抗結(jié)核藥物肝毒性的研究進展

1、抗結(jié)核藥物肝毒性的研究進展 ——文獻閱讀報告,,意義文獻綜述結(jié)論參考文獻,意義,結(jié)核病是目前全球性的公共衛(wèi)生問題。我國結(jié)核病臨床治療中使用的抗結(jié)核藥物均能引起不同程度的不良反應(yīng)，直接影響結(jié)核病的防治。深入研究抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)的肝毒性（ATDH）的作用機制、危險因素、臨床判斷、防治措施，對防治抗結(jié)核藥物的肝毒性作用、促進其在臨床的安全應(yīng)用有重要意義。,意義

2、 機制文獻綜述 危險因素結(jié)論 診斷參考文獻 防治,,一、抗結(jié)核藥物肝毒性的機制,抗結(jié)核藥物引起肝損害的原因尚不完全明確，可能與代謝產(chǎn)物的直接損害、免疫介導(dǎo)反應(yīng)影響肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞或肝血管有關(guān)。,異煙肼（INH）肝毒性機制,INH 單乙酰肼（MAH）

3、 + 雙乙酰肼（無毒） + 次要代謝產(chǎn)物,,NAT-2 乙?；?肝臟,90%的藥物乙?；宄齅AH迅速轉(zhuǎn)氨酶升高11%,67%的藥物乙?；e累

4、更多的MAH轉(zhuǎn)氨酶升高26%,利福平（RIF）肝毒性機制,例1：用ＲＩＦ聯(lián)合米諾環(huán)素治療布魯菌病患者的研究發(fā)現(xiàn)，約５％的患者轉(zhuǎn)氨酶增加至少250ＩＵ／Ｌ。例2：ＲＩＦ可干擾ＩＮＨ 代謝，ＩＮＨ與ＲＩＦ合用導(dǎo)致肝損害的發(fā)生率約２.55％，比單用或與其他藥合用都高。,吡嗪酰胺（PZA）肝毒性機制,ＰＺＡ比其他任何抗結(jié)核藥物半衰期長，約１０ｈ，在原發(fā)肝損害的患者可達１５ｈ。在大鼠實驗中，ＰＺＡ可改變煙乙酰脫氫酶水平，導(dǎo)致自由基的產(chǎn)

5、生，還可誘發(fā)過敏反應(yīng)、嗜酸粒細(xì)胞浸潤、肝損傷或肉芽腫性肝炎。,氟喹諾酮類藥物肝毒性機制,氟喹諾酮作為一類新型抗結(jié)核藥物正處于研究中，曲伐沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、依諾沙星、左氧氟沙星、加替沙星在臨床上顯著的肝毒性均有報道。目前認(rèn)為氟喹諾酮的肝毒性是一種過敏性反應(yīng)，常表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞增多。,二、抗結(jié)核藥物肝毒性的危險因素,三、抗結(jié)核藥物肝毒性的臨床診斷,美國公共衛(wèi)生署（ＵＳＰＨＳ）研究發(fā)現(xiàn)約６０％的肝損傷發(fā)生在治療的前３個月

6、，８０％發(fā)生在前６個月，因此早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)可防止嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至死亡的發(fā)生。藥源性肝損害目前仍無準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，就現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)分析歸納如下： （１）有明確用藥史及與該藥物相符的潛伏期，所用藥物有相關(guān)的肝損害報道。 （２）臨床常見乏力、食欲不振、厭油膩、惡心、嘔吐、腹脹和腹瀉，其次為黃疸、肝區(qū)不適或疼痛等，顯性黃疸、尿色變深、陶土色大便是病情惡化的表現(xiàn)，凝血異常、低蛋白血癥、低血糖表示已危及生命。 （３）肝功檢測異常

7、，主要包括ＡＬＴ、ＴＢＩＬ、直接膽紅素、ＧＧＴ、ＡＬＰ等異常。需注意的是轉(zhuǎn)氨酶升高受一些藥物影響。 （４）需排除病毒性肝病、自身免疫性肝病和酒精性肝病。 （５）停藥后癥狀顯著改善、肝功能明顯恢復(fù)。 （６）藥物激發(fā)實驗（＋）。 （７）肝組織活檢示肝小葉內(nèi)細(xì)胞腫脹、氣球樣，肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管膽汁淤積，肝小葉點灶狀壞死，匯管區(qū)混合性炎性細(xì)胞浸潤，可見嗜酸粒細(xì)胞浸潤。然而，此診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未被廣泛采用。,四、抗結(jié)核藥物

