風(fēng)濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)疏松研究進(jìn)展

1、風(fēng)濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松研究進(jìn)展,,目 錄,概論：風(fēng)濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松常見的風(fēng)濕性疾病與骨質(zhì)疏松（RA/AS/SLE） 糖皮質(zhì)激素治療誘導(dǎo)的骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松 鈣與維生素D在骨質(zhì)疏松中的治療作用,繼發(fā)于風(fēng)濕性疾病的骨質(zhì)疏松癥（OP)： 由于風(fēng)濕性疾病或者治療風(fēng)濕性疾病的藥物等產(chǎn)生以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。,風(fēng)濕性疾病為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松

2、的常見病因,代謝內(nèi)分泌疾病 …… 甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)、性腺、 垂體、胰腺 、腎臟等。骨髄疾病 …… 多發(fā)性骨髄瘤、白血病、轉(zhuǎn)移瘤、淋巴瘤、貧血等。結(jié)締組織疾病 …… 成骨不全、紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。 營(yíng)養(yǎng)因素 …… 維生素、蛋白質(zhì)、微量元素、胃腸吸收功能、肝膽疾病等。 藥物因素 …… 糖皮質(zhì)激素、肝素、抗驚厥藥、抗癲癇藥、免疫抑制劑等。 失用性因素 …… 長(zhǎng)期臥床、癱瘓、骨折后制動(dòng)、航天失重等。,,,引起OP的常見

3、結(jié)締組織病,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）脊柱關(guān)節(jié)炎（SpAs）幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（JRA）強(qiáng)直性脊柱炎（AS）干燥綜合征皮肌炎混合性結(jié)締組織病,細(xì)胞因子性激素水平制動(dòng)作用應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療,Clin Rheumatol ( 2003 ) 22:213-217,啟動(dòng)誘發(fā),,Shun-ichi Harada,et al.Nature,2003,423:349-355,總體均可歸結(jié)為：OC 細(xì)胞被活化引發(fā)

4、骨質(zhì)疏松,,>,風(fēng)濕病繼發(fā)OP過程中，破骨細(xì)胞（OC）被活化是始動(dòng)因素,風(fēng)濕性疾病繼發(fā)OP的發(fā)病分子機(jī)制：骨保護(hù)素（OPG）系統(tǒng)異常導(dǎo)致OC活化,Best Pract Res Clin Rheumatol. 2005 Dec;19(6):1065-79.,骨保護(hù)素(OPG)：抑制OC分化和增加骨密度。NF-κB受體活化因子配體(RANKL)：被OC識(shí)別并通過該分子與成骨/基質(zhì)細(xì)胞發(fā)生作用，促進(jìn)OC分化成熟，活化OC，增強(qiáng)O

5、C功能，促進(jìn)骨吸收。NF-κB 受體活化因子(RANK)：與RANKL結(jié)合，介導(dǎo)OC的分化成熟。,William JB,et al.Nature,2003,423:337-342,細(xì)胞因子：IL-1，IL-6，IL-7，IL-11，IL-15，IL-17，TNF-α，PTHrP，PGE2，M-CSF使OPG系統(tǒng)異常并導(dǎo)致OC活化,促OC細(xì)胞活化：OPG/RANK/RANKL系統(tǒng),Alesci S, et al. Neuroimmun

6、omodulation, 2005,12:1-19.,骨形成?骨吸收?,,,骨量丟失,,,,,RA,,TNF-α、 IL-1對(duì)破骨細(xì)胞的直接作用,,破骨細(xì)胞： 聚集? 、分化?,,IL-17 升高OPG下降 對(duì)RANKL的活化,,SLE,,破骨細(xì)胞成熟 成骨細(xì)胞成熟活化,,Oxidized LDL明顯增高,RA和SLE可通過多種途徑引起骨量流失,Copyright ©2006 American Socie

7、ty for Clinical Investigation,Ross, F. P. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1140-1149,Role of cytokines, hormones, steroids, and prostaglandins in osteoclast formation,,結(jié)締組織病中，炎癥介質(zhì)因子的參與對(duì)骨質(zhì)丟失影響很大,Clin Rheumatol ( 2003 ) 2

8、2:213-217,風(fēng)濕性結(jié)締組織病人骨形成標(biāo)志物-血清骨鈣素下降,風(fēng)濕性結(jié)締組織病導(dǎo)致血清骨鈣素水平下降,Clin Rheumatol (2003) 22: 213–217,結(jié)締組織疾病本身和接受糖皮質(zhì)激素都可引起骨質(zhì)的流失。該研究中，結(jié)締組織病患者的腰椎L2-4的BMD顯著低于對(duì)照組的患者。而在結(jié)締組織病組的患者中，接受糖皮質(zhì)激素治療患者的BMD則進(jìn)一步下降。,風(fēng)濕性結(jié)締組織病本身導(dǎo)致骨密度下降,目 錄,概論：風(fēng)濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)丟

