代謝性肝病的診斷思路

1、遺傳代謝性肝病診斷思路,四川大學(xué)華西第二醫(yī)院,一、遺傳代謝病 (inherited metabolic disease),構(gòu)成人體的物質(zhì)基礎(chǔ),蛋白：脂蛋白、糖蛋白……氨基酸：40 余種碳水化合物：葡萄糖、果糖、乳糖、多糖……脂肪：甘油三酯、膽固醇、脂肪酸……電解質(zhì)：鈉、鉀、氯、鎂……礦物質(zhì):鈣、磷、銅、鐵、鋅……維生素：A、B、C、D、E ……激素：甲狀腺素、腎上腺素、胰島素……其他：

2、核酸、嘌呤、嘧啶、蝶呤……,已命名遺傳代謝病500余種氨基酸苯丙酮尿癥、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥有機(jī)酸 甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥尿素 尿素循環(huán)障礙、Citrin缺陷病脂肪酸戊二酸尿癥、中鏈脂肪酸代謝異常碳水化合物 半乳糖血癥、糖原累積癥、果糖不耐受癥蛋白家族性高脂蛋白血癥、無白蛋白血癥脂質(zhì)高雪氏病、尼曼-匹克氏病、家族高脂血癥金屬肝豆?fàn)詈俗冃脏堰世?尼二氏綜合癥色

3、素高鐵血紅蛋白血癥、卟啉病激素克汀病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥,,,,,,,,遺傳代謝異常的概念模式,,,,,,A＋B a b,C＋D,,,EnzymeCoF,,,,,,,,,,血中?尿中濃度增高?過量 細(xì)胞?體液中濃度下降?不足所謂代謝異常是指正常的酶反應(yīng)異常導(dǎo)致的反應(yīng)底物和生成物的不平衡，因此產(chǎn)生底物 蓄積導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)中毒表現(xiàn)和生成物不足導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育落后，通過分析反應(yīng)底物和生成 物的不平衡可以推測(cè)代謝異常

4、部位，提出合理的治療方案。,Unbalance!,遺傳性代謝疾病的特點(diǎn),?嚴(yán)重代謝紊亂可致死亡，常有同胞病史?常累及神經(jīng)系統(tǒng)，生長(zhǎng)發(fā)育落后，智力落后?臨床表現(xiàn)無特征性?代謝產(chǎn)物堆積常累及肝臟，導(dǎo)致黃疸、肝臟長(zhǎng)大、肝功損害?診斷需要依賴于特殊檢查技術(shù)?需要終身治療,*病種多迄今已發(fā)現(xiàn) 500 余種，每種疾病發(fā)病率不高，整體發(fā)病率高達(dá)1/500活產(chǎn)嬰兒* 遺傳方式復(fù)雜多數(shù)常隱，如：PKU少數(shù)常顯，

5、如：家族性高膽固醇血癥X連鎖遺傳，如：高氨血癥 2 型線粒體基因遺傳，如：MELAS*表型復(fù)雜胎兒 - 老年 發(fā)病相同疾病輕重不等,,,,Nelson Textbook of Pediatrics. 2000,遺傳代謝病的臨床表現(xiàn)1. 神經(jīng)系統(tǒng)損害 智力低下或倒退；驚厥；精神行為異常；意識(shí)障礙；可于各個(gè)年齡發(fā)病，嬰幼兒期最多，也可見于成人。2．代謝紊亂有機(jī)酸尿癥 ---- 酮癥

6、性低血糖、代謝性酸中毒脂肪酸 ? 氧化障礙 ---- 非酮癥性低血糖糖代謝障礙 ---- 酮癥性低血糖尿素循環(huán)障礙 ---- 高氨血癥3．肝功能損害或其他臟器受累肝損害 ,骨骼畸形,脾臟長(zhǎng)大，心臟長(zhǎng)大,代謝性肌肉病, 白內(nèi)障,,,,,,需要考慮IEM的臨床癥狀,生后不久喂乳困難，嘔吐，腹瀉，異味，哭聲尖高或無力，肌張力亢進(jìn)或低下，痙攣，嗜睡，昏睡，皮炎，濕疹，色素缺失，毛發(fā) 色黃，脆弱。乳幼兒期

7、生長(zhǎng)發(fā)育落后，智力低下，原因 不明嘔吐，抽搐，嚴(yán)重偏食。面容異常，不明原因肝脾腫大，心臟長(zhǎng)大伴心功不全代謝性酸中毒，酮癥酸中毒，高氨血癥，低血糖，CK值高，高乳酸血癥家族史，同胞死亡史，父母近親婚,與臨床表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)的IEM示例,高氨血癥,?新生兒期發(fā)病的最重要指征，多見于尿素循環(huán)異常，有機(jī)酸血癥。?乳幼兒的高氨血癥多見于脂肪酸氧化異常。瓜氨酸血癥I型與II型（Citrin缺陷病）,代謝性酸中毒,?多見于有機(jī)酸血癥，如：甲基丙二