8、肝毒性的防治,預(yù)防臨床上服用抗結(jié)核藥物應(yīng)加強肝功能檢測，尤其是高危人群，在使用抗結(jié)核藥物之前，肝功能及肝炎病毒檢測應(yīng)作為常規(guī)項目，以提高肝損害的早期發(fā)現(xiàn)率，便于早期干預(yù)。疾病控制中心認(rèn)為凡服用ＩＮＨ、ＰＺＡ 的患者應(yīng)每２周進行一次評估。也有專家建議，年齡＞３５歲予ＩＮＨ或ＩＮＨ和ＲＩＦ同時治療者，應(yīng)每１-２個月或在１、３、６、９個月時進行檢測；對嚴(yán)重肝病患者，應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時間和ＩＮＲ來評估肝臟合成功能。,治療停藥指征：

9、 1）對無肝損害癥狀者，即使血清轉(zhuǎn)氨酶升高也無需停止抗結(jié)核藥物治療， 2）而當(dāng)出現(xiàn)以下三種情況時，則應(yīng)立即停藥： a.轉(zhuǎn)氨酶高于正常值５倍； b.轉(zhuǎn)氨酶超出正常范圍同時伴有肝炎癥狀； c. 血清膽紅素超出正常范圍。 3）如出現(xiàn)肝損害跡象（黃疸、全身乏力、惡心和嘔吐），均應(yīng)檢查肝功能。必要時中斷治療，待功能恢復(fù)后再逐漸恢復(fù)抗結(jié)核藥物治療。 4）對無條件行實驗室檢查、需靠臨床癥狀診斷者，需在黃疸消退２周

10、后恢復(fù)抗結(jié)核藥物治療。,恢復(fù)用藥 1)早期研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者恢復(fù)抗結(jié)核藥物治療后無肝損害復(fù)發(fā)。 2)Ｓｈａｒｍａ　ＳＫ等［2］研究１７５名肝損害患者發(fā)現(xiàn)，待肝功恢復(fù)正常后，再恢復(fù)服用ＩＮＨ、ＲＩＦ、ＰＺＡ，９０％的患者肝功能仍可保持正常。但也有報道稱，恢復(fù)ＰＺＡ治療組，２４％復(fù)發(fā)肝損害；而未恢復(fù)ＰＺＡ組無肝損害復(fù)發(fā)。 3)因此應(yīng)慎重選擇恢復(fù)治療的抗結(jié)核藥物。對需抗結(jié)核藥物維系生命的患者，應(yīng)盡量

11、使用無肝毒性的治療方案，幾乎無肝毒性的藥物有鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇及環(huán)絲氨酸。,保肝藥的選擇 1）為降低肝損害發(fā)生率，美國胸協(xié)會、英國胸協(xié)會聯(lián)合結(jié)核病委員會、香港防癆協(xié)會等組織多次修改藥物的選擇標(biāo)準(zhǔn)，但至今仍未開發(fā)出任何有效藥物用于預(yù)防肝損害。目前預(yù)防肝損害最常用的方法是加用保肝藥。 2）Ｍｅｇｈｎａ?。摇。粒洌瑁觯幔颍醯龋?］發(fā)現(xiàn)，在抗結(jié)核治療初期同時服用保肝藥，肝損害發(fā)生率

12、明顯降低（２７／１９２?。觯蟆。玻常保?，Ｐ＜０．０１），保肝藥可降低肝損害發(fā)生率，縮短其持續(xù)時間和痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間，改善預(yù)后，提高依從性。目前國內(nèi)常用保肝藥有硫普羅寧、硫辛酸、螺旋藻、甘草酸二銨、甘草甜素、聯(lián)苯雙酯、齊墩果酸、無酯膠囊、黃芪、丹參等，但效果不明顯。 3）在抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝損害中Ｎ－乙酰半胱氨酸、水飛薊素有很好的保肝效果。,其他藥物治療方案 1)提高抗結(jié)核藥物的殺菌效果可減少治療時間，提高患者依從