9、失/骨質(zhì)疏松常見的風(fēng)濕性疾病與骨質(zhì)疏松（RA/AS/SLE） 糖皮質(zhì)激素治療誘導(dǎo)的骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松 鈣與維生素D在骨質(zhì)疏松中的治療作用,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）與骨質(zhì)疏松,,RA是臨床最常見引起骨質(zhì)疏松的風(fēng)濕性疾病,RA 發(fā)病機(jī)制：關(guān)節(jié)局部骨損傷，且與關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度密切相關(guān)滑膜襯里浸潤(rùn)大量表達(dá)RANKL的細(xì)胞,破壞OPG系統(tǒng)平衡炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，分泌大量影響OPG系統(tǒng)進(jìn)而促進(jìn)OC活化的細(xì)胞因子RA 臨床特點(diǎn)：是臨床引起骨質(zhì)疏松最

10、常見的風(fēng)濕性疾病RA關(guān)節(jié)周圍骨損傷多發(fā)生在與炎癥關(guān)節(jié)毗鄰的松質(zhì)骨；早期活動(dòng)性RA骨轉(zhuǎn)換增加，炎癥控制后可以緩解；導(dǎo)致RA患者全身骨骨量丟失的因素：年齡，體重指數(shù)，絕經(jīng)狀態(tài)，運(yùn)動(dòng)減少，疾病活動(dòng),RA患者與健康對(duì)照相比骨吸收標(biāo)志物升高,Rheumatology 2000;39;742-744,WF LEMS,et al. Ann Rheum Dis 1998;57:325-327,RA患者與同基線正常人比較，腰椎、頸椎骨密度值均降低，

11、骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。,RA患者與同年齡性別正常人比較：骨密度降低，骨折風(fēng)險(xiǎn)增高,強(qiáng)直性脊柱炎（AS）與骨質(zhì)疏松,,強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是一種炎癥性的脊柱及關(guān)節(jié)病變，可累及骶髂關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)及脊柱。 骨破壞機(jī)制：破骨細(xì)胞過度成熟活化，關(guān)節(jié)骨侵蝕，局部或全身的骨量減少。 炎性骨破壞是關(guān)節(jié)畸形強(qiáng)直的始動(dòng)環(huán)節(jié)，有效阻止骨質(zhì)破壞是控制AS病情發(fā)展，保護(hù)關(guān)節(jié)功能, 防止致殘的關(guān)鍵。

12、。,AS因骨代謝異常繼發(fā)骨質(zhì)疏松,AS患者骨質(zhì)疏松或骨量減少的發(fā)生率高，發(fā)病年齡早，且在AS早期即出現(xiàn),AS患者不同部位骨質(zhì)疏松和骨量減少發(fā)生率[ n( % ) ],路平，閻小萍 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2012（5）:1Bessant R, Harris C, Keat A. J Rheumatol, 2003,30:779-782.,AS組中符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)者總共30例（占15.87%），符合骨量減少診斷標(biāo)準(zhǔn)的共

13、84例（占45.50%）。出現(xiàn)骨量減少的平均年齡為（26.80±4.47）歲，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的平均年齡為（28.93±6.20）歲。,腰椎BMD 股骨BMD 腰椎、股骨BMD,發(fā)生率%,AS疾病本身病理變化可引起骨密度下降,在AS早期，患者尚無韌帶骨化及脊柱強(qiáng)直，脊柱仍有相當(dāng)?shù)幕顒?dòng)度，但已經(jīng)存在骨質(zhì)疏松，說明AS合并骨質(zhì)疏松可能是該病病理變化的一個(gè)方面，并非只因脊柱強(qiáng)直后制動(dòng)造成骨質(zhì)疏松。免

14、疫炎性反應(yīng)參與抑制觸發(fā)骨破壞，抑制骨膠原蛋白的合成，加速骨破壞,路平，閻小萍 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2012（5）:1Ishida H, Seino Y, Taminato T,et al. Diabetes, 1988,37(6):702-706,AS患者骶髂關(guān)節(jié)相、ESR、骨密度、骨代謝指標(biāo)的相互作用,ESR：紅細(xì)胞沉降率BGP：血清骨鈣素CICP: I型膠原羧基端前肽BALP：骨特異性堿性磷酸酶PTH：

15、甲狀旁腺激素DPD：脫氧吡啶啉CTX: I型膠原羧基端交聯(lián)肽,研究證實(shí)AS患者BGP、BALP、PTH、CICP、CTX、尿DPD之間相互交織、相互影響的協(xié)同作用影響骨代謝,Marhoffer W, Stracker H, Masoud I,et al. Ann Rheum Dis, 1995, 54:5567 Yilmaz N, Dzaslan J, Clin Rheumatol, 2000,19(2):92-98..

