特殊類型的類風濕關節(jié)炎診治進展

1、特殊類型的類風濕關節(jié)炎診治進展,廣州醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院陶怡,特殊類型的類風濕關節(jié)炎的種類,一、未分化型關節(jié)炎 二、RS3PE三、反復型風濕癥 四、Felty綜合征五、大顆粒淋巴細胞綜合征 六、健壯型類風濕關節(jié)炎七、類風濕狼瘡八、成人斯蒂爾病,未分化型關節(jié)炎（undifferentiated arthritis,UA）,臨床上常見，其確切含義未得到廣泛認同，對于表

2、現(xiàn)為持續(xù)性關節(jié)炎的患者，且不符合任何一種已知關節(jié)炎或彌漫性風濕病的診斷標準，可稱之為未分化型關節(jié)炎。近年關于UA轉歸的報道越來越多:13%-54%轉歸為RA，20%—60%達到自然緩解。,臨床特點,發(fā)病年齡與RA相似，女性多發(fā)。累及關節(jié)較少，關節(jié)腫脹數(shù)一般小于3個，伴有晨僵，非對稱性。以單關節(jié)炎為常見首發(fā)癥狀。,輔助檢查,可有ESR、CRP的輕度升高，部分患者可以檢測到RF及CCP抗體陽性。少部分患者可能攜帶HLA-DR4

3、或HLA-B27基因。放射學檢查：較RA表現(xiàn)為輕，X線多表現(xiàn)為軟組織腫脹，部分行MR檢查的患者可見骨髓水腫、關節(jié)間隙變窄和骨侵蝕。,,韓國一份研究顯示：對于既往診斷為UA的102名患者，使用2010 ACR/EULAR類風關分類標準后，有33名（32.4%）被新診斷為RA。在這些新診斷的患者里，全部患者為血清學反應陽性。提示血清學陽性和小指關節(jié)受累是RA和其他關節(jié)炎的一個顯著區(qū)別。說明新診斷標準更有利于發(fā)現(xiàn)早期RA患者。

4、 Scand J Rheumatol. 2012 May;41(3):192-5. Epub 2012 Mar 9,治療,鑒于UA有較高的自然緩解率和DMARDS的不良反應，目前對于UA患者是否早期

5、使用DMARDS存在爭議。一般認為，當患者有轉歸為RA的傾向時建議使用。*提示有可能轉歸為RA的危險因素：小指關節(jié)受累為主，RF、CCP陽性，攜帶HLA-DR4基因，MRI提示骨侵蝕和滑膜炎。 Autoimmun Rev. 2012 Jun;11(8):589-92

6、. Epub 2011 Oct 20,特殊類型的類風濕關節(jié)炎的種類,一、未分化型關節(jié)炎 二、RS3PE三、反復型風濕癥 四、Felty綜合征五、大顆粒淋巴細胞綜合征 六、健壯型類風濕關節(jié)炎七、類風濕狼瘡八、成人斯蒂爾病,RS3PE（Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema，緩解型血

7、清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征）,McCarty等1985年描述,特殊類型的老年RA。RS3PE分原發(fā)性和繼發(fā)性：原發(fā)：無明顯病因,癥狀輕,療效好,不復發(fā),預后佳。繼發(fā): 明確病因(風濕病,血液系統(tǒng)疾病, 腫瘤等), 較重,療效差，預后不良。近年有研究發(fā)現(xiàn)，伴有腫瘤的RS3PE血清中基質金屬蛋白質酶3（MMP-3）比不伴腫瘤的RS3PE顯著升高。*

8、 Mod Rheumatol. 2011 Nov 17,臨床特征,老年男(>55歲,平均69歲),5-11月發(fā)病多,高峰10月,主要見于農(nóng)村人,與HLA-B7、A2高度相關。特征性表現(xiàn)：突發(fā)手背凹陷性水腫、腕關節(jié)滑囊炎和手指屈肌腱鞘炎?；静±?滑膜炎(屈或伸肌腱鞘滑膜炎),實驗室檢查,輕度貧血(正細胞正色素),血沉高和低蛋白血癥等非特異性炎

