疾病病因研究的設計與評價

1、1,疾病病因研究的設計與評價,《臨床醫(yī)學研究方法》第八章,臨床流行病學教研室,2,第一節(jié) 病因研究概述,疾病因果關系（causality）研究400年有余，臨床開始面臨這個問題近200年。 病因研究與疾病診斷有關，還直接關系到疾病的治療和預防，屬于因果性研究。 病因或防治效果推斷實際是分析或?qū)嶒炐匝芯康闹笇Э蚣芎驮u價準則，對形成因果思維方式和理解因果性研究結(jié)果是至關重要的，它不僅指導預防

2、醫(yī)學實踐，也指導臨床醫(yī)學實踐。,3,一、疾病病因概念的發(fā)展史 1．鬼神學說時期 2．特異病因?qū)W說時期二、現(xiàn)代病因模型 1. 病因三角模型 2. 輪狀模型 3. 疾病因素模型 4. 病因網(wǎng)絡模型 ……,理 化 環(huán)境,,,,,,,,鬼神、上帝,祖國醫(yī)學的“五行學說”,樸素唯物主義階段,Hippocratic：Airs. Waters. Places,沼澤湖泊

3、 夏：發(fā)熱 腹瀉 脾大；冬：生痰 喉嘶啞,注意到環(huán)境對疾病發(fā)生的影響,生物學病因萌芽階段,Koch氏病因假說： （特異病因?qū)W說）,病原微生物,1）患者體內(nèi)都有致病病原體存在；2）從患者體內(nèi)可分離、培養(yǎng)、純化；3）用該病原體接種易感動物能復制出該病原體；4）從復制出的還能分離出該病原體。,突出單一病因，但有因未必有果！,進一步認識疾病發(fā)生的條件：傳播途徑和宿主的抗病能力；適用于傳染病病因解釋,三者等同，無法解釋慢性病!,多因素

4、病因?qū)W說適用于傳染病及非傳染病病因的解釋主軸為宿主（人），其核心為遺傳。,多因素，如：輪狀模型,三角模型,環(huán)境（environment）,G,迷信階段,求神、拜佛、祈禱,病原體（Etiological agent）,宿主（host）,人,生 物 環(huán) 境,社會環(huán)境,圖8-1 疾病病因概念的發(fā)展,,,5,境環(huán)化理,生物環(huán)境,社會環(huán)境,輪狀模型 適合解釋傳染病及非傳染病的病因。

5、,傳染病，如：結(jié)核病、乙肝（1）病原體：致病菌或病毒（2）宿主因素：免疫、遺傳因素等。（3）環(huán)境因素：經(jīng)濟水平、居住條件、 生活習慣、營養(yǎng)水平等。 非傳染病，如：心腦血管病、癌癥、 糖尿病、精神心理疾病等。,主軸為：宿主（人）核心為：遺傳,6,遺傳如：,遺傳：糖尿病、 惡性腫瘤、

6、 精神病等。,高血壓，小孩45％患高血壓；,血壓正常，孩子患高血壓只占3.5%,7,著急生氣心跳加快、血壓高、臉通紅、直哆嗦；,著急生氣卻什么病也不得。,遇到壓力精神分裂了；,著急生氣患了癌癥；,著急生氣患了糖尿病；,著急生氣胃疼，胃穿孔，胃出血；,8,疾病因素模型,,,醫(yī)學生物學因素,社會經(jīng)濟因素,環(huán)境因素,生物學因素,心理行為因素,衛(wèi)生保健因素,疾病,,,,,,,,,,外圍的遠因,致病的近因,圖8-2 疾病病因因素模型,9

7、,如：冠心病的致病因素：吸煙、高血脂、高血壓、A型性格、年齡、遺傳因素、伴隨疾病等。1、2、8,多因素，各種因素互相交錯，又各有其前因后果。,關鍵因素,病因網(wǎng)絡模型 webs of causation,10,有因,一因,多因,因因相加,因因相聯(lián),因果相聯(lián),無因,,,,,,,,必無果,未必有果,多果,一果,一果,一果,一果,吸煙＋石棉,創(chuàng)傷→感染,重感冒 →結(jié)核 ? 鏈霉素→ 耳聾,病因鏈學說（chains of causa