16、Acebes C, De la piedra C, Traba ML, et ai. Clin Chim Acta, 1999,289:99.,各組AS患者骨代謝生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果,注：與正常對(duì)照相比*P<0.01,AS骨質(zhì)疏松及骨量減少組BGP、BAP較對(duì)照組偏高，但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），尿D-Pyr明顯增高，與對(duì)照組比較差異具有顯著性（P<0.01）。,,Acebes研究表明骨形成指標(biāo)I型前膠原氨基端

17、前肽（PINP）、I型前膠原羧基端前肽（PICP）沒有變化，而骨吸收指標(biāo)TD-Pyr、FD-Pyr、TPyr、Fpyr、I型膠原氨基端肽（NTX）、骨唾液酸蛋白（BSP）增加。,AS患者骨質(zhì)丟失形式主要為骨吸收增加,AS患者骨形成標(biāo)志物--骨保護(hù)素(OPG)血清水平下降,The Journal of Rheunatology 2004, 31:11 Franck H j Rheumatol, 2004

18、,31(11):2236-2241Kim HR Rheumatology (Oxford) ,2006,45(10):1197-1200 孔維萍，閻小萍. 中醫(yī)正骨,2005,17(11):3-6.Bolzner C,Muller A Z Rheumatol,2003,62(5):459-467.,研究報(bào)道AS患者OPG水平降低，或sRANKL/OPG比率升高，AS骨量丟失與炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)，認(rèn)為AS患者骨量丟失，骨密

19、度下降的機(jī)制可能與局部或整體的RANKL水平的增高有關(guān)。,AS患者不同部位骨密度較健康對(duì)照組均減少,AS組與健康對(duì)照組不同部位骨密度比較（g/cm2 , x±s),注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.001,路平，閻小萍 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2012（5）:1,AS患者骨密度較健康對(duì)照組顯著降低，并以股骨頸、三角區(qū)、股骨粗隆BMD降低更為顯著,AS患者疾病早、晚期骨密度均降低,路平，閻小萍

20、 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2012（5）:1Devogelaer JP, Maldague B, Malghem J, et al. Arthritis Rheum, 1992,35:1062-1067.,不同脊柱功能狀態(tài)分期的骨密度變化（g/cm2 , x±s),注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.001,脊柱功能正常的AS患者早期腰椎、股骨頸、三角、粗隆的BMD與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)

21、意義，晚期AS患者的腰椎BMD與健康對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而股骨頸、三角、粗隆的BMD與對(duì)照的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但Devogelaer用定量CT測(cè)量腰椎骨量的結(jié)果顯示椎骨骨密度下降，進(jìn)一步證實(shí)骨質(zhì)疏松癥在晚期AS腰椎依然存在。（DEXA測(cè)量腰椎骨密度時(shí)受韌帶鈣化及骨贅的影響）,AS患者骨質(zhì)疏松程度與AS的病程、疾病嚴(yán)重程度正相關(guān),紅細(xì)胞沉降速率與尿D-Pyr的關(guān)系,C反應(yīng)蛋白與尿D-Pyr的關(guān)系,Marhoffer W, Str

22、acker H, Masoud I,et al. Ann Rheum Dis, 1995, 54:5567.路平，閻小萍 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2012（5）:1 陳麗華 中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志, 2001,7(4),AS疾病急性期發(fā)作，尿D-Pyr明顯增高，AS骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的研究表明是骨吸收增加造成骨質(zhì)疏松。血沉高的患者組的腰椎正位骨密度低于血沉低的患者組，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果有明顯差異，AS疾病越嚴(yán)重，OP也越嚴(yán)重,,系統(tǒng)

23、性紅斑狼瘡與骨質(zhì)疏松(Systemic Lupus Erythematosus, SLE),,,SLE繼發(fā)骨質(zhì)疏松的機(jī)制及特點(diǎn),系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）骨量丟失的發(fā)病機(jī)制：系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，活動(dòng)減少，營(yíng)養(yǎng)因素等；SLE臨床特點(diǎn)：骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)不是局部骨損傷，而是全身性的骨量減少，多數(shù)患者都有 BMD減少，發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的5倍；,SLE發(fā)病機(jī)制,易感者,,,紫外線,,病原體,免疫耐受性減弱,,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）骨量丟失的發(fā)

24、病機(jī)制：系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，活動(dòng)減少，營(yíng)養(yǎng)因素等,系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì),Sangle S, D Cruz DP, Khamashta MA, et al. Ann Rheum Dis, 2004,63:1241-1243Tektonidou MG, M alagari K, et al. Arthritis Rheum, 2003,48:732-736.Jones LC, Mont MA,

