抗結(jié)核藥物肝毒性的研究進(jìn)展_第1頁(yè)
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1、抗結(jié)核藥物肝毒性的研究進(jìn)展 ——文獻(xiàn)閱讀報(bào)告,,意義文獻(xiàn)綜述結(jié)論參考文獻(xiàn),意義,結(jié)核病是目前全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。我國(guó)結(jié)核病臨床治療中使用的抗結(jié)核藥物均能引起不同程度的不良反應(yīng),直接影響結(jié)核病的防治。深入研究抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)的肝毒性(ATDH)的作用機(jī)制、危險(xiǎn)因素、臨床判斷、防治措施,對(duì)防治抗結(jié)核藥物的肝毒性作用、促進(jìn)其在臨床的安全應(yīng)用有重要意義。,意義

2、 機(jī)制文獻(xiàn)綜述 危險(xiǎn)因素結(jié)論 診斷參考文獻(xiàn) 防治,,一、抗結(jié)核藥物肝毒性的機(jī)制,抗結(jié)核藥物引起肝損害的原因尚不完全明確,可能與代謝產(chǎn)物的直接損害、免疫介導(dǎo)反應(yīng)影響肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞或肝血管有關(guān)。,異煙肼(INH)肝毒性機(jī)制,INH 單乙酰肼(MAH)

3、 + 雙乙酰肼(無(wú)毒) + 次要代謝產(chǎn)物,,NAT-2 乙?;?肝臟,90%的藥物乙酰化清除MAH迅速轉(zhuǎn)氨酶升高11%,67%的藥物乙?;e累

4、更多的MAH轉(zhuǎn)氨酶升高26%,利福平(RIF)肝毒性機(jī)制,例1:用RIF聯(lián)合米諾環(huán)素治療布魯菌病患者的研究發(fā)現(xiàn),約5%的患者轉(zhuǎn)氨酶增加至少250IU/L。例2:RIF可干擾INH 代謝,INH與RIF合用導(dǎo)致肝損害的發(fā)生率約2.55%,比單用或與其他藥合用都高。,吡嗪酰胺(PZA)肝毒性機(jī)制,PZA比其他任何抗結(jié)核藥物半衰期長(zhǎng),約10h,在原發(fā)肝損害的患者可達(dá)15h。在大鼠實(shí)驗(yàn)中,PZA可改變煙乙酰脫氫酶水平,導(dǎo)致自由基的產(chǎn)

5、生,還可誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)、肝損傷或肉芽腫性肝炎。,氟喹諾酮類(lèi)藥物肝毒性機(jī)制,氟喹諾酮作為一類(lèi)新型抗結(jié)核藥物正處于研究中,曲伐沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、依諾沙星、左氧氟沙星、加替沙星在臨床上顯著的肝毒性均有報(bào)道。目前認(rèn)為氟喹諾酮的肝毒性是一種過(guò)敏性反應(yīng),常表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞增多。,二、抗結(jié)核藥物肝毒性的危險(xiǎn)因素,三、抗結(jié)核藥物肝毒性的臨床診斷,美國(guó)公共衛(wèi)生署(USPHS)研究發(fā)現(xiàn)約60%的肝損傷發(fā)生在治療的前3個(gè)月

6、,80%發(fā)生在前6個(gè)月,因此早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)可防止嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至死亡的發(fā)生。藥源性肝損害目前仍無(wú)準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn),就現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)分析歸納如下: (1)有明確用藥史及與該藥物相符的潛伏期,所用藥物有相關(guān)的肝損害報(bào)道。 (2)臨床常見(jiàn)乏力、食欲不振、厭油膩、惡心、嘔吐、腹脹和腹瀉,其次為黃疸、肝區(qū)不適或疼痛等,顯性黃疸、尿色變深、陶土色大便是病情惡化的表現(xiàn),凝血異常、低蛋白血癥、低血糖表示已危及生命。 (3)肝功檢測(cè)異常