8、tion）,11,*三、病因（Causation of disease）概念,Lilienfeld AM. 提出： 那些能使人們發(fā)病的概率增加的因子就可以認為有病因關系存在；當其中一個或多個不存在時，疾病頻率就下降。 凡影響疾病發(fā)生概率增加的一切因素均可看作是病因。,Lilienfeld AM. （1920-1984）約翰.霍普金斯大學 流行病學教授,12,? 致病因素（et

9、iological factor）： 病因假設被證明與疾病發(fā)生確有因果 關系時，該因素即為致病因素。,? 直接病因（必要病因 necessary cause） 起主導作用的致病因素（特異性）。 ? 間接病因（充分病因 sufficient cause） 促成發(fā)病的某些因素。,*,13,四、臨床病因研究的基本過程,病例對

10、照研究,隊列研究,臨床資料病理資料等,形成假設,分析性研究（檢驗假設）,試驗性研究（臨床干預）,病因推斷,描述性研究（查明分布）,,橫斷面研究,,縱向研究,疾病監(jiān)測,圖8-3 病因研究的步驟及其相互關系,14,第二節(jié) 危險因素的分類,1. 環(huán)境危險因素2. 個人行為危險因素3. 衛(wèi)生服務因素4. 人類生物學因素,自然環(huán)境社會環(huán)境,化學因素物理因素,,一、危險因素（risk factor）定義

11、 那些受其暴露后患病危險性增加的因素。,一般特征免疫狀態(tài)遺傳因素精神心理狀態(tài),,二、危險因素分類,,15,（1）不良的嗜好： 吸煙、酗酒;（2）不良的飲食習慣：進食速度快、暴飲暴食、 高鹽飲食、硬、燙食、甜食、不吃早餐等;（3）不良的文體活動習慣：無氧鍛煉、賭博、 長時間看電視等;（4）不健康的性行為;（5）營養(yǎng)結(jié)構(gòu)不合理：少食蔬菜和水果等;（6）不良醫(yī)療習慣：濫用藥物、

12、不及時求醫(yī)、 不遵從醫(yī)囑、亂投醫(yī)、不良衛(wèi)生習慣等; （7）不良心理因素：緊張、恐懼、焦慮、孤獨、 生悶氣、壓抑、絕望及與周圍人不和睦等;（8）不遵守法律：行、受賄；不遵守交通規(guī)則等。,16,三、危險因素研究的重要意義 病因不明時，可從危險因素的研究結(jié)果中 得到啟發(fā)，在實踐中促進疾病防治。 如：1941年澳大利亞眼科醫(yī)師Gregg發(fā)現(xiàn)新生兒 先天白

13、內(nèi)障病例突然增多，并發(fā)現(xiàn)患兒常伴有先天性 心臟病和低體重等，病死率高。他認為出生時已患有 白內(nèi)障可能與母親妊娠期受到某種致病因子作用有關， 是致病因子妨礙了胎兒晶體細胞發(fā)育所致，經(jīng)過細致 調(diào)查，發(fā)現(xiàn)母親妊娠期間患風疹是嬰兒先天性白內(nèi)障 之因，妊娠初 3 個月內(nèi)患風疹導致胎兒先天性白內(nèi)障 危險性比其后感染者更大。,17,又如：上世紀60年代末到70年代期間，許多青年人因牙冠顏色褐黃或有牙冠形態(tài)缺欠就醫(yī)

14、，追溯患者出生時期均在60年代到70年代初，此間四環(huán)素糖漿曾被廣泛用于治療小兒的各種感染性疾病，而這一時期恰是恒牙發(fā)育期，四環(huán)素進入牙組織中使牙冠著色，即四環(huán)素著色牙。 從70年代中期禁用四環(huán)素后，四環(huán)素牙發(fā)病明顯減少或消失。 對于多種惡性腫瘤及冠心病等也有類似例子。即在疾病危險因素探討早期階段，及早借用某些初步成果，積極應用都會獲得可喜的預防效果。,18,一、統(tǒng)計學關聯(lián) 