25、et al. J Rheumatol, 2003,30:783..,Sangle研究發(fā)現(xiàn)SLE患 者抗心磷脂綜合癥和抗心磷脂抗體-IgG型陽(yáng)性患者骨質(zhì)疏松發(fā)病率很高。分析原因可能和供應(yīng)血管的動(dòng)靜脈微血管炎和微血管痙攣導(dǎo)致微循環(huán)障礙，使骨血供中斷，骨礦物丟失，骨小梁變細(xì)，當(dāng)受到壓力影響時(shí)，出現(xiàn)骨萎縮，發(fā)生骨質(zhì)疏松。,微血管炎是SLE抗心磷脂綜合癥患者多發(fā)骨質(zhì)疏松的原因,兩組對(duì)象4個(gè)部位的BMD測(cè)定值和骨質(zhì)疏松發(fā)生率（X±

26、S）, g/cm2,注：與健康對(duì)照組相比*P<0.05, **P<0.01,74例SLE患者平均年齡（34±9）歲，平均病程（36±34）個(gè)月。SLE患者的骨質(zhì)疏松發(fā)生率為19.7%，明顯高于健康對(duì)照人群（9.6%，P腰椎（21.0%）>股骨頸（18.0%）>三角區(qū)（16.1%）,沈凌汛 劉巧紅, 等.中華風(fēng)濕病雜志, 2004(8):2.,,SLE患者與健康人相比，骨質(zhì)疏松發(fā)生率顯著

27、升高，且4個(gè)部位骨密度降低,Redlich K, Zieler S, et al. Ann Rheum Dis, 2000,59:308-310,Kurt Redlich 研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者腰椎骨量減少占46%，骨質(zhì)疏松占15%，而在股骨頭骨量減少為38.5%，骨質(zhì)疏松是23%,SLE患者不同部位發(fā)生骨量減少和骨質(zhì)疏松的,60.5%,31.9%,P<0.05,已閉經(jīng)組患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯高于月經(jīng)正常組，且已閉經(jīng)組患者在股骨頸

28、部位BMD值明顯低于月經(jīng)正常組，SLE長(zhǎng)時(shí)間閉經(jīng)會(huì)明顯影響骨質(zhì)密度，容易骨質(zhì)疏松,P<0.05,61.9%,32.5%,有腎損害的患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯高于無腎損害的患者，兩組的BMD值差異無顯著性，狼瘡腎炎發(fā)生骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)性增加,Sambrook PN. Ann Acad Med Singapore,2002,31:48-53.,沈凌汛 劉巧紅, 等.中華風(fēng)濕病雜志, 2004(8):2.,,,SLE患者中常見閉經(jīng)和腎損

29、害對(duì)骨質(zhì)疏松發(fā)生率的影響,沈凌汛 劉巧紅, 等.中華風(fēng)濕病雜志, 2004(8):2. Bhattoa HP, Bettembuk P, et al. Clin Rheumatol, 2002,21:135-141.,,對(duì)SLE疾病活動(dòng)指數(shù)、損傷指數(shù)進(jìn)行評(píng)估，可反映疾病進(jìn)展的嚴(yán)重性，這些因素與骨量丟失有一定關(guān)聯(lián)。,SLE患者的骨密度與疾病嚴(yán)重程度等其他影響因素之間有一定關(guān)聯(lián),骨關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松,,,Chart Title

30、 in here,,,,,,,30歲,40歲,60歲,75歲,5%,10%-17%,50%,80%,骨關(guān)節(jié)病發(fā)病率,1. 該病的最終致殘率可達(dá)53%,2. 女性較男性多見（2:1）,國(guó)內(nèi)65歲以上女性68% 患有骨關(guān)節(jié)炎65歲以上男性58% 患有骨關(guān)節(jié)炎,朱秀英, 等. 中國(guó)臨床康復(fù), 2005(9):39,Sandmark H, Hogstedt C, Vingard E. Scand J Work Environ Health.

31、 2000,26(1):20-5.,OA發(fā)病率高，致殘率高（年齡劃分）,朱秀英, 劉欲, 等. 中國(guó)臨床康復(fù),2005,9(39):136,老年性膝關(guān)節(jié)OA患者，常伴有骨質(zhì)疏松，而且隨年齡增高，膝關(guān)節(jié)OA伴發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)生呈不斷增高趨勢(shì)。,骨關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松患病率均隨增齡而升高,創(chuàng)傷積累,肥胖,軟 骨 退 變,骨性關(guān)節(jié)炎,遺傳性家族性骨關(guān)節(jié)炎,關(guān)節(jié)肌肉力量下降，肌張力喪失，韌帶松弛，關(guān)節(jié)松動(dòng)關(guān)節(jié)力學(xué)重心改變而不協(xié)調(diào),,,,