8、酸血癥，丙酸 血癥，楓糖尿癥，戊二酸血癥II型，異戊酸血癥，多種羧化酶缺乏癥，以及線粒體疾病，苯丙酮尿癥等···。?代謝性酸中毒的表現(xiàn)形式取決于原發(fā)疾病的 代謝成分蓄積。,低血糖,?多為糖代謝異常和脂肪酸氧化異常患者的合并指征。 最常見的為糖原累積病，半乳糖血癥，果糖不耐癥，果 糖1，6二磷酸酶缺乏癥，部分有機(jī)酸血癥，脂肪酸氧化異常也常并發(fā)。,?多發(fā)在空腹或負(fù)荷試驗(yàn)誘發(fā)時(shí)，糖原累積病的低血糖 常伴有肝腫大

9、，高乳酸血癥，脂肪酸氧化異常的低血 糖主要為無酮癥酸中毒性，有機(jī)酸血癥的低血糖伴有 特異性的代謝譜。,黃疸·肝功異常,黃疸·肝功異常也作為乳幼兒代謝疾病的重要臨床參考指標(biāo)，常見如丙酮酸激酶缺陷、抗胰蛋白酶缺乏癥、酪氨酸血癥，最常見的為半乳糖血癥，Citrin缺陷病。也包括膽紅素代謝異常的遺傳性疾病，如進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC），Crigler-Najjar綜合征,常用代謝分析方法,一般代謝篩查：血糖、乳

10、酸、丙酮酸、酮體、氨、血?dú)?、脂肪、…單?xiàng)檢測(cè)方法：苯丙氨酸、總同型半胱氨酸、維生素12、葉酸、生物素…一次多項(xiàng)目篩查方法血液、尿液、腦脊液氨基酸分析血液酯酰肉堿譜分析血液脂肪酸分析尿液有機(jī)酸分析酶學(xué)分析：溶酶體酶、生物素酶、…基因分析 …,遺傳代謝性肝病的檢查,①急性腦病②代謝性酸中毒③低血糖⑥形態(tài)異常,? 血?dú)?，血? 血?dú)夥治? 血糖，負(fù)荷試驗(yàn)，? 染色體，基因組學(xué),生長(zhǎng)發(fā)育和營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估血生化

11、，膽汁酸，肌酶，銅藍(lán)蛋白病毒學(xué)檢查（HAV, HBV，CMV, EBV）超聲多普勒等影像學(xué)檢查,代謝疾病的篩查和診斷方法,篩查性診斷– 個(gè)別成分特殊病種篩查法(Guthrie）– 尿代謝譜分析篩查法(GC/MS)– 脂酰肉堿分布·氨基酸分析篩查法 (MS/MS)確診性診斷 Proteome-Genomics– 酶學(xué)檢查(Enzyme assay)：酶活性，酶蛋白– 分子學(xué)檢查(Genome)：基因?qū)W分析,,,常

12、見遺傳代謝性肝病,,Wilson`s disease, WD,肝豆?fàn)詈俗冃裕℉epatolenticular degeneration，HLD），又稱威爾遜氏病 Wilson’s disease,WD）。是一種遺傳性銅代謝異常的疾病。發(fā)病率1：300000 -50000。遺傳代謝性肝病中最多見的一種。 ATP7B基因缺陷所致,兒童期表現(xiàn),多樣性，可表現(xiàn)為無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高，急性肝炎、暴發(fā)性肝炎、肝硬化，以溶血、血尿，少年帕金森起病

13、也并不罕見。,病 理,肝活檢：銅染色,（五）、臨床表現(xiàn),肝病癥狀肝炎肝硬化肝衰竭,神經(jīng)精神癥狀 錐體外系癥狀 精細(xì)動(dòng)作困難 構(gòu)音、咀嚼吞咽障礙 帕金森樣癥狀,角膜環(huán) K-F環(huán),皮膚改變色素沉著多毛類似激素后表現(xiàn)。,溶血性貧血Coombs試驗(yàn)陰性,腎臟癥狀 血尿 氨基酸尿、糖尿,骨骼改變關(guān)節(jié)疼痛骨骼畸形自發(fā)性骨折,需要警惕wilson,不明原因的轉(zhuǎn)氨酶升高—幼兒期不明原因的溶血肝功損害—學(xué)齡期不

14、明原因的急性肝功不全—年長(zhǎng)兒不明原因血尿伴肝功損害不明原因的少年帕金森綜合癥,（六）、輔助檢查,1．血常規(guī)：coomb’s實(shí)驗(yàn)陰性的溶血性貧血，肝硬化脾功能亢進(jìn)白細(xì)胞，血小板降低。 2．尿常規(guī)：部分病人尿中有紅細(xì)胞，蛋白尿 3．血清銅藍(lán)蛋白降低。 4．尿銅增加 5．眼K-F環(huán)陽性 6．肝功異常： 7．腦MRI可見豆?fàn)詈思拔矤詈说牟课划惓Ｐ盘?hào)，檢查較CT敏感。 8．肝活檢有助于診斷。,,（七）、診 斷,,（九）、治

