藥源性消化系統疾病

1、藥源性消化系統疾病,,姜 政 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內科,一、概述 藥源性疾病指在藥物使用過程中，如預防、診斷或治療中，通過各種途徑進入人體后誘發(fā)的生理生化過程紊亂、結構變化等異常反應或疾病，是藥物不良反應的后果。,一、概述 藥源性疾病可分為兩大類 第一類是由于藥物副作用、劑量過大導致的藥理作用或由于藥物相互作用引發(fā)的疾病。這一類疾

2、病是可以預防的，其危險性較低。 第二類為過敏反應或變態(tài)反應或特異反應。這類疾病較難預防，其發(fā)生率較低但危害性很大，?？蓪е虏∪怂劳?。,一、概述 影響藥源性疾病的因素 一方面與病人本身狀況有關，如年齡、營養(yǎng)狀況、精神狀態(tài)、生理周期、病理狀況等。 另一方面與醫(yī)藥人員在用藥過程中不當有關，如過量長期用藥、不恰當使用藥品、多種藥品的混用等。一般不包括藥物極量所引起的急性中毒。它的發(fā)展與

3、化學藥物品種的日益增多密切相關。,一、概述 藥物引起的損害，也和其他病因引起的損害一樣，有其流行病學特點。有潛伏期、發(fā)病機制、組織學改變、臨床表現及不同預后。,一、概述 藥源性消化系統疾病 (Drug-induced digestive diseases，DIDD)是常見的藥源性疾病，發(fā)病率占所有藥源性疾病的20%-40%，僅次于藥源性皮膚損害，但有部分資料顯示其發(fā)生率高于皮膚損害，居藥物不良反應的首位。,

4、二、藥源性消化系統疾病病因　　 導致DIDD的藥物種類較多，根據臨床報道，可分為以下幾類： (1)抗菌藥物：如大環(huán)內酯類、磺胺類、頭孢菌素類、喹諾酮類抗菌藥物均可致藥源性肝??；長期應用林可霉素、頭孢菌素、氨芐西林等可致假膜性腸炎.,二、藥源性消化系統疾病病因　　 (2)抗結核藥：已知抗結核藥中除鏈霉素外,大部分可對肝臟有不同程度的毒性，其中異煙肼、吡嗪酰胺對肝臟損害較大，在聯合用藥時更易發(fā)生。,二、藥源

5、性消化系統疾病病因　　 (3)NSMDs:臨床應用廣泛，目前全世界每天有3000萬人使用，因此NSMDs相關性胃腸病發(fā)生相應增多. (4)激素類藥物:如腎上腺糖皮質激素、口服避孕藥等可致胃腸道及肝臟損害. (5)抗真菌藥:如氟康唑、酮康唑等常致肝臟損害.,二、藥源性消化系統疾病病因　　 (6)其他：如免疫抑制劑、抗病毒藥物、抗腫瘤藥物、循環(huán)系統藥物、降脂藥物、消化系統藥物、中樞神經系統藥物、麻

6、醉藥等也有致DIDD的報道。Chan等報道在非洲應用黃熱病疫苗后，個別患者出現急性肝炎而致肝衰竭死亡.,二、藥源性消化系統疾病病因　　 (7)中藥：據統計有數十種中藥及其復方制劑有報道可致肝臟、胃腸道損害。常見的有大黃、雷公藤、決明子、苦參、牡蠣、何首烏、魚膽、烏頭及壯骨關節(jié)丸、雷公藤片等.,三、藥源性消化系統疾病發(fā)病機理　　 DIDD的發(fā)生機制尚不完全清楚，研究認為主要由A型和B型不良反應所致，其中A型不良反應約占70

7、％，B型不良反應約占30％.,三、藥源性消化系統疾病發(fā)病機理　　 A型不良反應是指由藥物本身或其代謝產物所引起，是其固有的藥理作用的增強和持續(xù)所致，是基于藥動學和藥效學方面的原因，即由于個體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄以及靶器官敏感性等方面的差異引起的有關組織器官的不良反應，其特點是具有劑量依賴性和可預測性，發(fā)生率較高，死亡率較低.,三、藥源性消化系統疾病發(fā)病機理　　 B型不良反映是指與藥物固有的藥理作用無關的異常反應，而

