tld風(fēng)濕科進展as

1、,反映亭R沙利度胺：,醫(yī)學(xué)市場部日期：2014.12.10,治療強直性脊柱炎臨床研究進展,,,目錄,,,沙利度胺簡要回顧沙利度胺大事記沙利度胺作用機制沙利度胺臨床用途沙利度胺治療AS臨床研究進展,,沙利度胺大事記,,,,,,,,1953年,1957年,1961年,1965年,1994年,2006年,沙利度胺在瑞士Ciba藥廠首次合成,沙利度胺在歐洲首次上市，主要用于預(yù)防妊娠性嘔吐,發(fā)現(xiàn)沙利度胺與新生兒畸形有關(guān)，被禁用，反應(yīng)停事

2、件,發(fā)現(xiàn)沙利度胺減輕麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑,美國FDA批準(zhǔn)用于治療麻風(fēng)病皮膚損害,美國FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤,沙利度胺：莎士比亞式的傳奇歷程,近800項有關(guān)沙利度胺的臨床試驗正在進行中，涉及150多種疾病,發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抑制腫瘤壞死因子（TNF-α）作用——抗炎作用,,,發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抗血管新生作用——抗腫瘤作用,1991年,1998年,1. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works a

3、gainst cancer. Science, 343(6168):256-257.2. Eric S. Fischer.etal.(2014) Nature, Structure of the DDB1–CRBN E3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide.3. Mirna Kvajo .(2014) Drug Rehab.Cell, 159, October 9:223,,

4、揭示沙利度胺抗腫瘤靶點CRBN,2014年,,反映亭主要藥理作用,,FRANK ME,MACPHERSON GR,FIGG WD. Thalidomide [J]. Lancet,2004,363（9423）：1802-1811,,沙利度胺作用機制,Current Topics in Medicinal Chemistry, 2012, Vol. 12, No. 13:1456-1467,,TNF-α是一種促炎癥細(xì)胞因子，具有介導(dǎo)炎癥

5、反應(yīng)的作用，許多研究證實TNF-α與脊柱關(guān)節(jié)病的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。NF-κβ是核轉(zhuǎn)錄因子，通常和抑制因子IκB以復(fù)合物形式存在于胞質(zhì)中，當(dāng)白細(xì)胞受各種刺激后，通過信號傳導(dǎo)通路激活的蛋白激酶C，使IκB磷酸化，從而解除了其對NF－κB的抑制狀態(tài)， 使后者激活并進入細(xì)胞核，與相應(yīng)DNA 小盒結(jié)合，造成炎性基因轉(zhuǎn)錄，大量炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-1、IL-6 等分泌。沙利度胺可能通過抑制I-κβ磷酸化過程，從而抑制了TNF-α的合成。,,

6、沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)新機制,A. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257.,抑制B細(xì)胞通路,激活T細(xì)胞通路,T細(xì)胞和B細(xì)胞是人體重要的免疫相關(guān)細(xì)胞，在人類免疫功能中發(fā)揮關(guān)鍵的作用；沙利度胺結(jié)合到CRBN蛋白上，隨后CRBN激活CRBN E3泛素化連接酶復(fù)合物的酶活性。轉(zhuǎn)錄因子Ikaro

7、s（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）在經(jīng)過泛素 Ub分子修飾后會發(fā)生蛋白水解。這一過程將會激活T細(xì)胞和抑制B細(xì)胞，從而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的作用。,,沙利度胺多用于自身免疫性疾病的疑難雜癥,,,背景,1.Arthritis Rheum. 1999 Mar;42(3):580-1.,,強直性脊柱炎(，AS)是一種慢性自身炎癥性疾病，以中軸關(guān)節(jié)受累為主，可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱畸形和強直。我國患病率初步調(diào)查為0

8、.3％左右，男性多見，發(fā)病年齡通常在13~31歲，高峰為20～30歲。AS是一種多基因疾病，研究表明它發(fā)病發(fā)展 與TNF-α、IL-1等細(xì)胞因子密切相關(guān)。治療方法[1]： 藥物治療 NSAIDs：羅非昔布、扶他林…生物制劑：英利昔單抗DMARDs：柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、來氟米特糖皮質(zhì)激素TNF-α拮抗劑：益賽普沙利度胺手術(shù)治療其他治療,,1）一項沙利度胺治療強直性脊柱炎為期一年的開放性臨床試驗,研究目的：通過單中心