13、性和療效。 2)有研究表明新喹諾酮類藥物如莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星的早期殺菌力在２-７ｄ時強于ＩＮＨ，肝毒性較低。氟喹諾酮類藥物（除曲伐沙星外）可致轉(zhuǎn)氨酶可逆性升高２％-３％，而嚴(yán)重肝細(xì)胞損害和膽汁淤積發(fā)生率不足１％。 3)專家建議：①伴肝硬化的患者，可予ＲＩＦ、ＩＮＨ 聯(lián)合左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星或環(huán)絲氨酸治療１２-１８個月；②對于合并腦病及肝病的患者，可予乙胺丁醇聯(lián)合氟喹諾酮、環(huán)絲氨酸、

14、卷曲霉素或氨基糖苷類治療１８-２４個月。但這些方案仍未在臨床實施，有待于進一步研究。,意義文獻綜述結(jié)論參考文獻,結(jié)論,目前ATDH的發(fā)病機制尚不十分明確，但藥物導(dǎo)致的直接或間接肝損傷、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)等使其可能的機制。其危險因素可能為高齡、女性、慢乙酰化狀態(tài)、營養(yǎng)不良、HIV感染、肝疾病、酗酒、聯(lián)合用藥（利福平+吡嗪酰胺）等。通過分析其可能的發(fā)病機制，篩查上述危險因素，預(yù)測ATDH的發(fā)生風(fēng)險，及早進行診斷和有效治療。從基因

15、遺傳學(xué)、藥物遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等方面對ATDH的發(fā)生機制及危險因素進行更深入的研究，研發(fā)更安全、有效的治療藥物，提高結(jié)核患者治療的安全性及治愈率。,意義文獻綜述結(jié)論參考文獻,參考文獻,［1］曾玲玲，周桂琴．藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)及其臨床應(yīng)［Ｊ］．藥物不良反應(yīng)雜志，２０１１，６（１）：１７－２０．［2］Ｓｈａｒｍａ?。樱?，Ｓｉｎｇｌａ?。?，Ｓａｒｄａ　Ｐ，ｅｔ　ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ?。洌椋妫妫澹颍澹睿?ｒｅｉｎｔｒｏｄｕｃｔ

16、ｉｏｎ?。颍澹纾椋恚澹睿蟆。铮妗。幔睿簦椋簦酰猓澹颍悖酰欤铮螅椋蟆。洌颍酰纾蟆。幔妫簦澹?ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ?。幔睿簦椋簦酰猓澹颍悖酰欤铮螅椋蟆。簦颍澹幔簦恚澹睿簦椋睿洌酰悖澹洌瑁澹穑幔簦铮簦铮椋悖椋簦郏剩荩茫欤椋睢。桑睿妫澹悖簟。模椋?，２０１０，５０（６）：８３３－８３９．［3］Ｆｏｕｎｔａｉｎ?。疲疲裕铮欤欤澹。?，Ｃｈｒｉｓｍａｎ　ＣＲ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｓｏｎｉａｚｉｄ ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ?。幔螅?/p>

17、ｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ?。簦颍澹幔簦恚澹睿簟。铮妗。欤幔簦澹睿簟。簦酰猓澹颍悖酰欤铮螅椋?ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ａ?。罚澹幔颉。澹觯幔欤酰幔簦椋铮睢。妫颍铮怼。帷。穑酰猓欤椋恪。瑁澹幔欤簦琛。簦酰猓澹颍悖酰欤铮螅椋?ｃｌｉｎｉｃ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２００５，１２８（１）：１１６－１２３．［4］安慧茹，吳雪瓊，王仲元，等-N-乙?；D(zhuǎn)移酶2基因型與結(jié)核病患者發(fā)生藥物性肝損害的關(guān)系[J].中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2011,45(1)：3

18、6-40.［5］王青，司君利，周蓉蓉，等.藥物性肝病[M].北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2010，222［6］Ｍｅｇｈｎａ?。摇。粒洌瑁觯幔颍?，Ｎａｒｓｉｍｈａ?。汀。遥澹洌洌?，Ｂｈａｓｋｅｒ　Ｃ Ｖａｋｈａｒｉａ，ｅｔ?。幔欤?Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ?。铮妗。瑁澹穑幔簦铮簦铮椋悖椋簦。洌酰濉。簦?ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ?。簦颍澹幔簦恚澹睿簦海帷。睿铮觯澹臁。椋睿簦澹纾颍幔簦椋觯濉。幔穑穑颍铮幔悖瑁郏剩荩祝铮颍欤洹?/p>