15、 統(tǒng)計學關聯(lián)不等同于因果關聯(lián)，病因 E 與 疾病 D 存在統(tǒng)計學關聯(lián)是否排除了機遇的干擾？ 確定因果關聯(lián)，還須排除偏倚干擾及確定 暴露 E 與疾病 D 的時間先后關系。之后若還有 統(tǒng)計學關聯(lián)或統(tǒng)計學關聯(lián)雖有改變但仍存在， 說明存在真實的關聯(lián)，可用因果判定標準綜合 評價，得出包括判斷有無因果關系或存在因果 關系可能性的結(jié)論。,第三節(jié) 統(tǒng)計關聯(lián)到因果關聯(lián),19,二、因果關聯(lián) 1.

16、指根據(jù)概率論觀，因果關系就是有 時間先后相關關系，即病因（暴露 條件）與疾病或防治措施與特定的 效應呈相關。 2. 除外人為關聯(lián)（1）虛假關聯(lián)（spurious association）（2）間接關聯(lián)（indirect association）,20,不滿意,滿 意,因果關聯(lián),,,,,,,統(tǒng)計學關聯(lián),可疑因素與疾病無關聯(lián),缺乏,存在,偏倚,人為聯(lián)系,虛假聯(lián)系,病

17、因評價標準,非因果關聯(lián),存在,不存在,間接聯(lián)系,,,P＞0.05,P＜0.05,偶然關聯(lián)（隨機誤差）,圖8-4 因果關聯(lián)分類及推斷,,關聯(lián),,21,（1）除外虛假聯(lián)系,,（2）除外間接聯(lián)系,性亂（C）,HIV（A）,吸毒 （B）,,,防治措施與效應的因果關聯(lián)同病因類似，但一般而言，時間先后關系比較明確，存在偏倚比較少。,吸煙（A）,飲酒（C）,,22,三、因果推斷的邏輯方法（自學） 1. 假設演繹法 2

18、. Mill準則 3. 因果性實驗中的對照法則,23,（1）假設演繹法的推理過程 其推理形式為： 1）因為假設H，所以推出證據(jù)E（演繹推理）; 2）因為獲得證據(jù)E，所以反推假設H（歸納推理）。,1. 假設演繹法  假設是在為數(shù)不多的經(jīng)驗及已有理論基礎上，通過邏輯推理或創(chuàng)造性想象形成。,24,（2）假設演繹法的應用

19、 如：假設H：乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)感染 導致原發(fā)性肝癌（PHC）； 根據(jù)該假設H，加上相關背景知識為前提，可 演繹推出若干具體經(jīng)驗證據(jù)： E1（肝癌病例的HBV感染率高于對照）， E2（HBV感染隊列肝癌發(fā)生率高于對照）， E3（控制HBV感染后，肝癌的發(fā)生率下降）。 若證據(jù)E1，E2，E3 成立，則假設H亦獲得相應 強度的歸納支持。,

20、25,2. Mill準則 Mill提出科學實驗四法，后人將 同異并用法單列，即科學實驗五法：（1）求同法（2）求異法（3）同異并用法（4）共變法（5）剩余法 還有：類比法。,26,3. 因果性實驗中的對照法則（自學）（1）設立對照的必要性（2）保證對照的有效性,27,1. 因果推斷標準的發(fā)展（1）Henle-Koch原理（4條） ——1882年，第一

21、個里程碑，適用于傳染??；（2）美國標準（5條） ——1964年，第二個里程碑，適用于傳染病 和慢性非傳染病。（3）1965年Hill在此基礎上提出更精細化8條標準； 1980年蘇德隆病因推導標準8條； 1994年小 Lilien feld等形成7條推斷標準。,四、常用的因果推斷標準,28,,,,,（1）關聯(lián)的時間順序,（效應期）,C,B,A,,！