9、 、開放性臨床研究來了解TLD治療AS的有效性，并觀察外周血單核細(xì)胞（PBMC）TNF-α的表達(dá)水平。研究周期：1年研究對象： 30例AS患者，男（26–64歲）AS病程（2–36年）治療方案： TLD起始劑量50mg/d，每10天加一倍，直至200mg/d。主要終點事件：BASDAI、BASFI、晨僵持續(xù)時間、Likert 4級全身疼痛評分Likert 4級脊柱疼痛評分、Likert 4級患者評分、Likert 4級醫(yī)生評

10、分次要終點事件：胸部擴張程度、手及地距離、枕骨及墻距離、ESR 、CRP有效治療定義：有 效：任意7項主要終點事件有4項改善程度>20%顯著療效：任意7項主要終點事件有4項改善程度>50%,FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism)Vol. 47, No. 3, 2002, pp 249–254,,結(jié)果：有效率,沙利度胺治療AS，1個月起效，3個月療效顯

11、著,沙利度胺治療AS改善≥20%的比例,沙利度胺治療AS改善≥50%的比例,有效,顯著療效,FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism)Vol. 47, No. 3, 2002, pp 249–254,,結(jié)果：主要終點事件,沙利度胺治療AS，主要指標(biāo)顯著改善,,FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism)Vol. 47, No. 3, 200

12、2, pp 249–254,,結(jié)果：次要終點指標(biāo),沙利度胺治療對AS，次要指標(biāo)也顯著改善,,FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism)Vol. 47, No. 3, 2002, pp 249–254,,結(jié)果：TNF-α,沙利度胺治療AS以后， TNF-α水平各期對比,沙利度胺治療AS，對TNF-α抑制作用明顯,FENG HUANG et al. Arthritis & Rheuma

13、tism Vol. 47, No. 3, June 15, 2002, pp 249–254,結(jié)論： 沙利度胺對強直性脊柱炎患者具有顯著療效，治療AS非常有前景。,,2）沙利度胺治療強直性脊柱炎的長期療效與安全性,黃烽 等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010年8月第49卷第8期,長期使用沙利度胺治療AS，療效顯著,沙利度胺治療AS患者達(dá)標(biāo)后的患者人數(shù)累計百分比,232例AS患者，給予沙利度胺進行治療，初始劑量50mg/d，逐級遞增，直至150m

14、g/d，為期36個月。148例（63.8％）患者的BASDAI評分和脊柱痛評分均下降50％以上，達(dá)到顯著療效，其中脊柱痛消失的患者人數(shù)達(dá)到76例(32．8％)。,,不良反應(yīng),黃烽 等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010年8月第49卷第8期,沙利度胺治療AS患者的不良反應(yīng)發(fā)生率,大多數(shù)不良反應(yīng)者經(jīng)減藥/停藥后緩解，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。,結(jié)論：長期使用沙利度胺對難治性As安全有效。,,3）停用依那西普后沙利度胺對維持強直性脊柱炎患者病情緩解的影響,F

15、eng Huang .etal.Rheumatol Int (2013) 33:1409–1413,105例AS患者，經(jīng)過為期12周的依那西普治療后達(dá)到了AS療效評價標(biāo)(ASAS)20改善標(biāo)準(zhǔn)，維持治療隨機分為3組，沙利度胺組（150mg/晚）、SASP組（1.0g/次，2次/d）和NSAIDs組。,停用依那西普后各組序貫治療緩解率對比,P=0.0053,沙利度胺序貫治療AS比SASP、NSAIDs，具有顯著更高的維持緩解率,,結(jié)果：

16、復(fù)發(fā)率,沙利度胺維持治療AS患者不同時期的復(fù)發(fā)比例,結(jié)論：沙利度胺序貫治療AS比SASP、NSAIDs具有更高的維持緩解率，能夠有效降低復(fù)發(fā)率。,Feng Huang .etal.Rheumatol Int (2013) 33:1409–1413,,4）腫瘤壞死因子TNF-α抑制劑治療強直性脊柱炎停藥后的復(fù)發(fā)與應(yīng)對策略,黃烽 等。中華內(nèi)科雜志.2011年11月第50卷第11期,預(yù)先或聯(lián)合使用沙利度胺對AS在TNF抑制劑停藥后，能夠有效降