32、,,研究表明機(jī)械損傷導(dǎo)致的軟骨細(xì)胞凋亡伴隨著細(xì)胞外基質(zhì)釋放黏多糖，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的凋亡已被認(rèn)為是OA的重要發(fā)病機(jī)理之一,D，Lima DD,Hashimoto S, Chen P, et al. Osteoarthritis Cartilage,2001,9:712-719.,OA發(fā)病原因：關(guān)節(jié)下軟骨進(jìn)行性破壞,（IL1、IL6、TNFa）,栗占國(guó) 《中華全科醫(yī)師雜志》2005年Osteoarhris and Cartilage, 20

33、05,13(2):162-170.,,OA患者體內(nèi)的IGF-I和IGF-II及轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子（TGF）水平明顯升高，細(xì)胞因子是OA的重要致病因素，與軟骨代謝關(guān)系密切。軟骨細(xì)胞分泌的IL-1B、TNF-a，是調(diào)節(jié)炎癥的始動(dòng)因素,細(xì)胞因子是OA軟骨破壞的始動(dòng)因素,炎癥介質(zhì)增加 滑液和軟骨細(xì)胞中的金屬蛋白酶、膠原酶和前列腺素等增加 破壞膠原和蛋白多糖 導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨局部軟化、磨損及結(jié)構(gòu)破壞,,,,Radin EL, Burr D

34、B, Caterson B, et al. Semin Arthritis Rheum, 1991,21Suppl 2:12-21.,OA的病理生理學(xué)改變過程,Haara MM, Arokoski JP, Kroger H,et al.Rheumatology(Oxford),2005,44(12):1549-1554,盡管OA與OP的關(guān)系一直存在爭(zhēng)議，但研究發(fā)現(xiàn)指間關(guān)節(jié)OA患者日后患OP的風(fēng)險(xiǎn)大大增加；丁仁奎對(duì)503例確診膝關(guān)節(jié)炎患者

35、的BMD進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)存在不同程度的骨質(zhì)疏松，認(rèn)為骨質(zhì)疏松可能是骨關(guān)節(jié)病的發(fā)病原因之一。,丁仁奎,孫材江,王萬(wàn)春,等湖南醫(yī)學(xué),1997,14(6):323-324.,指間OA患者日后患OP風(fēng)險(xiǎn)增加：骨質(zhì)疏松與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病可互為因果,采用組織形態(tài)計(jì)量學(xué)方法對(duì)OA患者股骨頭內(nèi)部不同區(qū)域骨密度進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：OA患者股骨頭負(fù)重區(qū)骨密度增高，加重骨關(guān)節(jié)軟骨損傷，并與OA嚴(yán)重程度有關(guān)； 兩側(cè)非負(fù)重區(qū)和股骨距區(qū)骨密度低于正常而呈現(xiàn)

36、骨質(zhì)疏松，中心區(qū)骨密度正常恒定，這提示人體負(fù)重關(guān)節(jié)骨骼內(nèi)骨密度較高，骨量轉(zhuǎn)移流失，其他非負(fù)重區(qū)為骨質(zhì)疏松。,OA患者：骨關(guān)節(jié)負(fù)重區(qū)骨密度增高，非負(fù)重區(qū)多為骨質(zhì)疏松,趙鑒非,中華外科雜志,2003,41(5):354-358,棒球投擲者,網(wǎng)球運(yùn)動(dòng)員,手工勞動(dòng)者,拳擊手,足球運(yùn)動(dòng)員籃球運(yùn)動(dòng)員,芭蕾舞演員,紡織工人,農(nóng)民,膝關(guān)節(jié) 髖關(guān)節(jié) 脊柱 手,,,,,,,礦工,,,OA的臨床表現(xiàn)，可使多關(guān)節(jié)受累,臨床上以疼痛、變形或活動(dòng)受限為特

37、點(diǎn)癥狀:關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、功能障礙體征:壓痛、關(guān)節(jié)腫脹畸形、摩擦感、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限,目 錄,概論：風(fēng)濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松常見的風(fēng)濕性疾病與骨質(zhì)疏松（RA/AS/SLE） 糖皮質(zhì)激素治療誘導(dǎo)的骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松 鈣與維生素D在骨質(zhì)疏松中的治療作用,糖皮質(zhì)激素常用于風(fēng)濕性疾病治療,美國(guó)健康管理組織（HMO）數(shù)據(jù)庫(kù)，3031例使用相當(dāng)于強(qiáng)的松5 mg以上糖皮質(zhì)激素劑量至少90天的患者,Feldstein AC, et

38、al. Osteoporos Int, 2005, 16:2168-74.,COPD：慢性阻塞性肺病RA： 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎IBD： 炎性腸病SLE： 系統(tǒng)性紅斑狼瘡MS： 多發(fā)性硬化病,,,骨質(zhì)疏松是糖皮質(zhì)激素治療的最常見并發(fā)癥,Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6.,,骨質(zhì)疏松是接受糖皮質(zhì)激素治療后最常見的一個(gè)并發(fā)癥，可達(dá)26%。,糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松（GIOP）發(fā)病