22、因在先果在后：非甾體抗炎藥→消化道潰瘍 和上消化道出血 ！慢性病可疑因素暴露時間：石棉→肺癌。,時 間 順 序,2. 臨床常用因果推斷標準,29,（2）關聯(lián)的強度,隨機對照與隊列研究中某因素與某病之間的聯(lián)系強度常以RR值表示。 RR 值越大→聯(lián)系強度越大，因果關系的可能性越大。 RR＞5時， RR 95％CI下限

23、＞1 時,30,某因素與某病或結(jié)局的聯(lián)系在不同時間、地區(qū)、人群，由不同的研究者或不同的方法進行研究，其結(jié)果一致。,（3）關聯(lián)的可重復性,例：十二指腸潰瘍與幽門螺桿菌感染的 關系，不同的國家，不同研究方法， 結(jié)果一致。,,31,1）符合疾病自然史和生物學原理。如： 高血脂癥與冠心?。?病理證據(jù)、動物實驗2）支持因果關系的把握度

24、 化學物質(zhì)→癌3）局限：當時科技發(fā)展水平 評價者知識背景與能力,（4）關聯(lián)的合理性,32,實驗性研究 因果論證強度隨機化對照試驗多組時間序列試驗非等同對照（個體分配）試驗非等同對照（群組分配）試驗單組時間序列試驗無對照前后比較試驗,（5）研究設計類型的因果論證強度,弱,中,強,,,,表8-1

25、 研究設計與因果論證強度（1）,,,33,觀察性研究 因果論證強度前瞻隊列研究歷史隊列研究隊列巢式病例對照研究病例對照研究（用新病例）橫斷面研究生態(tài)學研究系列病例分析報告（無對照）,,,,強,表8-1 研究設計與因果論證強度（2）,,,,弱,中,34,病因判斷標準應用舉例： 幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍,1. 時間順序證據(jù)

26、 324 例幽門螺桿菌感染者10年中11％ 發(fā)生十二指腸潰瘍，而 133例非感染者僅有 0.8％發(fā)生十二指腸潰瘍。感染在前發(fā)病在后。2. 關聯(lián)強度證據(jù) 90％～100％該病患者存在幽門螺桿菌 感染，OR > 10 ；幽門螺桿菌感染者11％在 10年中發(fā)生該病，RR>10。,35,3. 可重復性證據(jù)4. 合理性證據(jù)

27、 幽門螺桿菌結(jié)合部位在胃竇細胞，它 可隨胃竇細胞進入十二指腸引起炎癥削弱 粘膜，使其易于遭受酸的是損傷。 據(jù)此，可判定幽門螺桿菌感染與十二 指腸潰瘍有因果關系。,36,對于特定的研究設計類型，如果還存在研究者造成的其他具體設計缺陷，因果論證強度還要受到削弱。 無論如何復雜的統(tǒng)計分析方法，也不能挽救一個 設計差的研究。,37,第四節(jié) 病因研究的主要方法,

28、2. 橫斷面研究,1. 病例報告或 病例組研究,1. 病例對照研究,2. 隊列研究,1. 特異性干預試驗,2. 非特異性干預試驗,3. 生態(tài)學研究,觀察性研究,分析性,描述性,干預性研究,基礎理論性研究,,,,,38,一、描述性研究 1．個案或病例分析報告 1979年美國威斯康星州公共衛(wèi)生署接到中毒性 休克綜合癥病例報告：3 位女性突然發(fā)熱，嘔吐、 腹瀉、低血壓、彌散性出疹、脫發(fā)、多發(fā)器官損害；

29、 1980年該州又有12例病例報告； 1980年美國CDC共接到50例該病報道。 上述病例分析發(fā)現(xiàn)：多為 ，多發(fā)生于月經(jīng)期，考慮是否與月經(jīng)期使用衛(wèi)生棉條有關？ 大部分患者身上分離出金黃色葡萄球菌，初步 提出中毒性休克綜合癥可能由一個新的葡萄球菌 表皮毒素引發(fā)。,39,2．橫斷面調(diào)查研究 （cross sectional study）（1）橫斷面調(diào)查目的

