā)生在啟用或劑量調(diào)整時：① 如果患者為輕至中度加重，可加大利尿劑和ACEI用量，以穩(wěn)定臨床狀況，待穩(wěn)定后仍可繼續(xù)使用β受體阻滯劑；② 如果患者心衰惡化較重，可酌情暫時減量或停用β受體

28、阻滯劑，待臨床狀況穩(wěn)定后，再加量或繼續(xù)使用β受體阻滯劑。,,4、應(yīng)盡量避免突然撤藥，以免引起反跳和病情顯著惡化；5、在應(yīng)用β受體阻滯劑出現(xiàn)心功能降低，心排血量顯著下降時，必要時可短期靜脈應(yīng)用正性肌力藥。綜上所述，ADHF患者院內(nèi)謹(jǐn)慎起始或延續(xù)β受體阻滯劑治療相對是安全的，可能降低長期死亡率，改善長期治療狀況。,尚存問題,規(guī)范及合理用藥國內(nèi)已有很多臨床醫(yī)生逐漸重視在慢性心衰治療中加用β受體阻滯劑的重要性，也有很多通過臨床試驗進(jìn)一步驗

29、證了對其使用在治療中的療效。但是令人遺憾的是，仍有很多臨床醫(yī)學(xué)實踐并沒有遵從指南規(guī)定，目前在β受體阻滯劑的使用中還存在應(yīng)該用而未用, 用量不足、用法和應(yīng)用時機不正確等問題。,,關(guān)于耐受性的問題根據(jù)MERIT～HF亞組分析提示，每例心衰患者交感神經(jīng)激活的程度不等，對β受體阻滯劑的耐受性亦不相同。由于患者對藥物的耐受性及用量差異較大，故在使用時應(yīng)根據(jù)病情進(jìn)行個體化調(diào)整，以期達(dá)到目標(biāo)劑量，最大限度改善心功能，提高活動耐量，減少再人院率，使

30、患者長期獲益。,,目前對β受體阻滯劑使用的最佳劑量尚無定論，主要仍為從小劑量開始逐漸加量至患者耐受量。近來有些研究通過對β受體阻滯劑藥物基因組學(xué)的分析，得出遺傳學(xué)變異不僅影響了心功能不全患者對不同β受體阻滯劑的耐受性，而且也對β受體阻滯劑的治療作用產(chǎn)生影響，因而提出通過對患者用藥前特殊基因的分析研究，從而對患者使用β受體阻滯劑的適用性、種類及合適劑量進(jìn)行指導(dǎo)，將有助于更安全的開展個體化治療。,,β阻滯劑用于治療收縮性HF已經(jīng)得到世界的