39、率高,糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期治療的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30%-50%1沒有“安全”的最小劑量或最短療程，可以避免使用GC引起的骨量流失2，3即使每日口服5mg GC也會(huì)造成骨量下降；GC的隔日療法比每日對(duì)骨量丟失沒有保護(hù)作用；皮下注射GC、吸入GC也會(huì)造成骨量丟失。,Weinstein RS. N Engl J Med. 2011;365(1):62-70..den Uyl D, Bultink IE, Lems WF. Cu

40、rr Rheumatol Rep. 2011;13(3):233-40.吳琨，王國(guó)春，周惠瓊。中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)。20lO；24(5):307-310．,糖皮質(zhì)激素治療顯著提高骨質(zhì)疏松發(fā)病率,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:777–87.,徐勝前等, 臨床內(nèi)科雜志, 2004, 21, 11.,糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致骨量流失,van Staa TP, et al. Osteoporos

41、 Int, 2002,13:777–87.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,多項(xiàng)縱向研究顯示：糖皮質(zhì)激素在治療數(shù)星期后骨量開始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達(dá)到5-15%長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療（1年以上）的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30-50%,10

42、20mg/天,腰椎BMD流失(%),12,10,8,6,4,2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,(月),,糖皮質(zhì)激素治療降低骨密度值,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松,徐勝前等, 臨床內(nèi)科雜志, 2004, 21, 11.,薈萃分析:糖皮質(zhì)激素應(yīng)用者BMD低于同齡和同性別人群的預(yù)計(jì)值,GC使用者BMD占預(yù)計(jì)值百分比（%）,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77

43、7–87.,(50項(xiàng)研究,n=2305),(37項(xiàng)研究,n=1955),(15項(xiàng)研究,n=591),GIOP診斷率低（美國(guó)）,糖皮質(zhì)激素治療患者BMD檢查率不足10%,基于美國(guó)健康管理組織（HMO）評(píng)估3031例使用相當(dāng)于強(qiáng)的松5mg以上的糖皮質(zhì)激素劑量至少90天的患者的骨質(zhì)疏松防治情況,Feldstein AC, et al. Osteoporos Int, 2005, 16:2168-74.,,,糖皮質(zhì)激素通過多個(gè)途徑引起骨質(zhì)

44、疏松,李雪瓊，沈蕓. 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2011,4(3),,糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松的機(jī)理,早期造成骨形成減少的機(jī)制: 激素使RANKL活性增加; 補(bǔ)骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）; 破骨細(xì)胞凋亡減少，骨吸收明顯增加；晚期造成骨形成減少的機(jī)制: ① 通過對(duì)抗Wnt/β-catenin信號(hào)通路，保持糖原合成酶激酶β3（GSK-β3）處在活性狀態(tài)，達(dá)到抑制成骨細(xì)胞分化

45、。 ② 通過活化CCAAT擴(kuò)增結(jié)合蛋白家族核因子及激活過氧化物酶體活性增殖γ2（PPARγ2），減少骨髓間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化而誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 ③ 皮質(zhì)激素抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子，從而抑制成熟成骨細(xì)胞功能，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡。,糖皮質(zhì)激素抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮質(zhì)激素,成骨細(xì)

46、胞,,? 增殖? 分化? 凋亡? 基質(zhì)形成? 骨鈣素,,,,? BMP-2? Cbfa1,? Bcl-2? Bax,? 膠原 I? β-1整合素? 膠原酶 3,BMP-2：骨形態(tài)形成蛋白-2Cbfa1： 核心結(jié)合因子Bcl-2： B細(xì)胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調(diào)節(jié)因子Bax： Bcl-2相關(guān)X蛋白,糖皮質(zhì)激素通過對(duì)成骨細(xì)胞功能及生命周期的作用，影響骨骼的形成,,,,骨形成?骨吸收?,,,,

47、骨量丟失,Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation,Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209,糖皮質(zhì)影響Wnt/β-catenin 信號(hào)傳導(dǎo)通路，促成骨細(xì)胞凋亡,,GC抑制LRP5的表達(dá),通過對(duì)抗Wnt/β-catenin信號(hào)通路，保持糖原合成酶激酶β3（GSK-β3）處在活性狀

48、態(tài)，達(dá)到抑制成骨細(xì)胞分化；通過活化CCAAT擴(kuò)增結(jié)合蛋白家族核因子及激活過氧化物酶體活性增殖γ2（PPARγ2），減少骨髓間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化而誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化；皮質(zhì)激素抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子，從而抑制成熟成骨細(xì)胞功能，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡；,糖皮質(zhì)激素促進(jìn)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮質(zhì)激素,破骨細(xì)胞,,