30、 了解某疾病的發(fā)生和有關暴露因素的關系， 為進一步弄清病因或干預提供依據(jù)。 應規(guī)范調(diào)查設計、對象的選擇、調(diào)查因素 或暴露因素及其指標的確定及資料收集和結(jié)果 分析等，以保證結(jié)論較為真實。,40,（2）舉例 研究鼻咽癌，調(diào)查對象是112例鼻咽癌患者， 調(diào)查的目的是弄清EB病毒是否與鼻咽癌有關， 同時比較不同臨床分期患者血清中EB病毒DNA

31、 水平，結(jié)果鼻咽癌患者血漿EB病毒DNA的陽性率 為74.11%，隨著鼻咽癌患者臨床分期的增加， 血漿中EB病毒陽性程度亦增加。,,41,二、分析性研究 1．病例對照研究（case-control study） 如：妊高征與超重的關系的成組病例對照研究,對照組,170,85,85,合計,111,66,45,陰性,59,19,40,陽性,合計,病例組,孕婦超重,病例組85例中有40

32、例孕婦超重；對照組85例中19例孕婦超重。OR＝3.08（95％CI：1.58-5.98 ）,表8-2 孕婦超重與妊高征的病例對照研究資料,42,2．隊列研究（cohort study） 如：Philip E. Castle等進行了有關HPV感染 與宮頸癌的前瞻性隊列研究。,結(jié)果表明：HPV感染與宮頸癌的發(fā)生存在因果關系，相對危險度（RR）為2.7（95%CI：1.4-5.5） 。,表8-3 HPV感染

33、與宮頸癌關系的研究,376,346,30,合計,242,230,12,陰性,134,116,18,陽性,合 計,非病例組,病例組,HPV,,,,,43,三、干預性研究 1．特異性干預試驗 當病因?qū)W研究肯定了特異性致病因素時，則采取特異性干預措施進行防治。 如：肝炎疫苗預防肝炎的干預性試驗； 卡介苗預防結(jié)核病的干預等。 又如：禁止生產(chǎn)、銷售反應停，

34、孕婦停用反應停 的干預，使胎兒海豹肢畸形發(fā)生銳減，均 屬于特異性干預試驗。,44,2．非特異性干預試驗 對多病因所致疾病，可采取有針對性的 非特異性干預措施以降低或消除危險因素。 如：預防與控制高血壓、高脂血癥發(fā)生率等。 （1）改善營養(yǎng)攝入 限鹽、控制攝入過多飽和

35、脂肪酸等； （2）消除不良生活習慣 如：戒煙等；霍亂、傷寒的預防，除應用相應的 菌（疫）苗對易感人群接種外，改善環(huán)境衛(wèi)生， 加強水源管理與飲水消毒、切斷其傳播途徑等， 也非常重要。,45,四、基礎實驗研究 分子流行病學的興起促進了流行病學的 宏觀研究與微觀基礎醫(yī)學研究相結(jié)合。 如

36、：為了探討食管癌的病因，結(jié)合宏觀研究 作了有關人體的Rb、 P53、Apc、Mcc等抑癌基因； H－ras、ECFr—myc等原癌基因突變；DNA單鏈 斷裂、程序外DNA合成（UDS）、姊妹 染色體交換（SCE）等研究。,46,又如：Bosch和Manos 等通過收集來自22個國家的1008份宮頸癌活檢標本，用PCR試驗檢測HPV基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)93%腫瘤中都可檢測到HPVDNA，且各國間無顯著差異。

37、 林泉求等應用PCR試驗檢測HPV病毒基因，結(jié)合病例對照研究方法探討HPV感染與宮頸癌的關系，同時，研究人巨細胞病毒（HCMV）感染對HPV致癌作用的影響。,47,結(jié)果表明：兩種病毒同時感染能明顯增加致癌作用。通過分子流行病學研究證實了HPV16基因組以整合狀態(tài)存在于宮頸癌細胞中，病毒的基因組與宿主的細胞基因整合后引起了細胞發(fā)生癌變。 通過上述一系列的研究，可以證實HPV是宮頸癌的一個病因。,48,