7、,主要包括ALT、TBIL、直接膽紅素、GGT、ALP等異常。需注意的是轉(zhuǎn)氨酶升高受一些藥物影響。 (4)需排除病毒性肝病、自身免疫性肝病和酒精性肝病。 (5)停藥后癥狀顯著改善、肝功能明顯恢復(fù)。 (6)藥物激發(fā)實(shí)驗(yàn)(+)。 (7)肝組織活檢示肝小葉內(nèi)細(xì)胞腫脹、氣球樣,肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管膽汁淤積,肝小葉點(diǎn)灶狀壞死,匯管區(qū)混合性炎性細(xì)胞浸潤(rùn),可見(jiàn)嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。然而,此診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未被廣泛采用。,四、抗結(jié)核藥物

8、肝毒性的防治,預(yù)防臨床上服用抗結(jié)核藥物應(yīng)加強(qiáng)肝功能檢測(cè),尤其是高危人群,在使用抗結(jié)核藥物之前,肝功能及肝炎病毒檢測(cè)應(yīng)作為常規(guī)項(xiàng)目,以提高肝損害的早期發(fā)現(xiàn)率,便于早期干預(yù)。疾病控制中心認(rèn)為凡服用INH、PZA 的患者應(yīng)每2周進(jìn)行一次評(píng)估。也有專(zhuān)家建議,年齡>35歲予INH或INH和RIF同時(shí)治療者,應(yīng)每1-2個(gè)月或在1、3、6、9個(gè)月時(shí)進(jìn)行檢測(cè);對(duì)嚴(yán)重肝病患者,應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間和INR來(lái)評(píng)估肝臟合成功能。,治療停藥指征:

9、 1)對(duì)無(wú)肝損害癥狀者,即使血清轉(zhuǎn)氨酶升高也無(wú)需停止抗結(jié)核藥物治療, 2)而當(dāng)出現(xiàn)以下三種情況時(shí),則應(yīng)立即停藥: a.轉(zhuǎn)氨酶高于正常值5倍; b.轉(zhuǎn)氨酶超出正常范圍同時(shí)伴有肝炎癥狀; c. 血清膽紅素超出正常范圍。 3)如出現(xiàn)肝損害跡象(黃疸、全身乏力、惡心和嘔吐),均應(yīng)檢查肝功能。必要時(shí)中斷治療,待功能恢復(fù)后再逐漸恢復(fù)抗結(jié)核藥物治療。 4)對(duì)無(wú)條件行實(shí)驗(yàn)室檢查、需靠臨床癥狀診斷者,需在黃疸消退2周

10、后恢復(fù)抗結(jié)核藥物治療。,恢復(fù)用藥 1)早期研究發(fā)現(xiàn),多數(shù)患者恢復(fù)抗結(jié)核藥物治療后無(wú)肝損害復(fù)發(fā)。 2)Sharma?。樱说龋?]研究175名肝損害患者發(fā)現(xiàn),待肝功恢復(fù)正常后,再恢復(fù)服用INH、RIF、PZA,90%的患者肝功能仍可保持正常。但也有報(bào)道稱(chēng),恢復(fù)PZA治療組,24%復(fù)發(fā)肝損害;而未恢復(fù)PZA組無(wú)肝損害復(fù)發(fā)。 3)因此應(yīng)慎重選擇恢復(fù)治療的抗結(jié)核藥物。對(duì)需抗結(jié)核藥物維系生命的患者,應(yīng)盡量

11、使用無(wú)肝毒性的治療方案,幾乎無(wú)肝毒性的藥物有鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇及環(huán)絲氨酸。,保肝藥的選擇 1)為降低肝損害發(fā)生率,美國(guó)胸協(xié)會(huì)、英國(guó)胸協(xié)會(huì)聯(lián)合結(jié)核病委員會(huì)、香港防癆協(xié)會(huì)等組織多次修改藥物的選擇標(biāo)準(zhǔn),但至今仍未開(kāi)發(fā)出任何有效藥物用于預(yù)防肝損害。目前預(yù)防肝損害最常用的方法是加用保肝藥。 2)Meghna R?。粒洌瑁觯幔颍醯龋?]發(fā)現(xiàn),在抗結(jié)核治療初期同時(shí)服用保肝藥,肝損害發(fā)生率