17、低病情復(fù)發(fā),,,TNF-α抑制劑治療AS起效迅速，療效顯著，遠(yuǎn)期治療的有效性、安全性和耐受性也較好；但停藥后AS病情復(fù)發(fā)率高。,TNF-α抑制劑給藥時應(yīng)足量、足療程，同時重視NSAIDs基礎(chǔ)治療。根據(jù)病情需要可以加用沙利度胺，當(dāng)TNF-α抑制劑停用時，沙利度胺達(dá)到AS患者所能耐受的劑量和起效時間并維持，才可能最大限度的避免AS的復(fù)發(fā)。,,5）沙利度胺治療難治性強直性脊柱炎的臨床研究,Arthritis Rheum. 1999

18、 Mar;42(3):580-1.,Case1:25歲，男性，AS,累及中軸及多個外周關(guān)節(jié)，且伴隨前葡萄膜炎；高劑量NSAIDs，甲強龍脈沖療法，SSZ、MTX、和皮質(zhì)類固醇激素治療，無效；魏氏ESR、CRP水平持續(xù)升高，明顯惡病質(zhì)，體重減輕20%（10公斤）；給予沙利度胺(T)開始劑量100 mg/d，每10天增加100mg，直到300mg/d；3個月后，ESR與CPR水平降低；5個月后，觀察到顯著臨床改善，軸向及外周疼痛、僵硬消

19、失，體重增加；T減量至200mg/d；T停藥9個月后，中性粒細(xì)胞數(shù)達(dá)0.56 × 109/L；再次給予T，癥狀緩解，100mg/d維持，療效欠佳；二次停藥后，疾病復(fù)發(fā)；再次給藥300mg/d，再次緩解；150mg/d維持，耐受性良好。Case2：,沙利度胺治療難治性AS，療效顯著,20歲，男性，軸向及外周受累,給予大劑量NSAIDs與SSZ治療,,T：300mg/d，1個月，200mg/d維持，6個月，癥狀緩解,,6）沙

20、利度胺治療重癥難治性強直性脊柱炎：為期6個月的開放式研究,James Cheng-Chung Wei.Etal.,J Rheumatol 2003;30;2627-2631,沙利度胺治療傳統(tǒng)療法難治的AS，各項檢測指標(biāo)均有顯著改善,,13例不同類型的患者納入研究：3例少年兒童，9例成人，及一例銀屑病。所有患者常規(guī)治療無效。給予NSAID 和 DMARD治療3個月，加服沙利度胺，起始劑量100mg/d，1周，后增至200mg/d，23個周

21、。4例患者獲得＞50%緩解，4例患者獲得＞20%緩解，總緩解率80%。,,不良反應(yīng)對策,1.致畸性：嚴(yán)格避孕，停藥半年后懷孕。2.嗜睡、頭昏：夜間一次性給藥。3.便秘：多飲水，給予食物纖維或瀉藥。4.皮疹/皮膚改變：立即減量或停藥，恢復(fù)正常后，有一 些病人可繼續(xù)服用。5.水腫：用一些利尿藥，如不行或病人不能耐受，立即減量或停藥。 6.神經(jīng)性毒性：密切監(jiān)測，如發(fā)生癥狀，立即減量或停藥，與復(fù)合維生素B片、甲鈷胺、維生素B12同服

22、。7.靜脈血栓栓塞(VTE):應(yīng)被密切監(jiān)測，對于高危人群給予預(yù)防給藥(小劑量阿司匹林或華法林)，如果有VTE的臨床證據(jù)，立即開始抗凝治療(肝素)。,,總結(jié),沙利度胺治療強直性脊柱炎（AS）安全緩解、復(fù)發(fā)有效；,沙利度胺序貫治療AS較NSAIDs及SASP，可以更有效的降低復(fù)發(fā)。,沙利度胺聯(lián)合TNF抑制劑治療AS較單藥SASP具有更顯著地療效；,安全緩解復(fù)發(fā)有效,聯(lián)合治療療效最佳,序貫治療降低復(fù)發(fā),Thalidomide治療AS,沙