8、與藥物的變性和人體的特異性體質有關，其特點 是與用藥劑量無關，難以預測，常規(guī)的毒理學篩選不能發(fā)現，發(fā)生率較低，死亡率較高。藥物的過敏反應、致畸、致癌和致突變作用等均屬于B型反應.,三、藥源性消化系統疾病發(fā)病機理　　 NSAIDs相關性胃腸病的發(fā)生機制與NSAIDs的局部毒性和系統作用有關，NSAIDs直接通過黏膜表面進人上皮 細胞，干擾細胞代謝，導致細胞破裂及死亡。實驗研究證實NSAMDs氧化酶的活性，減少內源性前列腺素合成，

9、從而消弱胃黏膜的保護屏障.,三、藥源性消化系統疾病發(fā)病機理　　 不同藥物引起胰腺炎的發(fā)病機制不同，往往與藥物致胰腺變態(tài)反應、直接毒性損害、高脂血癥、高鈣血癥、堵塞胰管、影響胰腺血液供應等有關.,三、藥源性消化系統疾病發(fā)病機理　　 中藥所致DIDD可能與中藥的毒副作用及中藥的某些 成分致機體發(fā)生過敏反應有關，其作用機制正在進一步 研究之中.,三、藥源性消化系統疾病發(fā)病機理　　 目前已知至少90O多種藥物可致肝損

10、害，造成藥物性肝病，其臨床表現差異很大，從無癥狀到暴發(fā)肝衰竭均可見。大多數藥物性肝病并不是由于藥物本身而是藥物代謝酶作用在肝內形成的毒性代謝產物所致. 肝毒性藥物分為本質性肝毒素和特異體質性肝毒素2類.,三、藥源性消化系統疾病發(fā)病機理　　 本質性肝毒素常常發(fā)生在較短時間內，即會引起典型的急性肝損害，與劑量相關，而與個體的敏感性無關. 這一類藥物絕大多數是藥物經細胞色素P450作用產生毒性代謝產物如親電

11、子基、自由基等，后者與肝細胞內大分子物質共價結合或產生活性氧基團而致細胞膜脂質的過氧化，最終導致肝細胞壞死. (如2．硝基丙酰、三氯乙烷及醋氨酚等),三、藥源性消化系統疾病發(fā)病機理　　 特異體質性肝毒素見于大多數肝毒性藥物，該類藥物引起的肝損害與劑量無關而與個體的敏感性有關。特異體質性肝毒素引起的肝損傷的潛伏期變化很大，可在攝取藥物后數月才發(fā)病，一般損害程度為輕中度，較少引起嚴重肝損害。

12、這類藥物有氟烷、異煙肼、美芬妥英和氯丙嗪等.,四、藥源性消化系統疾病臨床表現 　　藥物作為消化系統疾病的病因之一，所引起的臨床表現與其他病因(病毒、細菌、飲食、腫瘤、精神因素等)所致消化系統疾病的臨床癥狀基本相似，幾乎涉及消化系統疾病所有癥狀.,(一)吞咽疼痛和吞咽困難 　　 通常在服藥4-12小時內出現突發(fā)性胸骨后疼痛、吞咽疼痛和吞咽困難. 見于藥源性食管炎和食管潰瘍等.,(一)吞咽疼痛和吞咽困難 　　

13、 抗菌藥物如多西環(huán)素、紅霉素、阿莫西林、利福平等常引起藥源性食管疾病，主要為化學性刺激，損害并不嚴重，多西環(huán)素的損害頻率最高。 NSAIDs如阿斯匹林等也常引起藥源性食管疾病。 氯化鉀、硫酸亞鐵、普萘洛爾、潑尼松等也可引起藥源性食管疾病。,(一)吞咽疼痛和吞咽困難,(一)吞咽疼痛和吞咽困難,(一)吞咽疼痛和吞咽困難,(二) 藥源性惡心、嘔吐 非常常見，藥物刺激胃腸粘膜化學感受器、胃腸

14、壁機械感受器、咽部感覺神經或直接作用于嘔吐中樞引起。 抗腫瘤藥的惡心、嘔吐發(fā)生率最高，大劑量順鉑幾乎達100%，環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤60%-90%，但長春新堿小于10%，一些抗生素、麻醉藥及洋地黃類藥也常致惡心、嘔吐。,(三)藥源性嘔血、便血 　　 藥物直接或間接損傷消化道粘膜，引起粘膜糜爛、潰瘍或血管破裂導致嘔血與便血，少數患者可表現為消化道大出血。 致病藥物有NSAID、糖皮質激素、抗腫瘤藥、抗生素和抗凝劑