9、癥表現(xiàn)。RF和ANA大多數(shù)陰性。放射學檢查：多數(shù)無侵蝕性改變，部分合并OA改變。,診斷標準,沒有公認的，McCary等多數(shù)學者共識：1、驟然起病2、發(fā)病年齡>50歲3、對稱性多關節(jié)炎伴指端可凹陷性水腫4、多于6-18個月內(nèi)緩解，無關節(jié)損害5、RF、ANA陰性6、糖皮質激素治療效果良好7、病情緩解后不再復發(fā),RS3PE,老年發(fā)病RA與年輕發(fā)病RA對比,RS3PE LORA

10、 YORA發(fā)病年齡 (yr) >60 >60 F F<M F<M突發(fā) (%) 100

11、 27 14小關節(jié)受累 (%) 存在 24 46肩受累 (%) 普遍 23 5

12、典型手畸形 (%) 無 29 62皮下結節(jié) (%) 無 9 13全身表現(xiàn)

13、多見 多見 少見PMR樣癥狀 (%) 多見 7 0凹陷性水腫(%) 100 少見 無

14、 貧血 常見 常見 少見RF (%) 陰性 29 65放射線糜爛

15、 無 有 有 DRB1 無 有 有對激素反應 極好

16、 好 中等預后 極好 好 中等,,,,Semin Arthritis Rheum,2010, 40:89-94,RS3PE綜合征與風濕性多肌痛的鑒別,發(fā)病年齡血沉高激素療效合并腫瘤率

17、 性別 男多(79%) 女多(59%)吸煙史 39% 15% 手關節(jié)受累

18、多 少滑膜炎 較重 較輕凹陷性水腫 有 無髖 痛(大關節(jié)) 39%

19、 74%,Kimura M. J Rheumatol,2012,39(1):148-53.,風濕性多肌痛,RS3PE綜合征,,,,,相似,治療,對癥處理:有人用秋水仙堿,部分24h內(nèi)好轉,多數(shù)2周內(nèi)好轉小劑量激素、NSAID和慢作用藥有效激素(10mg/d)較好,NSAID略差抗瘧藥及小劑量激素合用選副作用小的慢作用藥如MTX或SSZ,不長期用,預后,良好：多數(shù)一旦緩解,停藥仍可持續(xù)緩解,不留功能損害少數(shù)出現(xiàn)

20、其他問題可有手或腕輕微屈曲攣縮(不影響功能)極少數(shù)愈后1.5-12年關節(jié)炎復發(fā),經(jīng)NSAID及小量激素控制良好 約7％發(fā)展為T細胞淋巴瘤,不到5％發(fā)展為MDS(對激素療效差), 有些可發(fā)展為SPA或典型RA或SS等,特殊類型的類風濕關節(jié)炎的種類,一、未分化型關節(jié)炎 二、RS3PE三、反復型風濕癥 四、Felty綜合征五、大顆粒淋巴細胞綜合征 六、健壯型類風濕關節(jié)炎

21、七、類風濕狼瘡八、成人斯蒂爾病,反復型風濕癥（palindromic rheumatism）,別名：回紋型風濕病、回紋型風濕癥 復發(fā)性風濕綜合征1941年, Hench等首次描述34例：復發(fā)急性關節(jié)炎、關節(jié)周圍炎或關節(jié)旁炎,持續(xù)幾小時、甚至幾天；發(fā)作后不遺留功能障礙。,發(fā)病機制,不清楚。推測可能與免疫復合物沉積有關。韓國:易感基因 DRB1 *0803

22、 Ann Rheum Dis. 2006 November; 65(11): 1539–1540,臨床特征,30--60歲多見關節(jié)紅腫熱痛，晨僵少見，間歇性發(fā)作，起病突然，疼痛程度不一，可以突然緩解。受累最常見關節(jié)：掌指關節(jié)、近端指間關節(jié)(91%),腕(78%),肩(65%)和膝(64%)。1/3伴有關節(jié)周圍組織受累。,輔助檢查,ANA通常為陰性，可有一過性ESR、CPR升高。部