49、? 細(xì)胞聚集? 分化? 骨骼表面結(jié)合能力,骨形成?骨吸收?,,,骨量丟失,Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209,糖皮質(zhì)激素影響RANKL/RANK/OP通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞的表達(dá),Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation,GC促進(jìn)RANKL的表達(dá)，抑制OPG的表

50、達(dá),,GC激素使RANKL活性增加;補(bǔ)骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨細(xì)胞凋亡減少，骨吸收明顯增加；,糖皮質(zhì)激素使肌力下降，誘發(fā)骨質(zhì)疏松,Endocrinol,2008,197:1-10,,糖皮質(zhì)激素通過IGF-1，激活GSK3β等誘導(dǎo)肌纖維蛋白分解，引起特別是骨盆肌肉的肌力下降，達(dá)60%接受糖皮質(zhì)激素治療的患者會(huì)出現(xiàn)這種情況，關(guān)節(jié)肌力與全身骨密度和腰椎骨密度顯著相關(guān),,Robert S. Weinstein, G

51、lucocorticoids, osteocytes, and skeletal fragility: The role of bone vascularity. Bone 46 (2010) 564–570,2010年，Weinstein報(bào)道了新的作用機(jī)制：糖皮質(zhì)激素使骨血管生成減少,糖皮質(zhì)激素使骨血管生成減少,Robert S. Weinstein, Glucocorticoids, osteocytes, an

52、d skeletal fragility: The role of bone vascularity. Bone 46 (2010) 564–570,,,糖皮質(zhì)激素最終改變骨微觀結(jié)構(gòu),糖皮質(zhì)激素通過骨微觀網(wǎng)使骨細(xì)胞數(shù)目減少，造成骨的流失,Osteoporos,Int,2009,20:S239-240,Silva MJ, Gibson LJ. Bone. 1997;21:191-9,10%骨密度的丟失,10% 骨密度的丟

53、失,骨小梁變細(xì),,水平骨小梁的喪失,20% 強(qiáng)度降低,70% 強(qiáng)度降低,正常的骨小梁,,,糖皮質(zhì)激素使骨小梁減少，降低骨強(qiáng)度,骨量丟失程度與糖皮質(zhì)激素使用劑量和時(shí)間明顯正相關(guān),吳琨，王國(guó)春，周惠瓊。中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)。20lO；24(5):307-310．van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Osteoporos Int. 2002;13(10):777-87.,骨質(zhì)疏松發(fā)生骨折的病理變化基礎(chǔ),骨質(zhì)疏松

54、不僅有骨密度減少，而且有骨微結(jié)構(gòu)病變：早期表現(xiàn)為松質(zhì)骨中骨小梁結(jié)構(gòu)變細(xì)、變薄甚至發(fā)生斷裂、消失， 骨小梁數(shù)量減少，使剩余骨小梁負(fù)荷加大，降低了骨小梁的強(qiáng)度發(fā) 生顯微骨折進(jìn)一步發(fā)展后骨皮質(zhì)內(nèi)表面1/3逐漸轉(zhuǎn)換成類似于松質(zhì)骨的結(jié)構(gòu)，骨皮質(zhì)變薄，造成骨強(qiáng)度明顯下降，包括彈性和硬度均降低，在輕微外來?yè)p傷及其他因素的影響下即可導(dǎo)致骨折,郭世紱, 羅先正, 邱貴興. 骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)與臨床. 天津科學(xué)技術(shù)出版社, 2001, 3

55、29-330.,糖皮質(zhì)激素治療顯著增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，增加患者病殘率,J Bone and Miner Res,2000;15(6):993-1000,,,,,糖皮質(zhì)激素治療除了引發(fā)骨質(zhì)疏松外，還導(dǎo)致骨折的發(fā)生率增加。在一個(gè)大規(guī)模的統(tǒng)計(jì)調(diào)查中，接受糖皮質(zhì)激素治療提高非脊椎骨折的發(fā)生率33%，而脊椎骨折則更為嚴(yán)重，提高了1.6倍。,發(fā)生骨折的危險(xiǎn)系數(shù)與糖皮質(zhì)激素用量正相關(guān),J Bone and Miner Res,2000;15(6):993

56、-1000,患者骨折風(fēng)險(xiǎn)與GC呈劑量依賴性,歐洲骨質(zhì)疏松防治指南指出：隨GC劑量增加，骨折發(fā)生率增加更為顯著,Kanis JA, et al. Osteoporos Int. 2008;19(4):399-428.,骨折發(fā)生率(%),患者骨折風(fēng)險(xiǎn)與GC療程明顯正相關(guān),周煒，等。中華內(nèi)科雜志。2000;39(3):200,*療程<1年與≥1年的BMD值相比，P<0.001 年齡：療程<1年，32.1