15、等。,(三)藥源性嘔血、便血 NSAIDs是消化性潰瘍的三大主要病因之一。而上消化道出血是NSAIDs致胃腸損害最嚴重的并發(fā)癥。 不同的NSAIDs在治療劑量下對胃腸道損傷的危險性程度有很大不同。,常規(guī)劑量下，布洛芬最小，若以布洛芬的毒性為1.0，雙氯芬酸2.3、阿斯匹林4.8、萘普生7.0、吲哚美辛8.0、吡羅昔康(9.0)。 長期口服NSAIDs的消化性潰瘍發(fā)生率為10％-25％，服藥者胃潰瘍發(fā)生率比一

16、般人群大40倍，十二指腸潰瘍發(fā)生率大8倍左右。,(三)藥源性嘔血、便血,糖皮質激素誘發(fā)的潰瘍往往是多發(fā)性的，且多伴有出血等。 糖皮質激素引起的不良反應中，潑尼松占4.98％，氫化可的松占3.62％，地塞米松占1.81％，以3～14歲兒童為多見，占73.8％。,(三)藥源性嘔血、便血,糖皮質激素致潰瘍作用與用藥量密切相關，當潑尼松每天≥20g時，容易發(fā)生潰瘍； 糖皮質激素致潰瘍作用與服藥方式關系甚大，長期或每

17、日多次服藥者易發(fā)生不良反應，而采用隔日或清晨頓服，其潰瘍發(fā)生率較低。,(三)藥源性嘔血、便血,抗菌藥物對胃粘膜的損害為化學性刺激所致，最易發(fā)生不適的有四環(huán)素、紅霉素。 青霉素、頭孢菌素類可引起過敏性腸粘膜水腫，導致消化道出血。 甲硝唑可使上消化道粘膜損傷，引起嚴重的腹痛、黑便。,(三)藥源性嘔血、便血,抗真菌藥伊曲康唑可引起上腹不適、惡心。 抗腫瘤藥物因應用劑量大療程長、且多采用聯合用藥，導致消化

18、道損害十分常見，據報道甲氨蝶呤、6-巰嘌呤、環(huán)磷酰胺均可引起消化道出血。,(三)藥源性嘔血、便血,(三)藥源性嘔血、便血,(三)藥源性嘔血、便血,每日消化道出血* 糞便隱血試驗陽性 ＞5-10ml* 黑糞 50-100ml * 嘔血 250-300ml* 出現全身癥狀

19、 400-500ml* 周圍循環(huán)衰竭 ＞1000ml◆ 判斷大出血最有價值的標準(BP\HR)◆ BP120次/分,(三)藥源性嘔血、便血,急性胃粘膜病變,(三)藥源性嘔血、便血,急性胃粘膜病變,(三)藥源性嘔血、便血,急性胃-食管粘膜病變,(三)藥源性嘔血、便血,胃角潰瘍,(三)藥源性嘔血、便血,十二指腸潰瘍,(三)藥源性嘔血、便血,胃潰瘍伴活動性出血,

20、(三)藥源性嘔血、便血,十二指腸潰瘍伴活動性出血,(三)藥源性嘔血、便血,胃-食管靜脈曲張伴活動性出血,(四)藥源性腹痛 　　藥源性腹痛約占臨床用藥全部副作用的20%左右，常見于藥物引起的消化道炎癥、潰瘍、出血、穿孔、胃腸道運動異常等。藥源性胰腺炎、膽囊炎以腹痛為主要表現。 致腹痛的常見藥物有抗生素類、NSAIDs、抗腫瘤藥等。,有研究發(fā)現磺胺異惡唑、柳氮磺胺吡啶等可誘發(fā)急性胰腺炎。 止痛藥、四環(huán)素、鈣劑、硫唑嘌呤

21、及利尿劑、雌激素、糖皮質激素、甲硝唑、H2-受體阻止劑(甲氰咪呱、雷尼替丁、法膜替丁)等均被證實可引發(fā)胰腺炎。,(四)藥源性腹痛,結腸黑變病可能與長期濫用蒽醌類瀉劑(如潘瀉葉、大黃等)有關，多數患者可有腹痛、腹脹等非特異表現。 口服避孕藥、頭孢曲松等長期應用可并發(fā)膽囊結石、膽囊炎。,(四)藥源性腹痛,（五）藥源性腹瀉 藥源性腹瀉是由藥物或藥物相互作用引起的大便次數增多及糞便性狀改變。臨床特點包括水樣便、糊狀便或見