23、分患者出現(xiàn)RF和（或）CCP陽性時，轉歸為RA的幾率增大。* X線：發(fā)作期軟組織腫脹。 J Rheuma

24、tol 2006;33:1240–1242,復發(fā)性風濕癥診斷標準(Pierre-Andre Guerne ),6個月短時突發(fā)的復發(fā)性關節(jié)炎(常單關節(jié))或關節(jié)附近軟組織炎病史醫(yī)生至少親自觀察到1次發(fā)作不同發(fā)作過程至少有3個部位累及X線片無關節(jié)面侵蝕排除其它類型關節(jié)炎包括晶體性關節(jié)炎、反應性關節(jié)炎及嗜酸性滑膜炎等,,Am J Med, 1992, 93 :451-460,治療,發(fā)作時可服NSAID和小量激素, 但很少能長期緩解用

25、小劑量秋水仙堿療效較好關節(jié)炎持續(xù)較久者用二線藥HCQ(15%～80%有效)或金制劑(2/3有效)較好 SSZ對半數(shù)有效LEF和MTX聯(lián)合有效青霉胺有效性有爭論,預后,發(fā)作后臨床緩解（15%）反復發(fā)作，但無持續(xù)性關節(jié)受累（48%）進展為慢性關節(jié)炎（33%，多數(shù)演變?yōu)镽A）,301醫(yī)院：63例反復型風濕癥患者1.5-3年的隨診結果,主要表現(xiàn)為復發(fā)性急性關節(jié)炎和(或)關節(jié)周圍軟組織炎癥，全身大多數(shù)關節(jié)可累及。46％有發(fā)作誘因（

26、受涼72％；勞累21％；飲酒21％）67％患者發(fā)作頻率逐年增加。非甾體類抗炎藥和改變病情的抗風濕藥對本癥有不同程度的療效。青霉胺和磷酸氯喹對本癥有效。5％患者的癥狀完全消失，90％長期反復發(fā)作,還有5％進展為RA。 中華風濕病學雜志 2007 年11

27、卷07期,特殊類型的類風濕關節(jié)炎的種類,一、未分化型關節(jié)炎 二、RS3PE三、反復型風濕癥 四、Felty綜合征五、大顆粒淋巴細胞綜合征 六、健壯型類風濕關節(jié)炎七、類風濕狼瘡八、成人斯蒂爾病,Felty綜合征（felty syndrome）,1924年Felty最先描述5例類風濕關節(jié)炎伴脾大及白細胞減少者（三聯(lián)征）,稱之為Felty綜合征。在RA患者中的發(fā)病率約1-

28、3%。往往發(fā)生在RA病程較長的重癥患者(嚴重關節(jié)破壞和關節(jié)外表現(xiàn)),有人稱“super RA”。,發(fā)病機制,未明。與DR4高度相關,78% DR4*0401抗原(+)脾功能亢進、G-CSF自身抗體、細胞免疫、體液免疫等因素單獨或聯(lián)合作用引起骨髓抑制。,臨床特征,多伴因組織炎細胞浸潤和血管炎而導致的癥狀和體征嚴重關節(jié)破壞但僅有輕度或無滑膜炎。嚴重關節(jié)外表現(xiàn):脾大(并非診斷所必須,因普通RA無粒細胞減少者亦可),肝大(結節(jié)性增生)

29、,貧血,血小板減少, 難以解釋的粒細胞減少,反復感染。,Felty綜合征的關節(jié)外表現(xiàn)發(fā)生率,RA結節(jié) 76% 體重減輕 68% 繼發(fā)SS 56%淋巴結腫大 34%胸膜炎 19%,下肢潰瘍 12~ 25%皮膚色素沉著 17%神經(jīng)病變 17%鞏膜炎 8

30、%,,實驗室檢查,中性粒細胞減少（最常見最重要特征）定義:絕對值<2.0 ? 109/L(當<0.5 ? 109/L,感染率顯著增加,但粒細胞正常時感染風險仍比正常人高)骨髓活檢:粒細胞成熟障礙,粒細胞數(shù)少,有絲分裂減少,RF 95~100%,高滴度ANA 47~100%抗組蛋白 68~83%抗ds-DNA

31、 少見抗ss-DNA 常見免疫球蛋白 明顯升高補體 減低循環(huán)免疫復合物 高,,Felty綜合征的免疫學特點,,治療,與RA治療類似。MTX、HCQ被報道有效。Hematologica, 92:e (2007), pp. 78–79丙種球蛋白有短期療效，但有效率只有50%。重組人G-CSF（RHG-CSF）：針對嚴重的粒細胞缺乏癥。鋰鹽:對