57、7;10.4歲 療程≥1年，35.5±8.4歲,*,*,*,*,無論劑量高低、療程長(zhǎng)短、是否持續(xù)服藥，GC均顯著增加骨折風(fēng)險(xiǎn),GC導(dǎo)致骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為對(duì)照組2-4倍GC大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致椎體骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)甚至高達(dá)17倍,Steinbuch M, Youket TE, Cohen S. Osteoporos Int. 2004;15:323-8.,強(qiáng)調(diào)糖皮質(zhì)激素在誘導(dǎo)GIOP/骨折方面無最低安全劑量,

58、An increased risk of both vertebral and nonvertebral fractures has been reported with dosages of prednisolone or equivalent as low as 2.5–7.5 mg daily, and this risk may relate more strongly to daily rather than to cumu

59、lative doses of glucocorticoidsSince there may be no dose of glucocorticoids that does not accelerate bone loss or increase fracture risk , recommendations for counseling and assessment are extended to all doses of

60、 glucocorticoids used or expected to be used for at least 3 months.,ACR 2010,所有劑量的糖皮質(zhì)激素均可加速骨流失，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，建議和評(píng)估的推薦適用于任何劑量的糖皮質(zhì)激素治療患者，或預(yù)估激素治療3個(gè)月以上的患者,接受2.5~7.5mg/d低劑量強(qiáng)的松或同類藥物治療的患者，椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)均可見增高。該風(fēng)險(xiǎn)與每日糖皮質(zhì)激素治療劑量強(qiáng)相關(guān)，而不是糖皮質(zhì)激

61、素累積量。,Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,身高變矮,骨折(脊柱、髖部、腕部),疼痛,駝背,,GIOP的臨床表現(xiàn),WHO：GIOP的診斷標(biāo)準(zhǔn),有長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的病史有過由糖皮質(zhì)激素引起的脆性骨折即可診斷為GIOP符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn),WHO推薦的BMD診斷標(biāo)準(zhǔn),T值用于表

62、示絕經(jīng)后婦女和大于50歲男性的骨密度水平。T值=(測(cè)定值－骨峰值)/正常成人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差對(duì)于兒童、絕經(jīng)前婦女以及小于50歲的男性，骨密度水平建議用Z值表示Z值=(測(cè)定值－同齡人骨密度均值值)/同齡人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差,中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診療指南(討論稿).中華全科醫(yī)師雜志。2006;8(5):460-461.中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì). 《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)》.中

63、華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.,目 錄,概論：風(fēng)濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松常見的風(fēng)濕性疾病與骨質(zhì)疏松（RA/AS/SLE） 糖皮質(zhì)激素治療誘導(dǎo)的骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松 鈣與維生素D在骨質(zhì)疏松中的治療作用,ACR2010：推薦絕經(jīng)前婦女和<50歲男性糖皮質(zhì)激素治療患者的防治路徑,American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucoc

64、orticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2001;44(7):1496-503.Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,ACR 2010：推薦絕經(jīng)后婦女和≥50歲男性糖皮質(zhì)激素治療患者的防治路徑,American College

65、of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2001;44(7):1496-503.Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,鈣劑：1. 骨質(zhì)疏松癥預(yù)防

66、的重要措施2. 骨質(zhì)疏松癥治療的基本輔助用藥普通VD：被列為骨質(zhì)疏松防治的基本藥物和重要營(yíng)養(yǎng)素,低鈣攝入影響峰值骨量的獲得,North American Menopause Society. Menopause, 2001, 8(2) : 84-95,VD在對(duì)GIOP的防治過程中起重要作用,鈣劑與VD在治療GIOP中應(yīng)緊密協(xié)同,WHO《鈣和維生素D在骨質(zhì)疏松防治中的應(yīng)用共識(shí)報(bào)告》：“鈣和維生素D為骨質(zhì)疏松整體防治方案中的必需藥

67、物《降低骨質(zhì)疏松性骨折患者再發(fā)骨折危險(xiǎn)的建議》:“充足的鈣和維生素D攝入：鈣≥1000mg/d和維生素D400－800IU/d”,North American Menopause Society. Menopause, 2001, 8(2) : 84-95Boonen S, et al. Osteoporos Int, 2004;15:511-9.,鈣,維生素D,鈣與VD在治療中是緊密的協(xié)同環(huán)節(jié)?。?美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)GI

68、OP防治建議,治療≥3個(gè)月改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當(dāng)負(fù)重體育運(yùn)動(dòng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D處方二膦酸鹽（絕經(jīng)前婦女慎用）,,長(zhǎng)期治療改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當(dāng)負(fù)重體育運(yùn)動(dòng) 補(bǔ)充鈣劑和維生素D性激素替代治療（如果存在性腺功能障礙或有其他臨床使用指征）檢測(cè)腰椎和/或髖部BMDBMD異常（T值<-1），處方二膦酸鹽（絕經(jīng)前婦女慎用），禁忌或不耐受二膦酸鹽者采用降鈣素BMD正常，隨訪并每年或每?jī)赡隀z測(cè)BM