12、明顯降低(27/192?。觯蟆。玻常保?,P<0.01),保肝藥可降低肝損害發(fā)生率,縮短其持續(xù)時(shí)間和痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間,改善預(yù)后,提高依從性。目前國(guó)內(nèi)常用保肝藥有硫普羅寧、硫辛酸、螺旋藻、甘草酸二銨、甘草甜素、聯(lián)苯雙酯、齊墩果酸、無(wú)酯膠囊、黃芪、丹參等,但效果不明顯。 3)在抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝損害中N-乙酰半胱氨酸、水飛薊素有很好的保肝效果。,其他藥物治療方案 1)提高抗結(jié)核藥物的殺菌效果可減少治療時(shí)間,提高患者依從

13、性和療效。 2)有研究表明新喹諾酮類(lèi)藥物如莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星的早期殺菌力在2-7d時(shí)強(qiáng)于INH,肝毒性較低。氟喹諾酮類(lèi)藥物(除曲伐沙星外)可致轉(zhuǎn)氨酶可逆性升高2%-3%,而嚴(yán)重肝細(xì)胞損害和膽汁淤積發(fā)生率不足1%。 3)專(zhuān)家建議:①伴肝硬化的患者,可予RIF、INH 聯(lián)合左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星或環(huán)絲氨酸治療12-18?jìng)€(gè)月;②對(duì)于合并腦病及肝病的患者,可予乙胺丁醇聯(lián)合氟喹諾酮、環(huán)絲氨酸、

14、卷曲霉素或氨基糖苷類(lèi)治療18-24個(gè)月。但這些方案仍未在臨床實(shí)施,有待于進(jìn)一步研究。,意義文獻(xiàn)綜述結(jié)論參考文獻(xiàn),結(jié)論,目前ATDH的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確,但藥物導(dǎo)致的直接或間接肝損傷、毒性反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)等使其可能的機(jī)制。其危險(xiǎn)因素可能為高齡、女性、慢乙?;癄顟B(tài)、營(yíng)養(yǎng)不良、HIV感染、肝疾病、酗酒、聯(lián)合用藥(利福平+吡嗪酰胺)等。通過(guò)分析其可能的發(fā)病機(jī)制,篩查上述危險(xiǎn)因素,預(yù)測(cè)ATDH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),及早進(jìn)行診斷和有效治療。從基因

15、遺傳學(xué)、藥物遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等方面對(duì)ATDH的發(fā)生機(jī)制及危險(xiǎn)因素進(jìn)行更深入的研究,研發(fā)更安全、有效的治療藥物,提高結(jié)核患者治療的安全性及治愈率。,意義文獻(xiàn)綜述結(jié)論參考文獻(xiàn),參考文獻(xiàn),[1]曾玲玲,周桂琴.藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)及其臨床應(yīng)[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2011,6(1):17-20.[2]Sharma?。樱耍樱椋睿纾欤帷。?,Sarda P,et?。幔欤樱幔妫澹簦。铮妗。洌椋妫妫澹颍澹睿?reintroduct

16、ion?。颍澹纾椋恚澹睿蟆。铮妗。幔睿簦椋簦酰猓澹颍悖酰欤铮螅椋蟆。洌颍酰纾蟆。幔妫簦澹?development of?。幔睿簦椋簦酰猓澹颍悖酰欤铮螅椋蟆。簦颍澹幔簦恚澹睿簦椋睿洌酰悖澹洌瑁澹穑幔簦铮簦铮椋悖椋簦郏剩荩茫欤椋睢。桑睿妫澹悖簟。模椋?,2010,50(6):833-839.[3]Fountain?。疲?,Tolley E,Chrisman?。茫?,et al.Isoniazid hepatotoxicity?。幔螅?/p>

17、ociated?。鳎椋簦琛。簦颍澹幔簦恚澹睿簟。铮妗。欤幔簦澹睿簟。簦酰猓澹颍悖酰欤铮螅椋?infection:a?。罚澹幔颉。澹觯幔欤酰幔簦椋铮睢。妫颍铮怼。帷。穑酰猓欤椋恪。瑁澹幔欤簦琛。簦酰猓澹颍悖酰欤铮螅椋?clinic[J].Chest,2005,128(1):116-123.[4]安慧茹,吳雪瓊,王仲元,等-N-乙?;D(zhuǎn)移酶2基因型與結(jié)核病患者發(fā)生藥物性肝損害的關(guān)系[J].中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2011,45(1):3

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