32、升高粒細胞有一定效果。美羅華（利妥昔單抗）：個案報道治療效果不一，目前缺乏大樣本研究。*抗TNF制劑:6例,無1例有效*。 Ann Rheum Dis, 64 (2005), pp. 332–333

33、 Semin Arthritis Rheum, 2012 Apr;41(5):658-68,粒細胞減少伴反復感染：,脾切除術,短期有效,但近半數(shù)可復發(fā)血液學反應率為80%(中性粒細胞絕對值永久提高1000/ml),剩下20%患者中的46%術后未再感染所有術前出現(xiàn)過感染者,術后55%未再感染血漿高水平粒細胞結合性IgG的患者反應較好放

34、射介入治療:致部分脾梗塞,10年隨訪結果令人滿意Blood Reviews,1996,10:177-184,預后,5年死亡率達25%，主要死亡原因為嚴重感染。 Autoimmunity Reviews Volume 10, Issue 7, May 2011, Pages 432–437,特殊類型的類風濕關節(jié)炎的種類,一、未

35、分化型關節(jié)炎 二、RS3PE三、反復型風濕癥 四、Felty綜合征五、大顆粒淋巴細胞綜合征 六、健壯型類風濕關節(jié)炎七、類風濕狼瘡八、成人斯蒂爾病,大顆粒淋巴細胞綜合征（Large granular lymphocyte syndrome ）,外周血大顆粒淋巴細胞持續(xù)增多而無明確病因的一組疾病的總稱。又被稱為假Felty綜合征:與Felty綜合征類似征候群(關節(jié)炎,

36、中性粒細胞減低,脾腫大及易于感染)，兩者大部分患者（>90%）都共同攜帶基因HLA-DR4，故有學者認為它們可能是同一種疾病*。 Curr Opin Hematol. 2011 Jul;18(4):254-9. Review,

37、大顆粒淋巴細胞,占外周血單核細胞的5-10%直徑12-20μm,淡藍色胞漿,偏心核仁,胞漿中含嗜天青顆粒組化染色：磷酸酶(+),髓過氧化物酶(-),提示為淋巴來源,,LGL綜合征和Felty綜合征特點的比較,,,,治療,無特殊脾臟切除無效有Felty綜合征合并LGL者用GCF治療后粒細胞數(shù)反而減少,特殊類型的類風濕關節(jié)炎的種類,一、未分化型關節(jié)炎 二、RS3PE三、反復型風濕癥

38、 四、Felty綜合征五、大顆粒淋巴細胞綜合征 六、健壯型類風濕關節(jié)炎七、類風濕狼瘡八、成人斯蒂爾病,健壯型類風濕關節(jié)炎（robust type theumatoid arthritis，RRA）,RA中很少見的一種類型。迄今為止，對其認識來自于早期的少數(shù)個案報道。最早在1974年由荷蘭學者de Haas等提出。健壯：患者體質健壯，可以從事日常體力勞動。多見于從事體力勞動精力充沛男性。關節(jié)受累無痛或痛輕(體力

39、工作和/或對痛敏感性較差),很少關節(jié)畸形大部分有肩胛帶受累皮下類風濕結節(jié)較常見,類風濕狼瘡(Rhupus),約1%的狼瘡患者可合并RAPanush等1988年首次報道侵蝕性多關節(jié)炎(典型RA)+SLE面部紅斑、口潰瘍、脫發(fā)、腎損害及漿膜炎等血清:ANA、SSA、Sm、ds-DNA、RF及低補體血癥DR4及DR3的陽性率明顯增高符合RA和SLE雙重診斷條件,(Arch Intern Med, 1988,148(7):1633

40、-6),特殊類型的類風濕關節(jié)炎的種類,一、未分化型關節(jié)炎 二、RS3PE三、反復型風濕癥 四、Felty綜合征五、大顆粒淋巴細胞綜合征 六、健壯型類風濕關節(jié)炎七、類風濕狼瘡八、成人斯蒂爾病,成人斯蒂爾?。╝dult onset still'sdisease,AOSD）,概述1897年英國醫(yī)生Georger Still報道22例兒童RA為全身型。1924年后