15、 療（1）,1. 飲食療法 低銅飲食:內(nèi)臟、貝殼、堅(jiān)果、蘑菇、巧克力2．絡(luò)合劑 D-青霉胺：20mg/kg/日（補(bǔ)充VitB6 25mg/日） 發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大 剝脫性皮炎、腎病綜合征、紅斑狼瘡、骨髓抑制 三乙烯四胺 二巰基丙磺酸鈉 二巰基丁二酸3．鋅制劑

16、 硫酸鋅：兒童：0.1～0.2g/次，3次/日； 成人： 0.3g/次，3次/日 醋酸鋅,（九）、治 療（2）,4．對(duì)癥治療　安坦、左旋多巴5．肝移植 移植后效果明顯優(yōu)于其他原因所致終末期肝病 肝移植指征： ①有爆發(fā)性肝炎的臨床表現(xiàn)； ②年輕病人有肝硬化和嚴(yán)重肝功失代償，青霉胺治療3月無效； ③治療有效，但

17、治療不能持續(xù)，造成嚴(yán)重且進(jìn)行性發(fā)展的肝功能不全或門脈高壓反復(fù)胃腸道出血； ④無嚴(yán)重肝功能不全但有頑固神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。,,其他較常見遺傳代謝性肝病,,,,,,,糖：肝糖原累積病；半乳糖血癥,脂：戈謝?。荒崧?匹克病,氨基酸: Citrin缺陷病,膽紅素:Crigler-Najjar綜合征，PFIC,糖原累積病 （Glycogen Storage disease, GSD）,概述,糖原累積病是一組因參與糖原分解或合成代謝的酶缺乏

18、所引起的遺傳代謝疾病。目前至少發(fā)現(xiàn)有12種類型GSDⅠ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅺ為兒童期最常見的四種類型，Ⅴ型肌磷酸化酶缺陷為成人最常見類型GSD-Ⅰ型為葡萄糖-6-磷酸酶缺陷所致，為常染色體隱性遺傳病。具體位點(diǎn)于17q21。分三個(gè)亞型，Ⅰa；Ⅰb；Ⅰc。肝大，嚴(yán)重低血糖可伴驚厥，生長(zhǎng)落后，體形矮小，四肢較短，具有洋娃娃樣肥胖雙頰 。,Glu↓；ALT↑；血乳酸↑；TC、TG↑；年長(zhǎng)兒高尿酸血癥。肝臟病理肝細(xì)胞酷似植物細(xì)胞。PAS染色陽性，

19、肝臟中糖原定量明顯升高為5～15g/100g濕肝，G-6-P酶活性測(cè)定在正常的10%以下，為確診依據(jù)。飲食治療：生玉米粉，每次2g/kg， 每6h一次，可維持血糖正常。,臨床表現(xiàn),Citrin缺陷病,Citrin蛋白為肝細(xì)胞線粒體內(nèi)鈣調(diào)節(jié)蛋白，天冬氨酸/谷氨酸載體編碼基因?yàn)镾LC25A13Citrin缺陷病為Citrin功能不足引發(fā)的遺傳代謝病，機(jī)制闡述不完全。NADH代謝堆積，限制門冬氨酸產(chǎn)生，另一方面由于碳水化合物代謝產(chǎn)

20、生大量NADH，因此碳水化合物過量攝入對(duì)Citrin缺陷病患者有一定危險(xiǎn)性臨床表型從新生兒期肝內(nèi)膽汁淤積癥（Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency, NICCD）到年長(zhǎng)兒靜息期（偏食、高脂血癥）直至成人期瓜氨酸血癥II型亞裔人群不少見，我國遺傳代謝病選擇性篩查提示在遺傳代謝病高危患者中本病陽性率居第二位,,臨床表型分布,,,治療措施,NICCD

21、NICCD伴高氨血癥發(fā)作靜息期成人型瓜氨酸血癥II型,無乳糖和強(qiáng)化中鏈脂肪酸的配方奶, 補(bǔ)充脂溶性維生素控制感染，補(bǔ)充精氨酸，血漿置換口服精氨酸和提高飲食中蛋白質(zhì)攝入同時(shí)降低碳水化合物攝入肝移植,,診斷思路,,鑒別診斷,新生兒期起病，結(jié)合膽紅素升高為主，肝脾腫大新生兒期非結(jié)合膽紅素升高幼兒期無癥狀轉(zhuǎn)氨酶升高幼兒期梗阻性黃疸起病年長(zhǎng)兒急性肝炎起病,宮內(nèi)感染、膽道閉鎖鑒別溶血病、病理性黃疸、母乳性黃疸鑒別進(jìn)行性肌營(yíng)