41、，以全身型起病的幼年RA被稱為still's病。當時并用的名稱：成人變應性亞敗血癥、超敏性亞敗血癥、will-fanconi綜合征或wissler綜合征。直到1987年國際上統(tǒng)一命名為成人斯蒂爾病。,概述,病因、病機：尚不清楚，一般認為與感染、遺傳、免疫異常有關。發(fā)病率：2-10/百萬，女性多于男性，高發(fā)年齡：16～35歲（70％<35歲）臨床特征性表現(xiàn)：高熱、一過性皮疹、關節(jié)炎（痛），伴有外周血白細胞增高，肝脾

42、及淋巴結腫大。,臨床表現(xiàn)特點,關節(jié)痛 100% 關節(jié)炎 94% 發(fā)熱 >=39℃ 97%咽痛 92%典型皮疹 88%,肌痛 84%淋巴結大 63%脾大 52%肝大

43、 42%心包炎 30%,,典型皮疹,皮膚活檢,血管周圍單核細胞浸潤在持續(xù)出現(xiàn)的斑丘疹中可見壞死的角質細胞和中性粒細胞浸潤,Lee J.Y. et al., 2006,實驗室檢查特點,血沉增快 99% 白細胞 >=10*109/L 92% >=15*109/L 81%

44、 中性粒>=80% 88%肝酶升高 73%白蛋白<35g 81%,貧血 68%PLT>=400*109/L 62%ANA(-) 92%RF(-) 93%,,,血清鐵蛋白顯著升高(

45、≥ 1000 ng/ml),CRP顯著升高。糖基化鐵蛋白< 20%（正常值 50 - 80%）—更為特異IL-18在不久的將來可用于AOSD診斷和監(jiān)測,血紅素氧合酶（HO）,對AOSD有診斷意義是HO的一種可誘導類型（分子量32000）的熱休克蛋白表達于巨噬細胞和內(nèi)皮細胞有研究證實活動期AOSD患者的HO值顯著高于其他疾?。ǜ尾?、風濕性疾病等）血清HO-1可能可以作為診斷標記或疾病活動及嚴重性的指標

46、 arthritis res ther,2005,7,診斷標準一,Cush et al., 1998,診斷標準,診斷標準二,Yamaguchi et al, 1992,以上≥5項（至少2項主要條件）此標準需排除：感染性疾病、惡性腫瘤、其他風濕病(敏感性86.5% 特異性87.9%),診斷標準三,Fautrel et al.

47、, 2002,診斷要點,如出現(xiàn)下列表現(xiàn)及陽性實驗室結果，應疑及本病：①發(fā)熱是本病最突出的癥狀。出現(xiàn)也最早，典型的熱型呈弛張熱，一般每日1次。②皮疹于軀干及四肢多見，也可見于面部，呈橘紅色斑疹或斑丘疹，通常與發(fā)熱伴行，呈一過性。③通常有關節(jié)痛和(或)關節(jié)炎，早期呈少關節(jié)炎，也可發(fā)展為多關節(jié)炎。肌痛癥狀也很常見。④外周血白細胞顯著增高，主要為中性粒細胞增高，血堵養(yǎng)陰性。⑤血清學檢查：多數(shù)患者RF和ANA均陰性。⑥多種抗生素治療無

48、效，而糖皮質激素治療有效。 2010，中華醫(yī)學會風濕病學分會，成人斯蒂爾病診斷及治療指南,鑒別診斷,感染惡性實體腫瘤其他結締組織病血液系統(tǒng)

49、腫瘤噬血細胞綜合癥,治療,NSAIDs糖皮質激素DMARDs（最常用MTX）IVIG生物制劑 (anti- IL-1, anti TNF-α)實驗性治療 (anti- IL-6),,AOSD的臨床表現(xiàn)有明顯的異質性且預后差異也較大。國內(nèi)有學者建議關注臨床表型和治療的個體化。一般把AOSD分為3種臨床表型或類型：①自限型或單發(fā)型：主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、漿膜炎和肝脾及淋巴結的腫大等系統(tǒng)表現(xiàn)，癥狀一般1年內(nèi)緩解；②間斷發(fā)作