22、有假膜。 致病藥物有兩大類： 抗生素類常見如林可霉素、氨芐西林、頭孢菌素等，可引起假膜性腸炎、急性出血性結腸炎等； 非抗生素類如抗腫瘤藥物、西沙必利、利尿劑、牛黃等。,據調查，使用抗菌藥物者約有10％發(fā)生腹瀉。目前認為除萬古霉素外，幾乎所有的抗菌藥物能誘發(fā)腹瀉，特別是林可霉素、青霉素類、頭孢菌素類，常發(fā)生于治療過程中1～10天。已經出現腹瀉仍然繼續(xù)使用抗菌藥物者，病程長達2～4周，且病死率高。,(五)藥源

23、性腹瀉,由抗腫瘤藥物引起的化療相關性腹瀉在臨床上并不少見，有氟尿嘧啶、紫杉烷類、喜樹堿、羥基脲、甲氨蝶呤等。 典型的臨床表現為無痛性腹瀉、噴射性水樣便，1天數次或數十次，用慶大霉素、呋喃唑酮等治療無效。,(五)藥源性腹瀉,Martin等報道質子泵抑制劑(奧美拉唑、蘭索拉唑、潘托拉唑)最常見的副作用是腹瀉，其次是惡心、嘔吐及腹痛，但其發(fā)生率極低，在標準化1000d的使用中約0.17～0.39d發(fā)生上述癥狀，蘭索拉唑的腹瀉發(fā)生率

24、略高于其他二者。NDAIDs相關性膠原性結腸炎臨床特征為水樣腹瀉，伴或不伴有腹痛.,(五)藥源性腹瀉,(六) 藥源性便秘  　 藥物抑制或損害腸壁自主神經、干擾腸道平滑肌運動、藥物的成團反應、藥物對腸道內環(huán)境的改變等可致藥源性便秘，常見藥物有止痛劑、麻醉劑、抗膽堿能藥、抗腫瘤藥、含陽離子制劑(鉍劑、硫酸鋇、硫糖鋁)等。,(七) 藥源性肝病臨床表現  一、急性藥物性肝損害 1 肝細胞毒損害(1)肝炎

25、型 很多藥物可引起肝實質性細胞的損害和壞死，但不同藥物對肝實質的損害是有差異的，可有小葉中心性壞死、門脈周圍以及微泡性脂肪變等不同部位的病變。以異煙肼、氟烷和醋胺酚的研究資料較多。,(七) 藥源性肝病臨床表現  一、急性藥物性肝損害 1 肝細胞毒損害 (1)肝炎型 肝臟的病理學改變輕重不一，類似于一般的病毒性肝炎，黃疸出現前可有乏力、納差、上腹不適、惡心、嘔吐、尿色深等前驅癥狀，

26、但一般無發(fā)熱。肝臟可腫大伴有壓痛。ALT明顯增高，嚴重者可有肝衰竭，并發(fā)肝性腦病而死亡；輕癥可為無黃疸性肝炎。,(七) 藥源性肝病臨床表現  一、急性藥物性肝損害 1 肝細胞毒損害 (2)脂肪肝類型 特點為脂肪肝、氮質血癥和胰腺炎，病人多有感染病史，常在連續(xù)用藥3～5d后出現類似肝炎型的癥狀，此型藥物性肝損害尤易發(fā)生在妊娠期腎盂腎炎的婦女。,(七) 藥源性肝病臨床表現  一、急性藥物性肝損害 2

27、肝內淤膽(1)毛膽管型 又稱單純性淤膽型，最常見的為甲睪類同化激素，其次是華法令、硫唑嘌呤和新生霉素等。其中以甲基睪丸酮和口服避孕藥引起的淤膽最多，潛伏期在1～3個月內，其病理改變主要為肝小葉中心區(qū)的肝內淤膽，一般無肝實質細胞損害。起病較隱襲，發(fā)病時無發(fā)熱、皮疹和嗜酸性粒細胞增多，有ALT增高，黃疸較輕。,(七) 藥源性肝病臨床表現  一、急性藥物性肝損害 2 肝內淤膽 (2)肝毛膽管型

28、 特點為淤膽伴炎癥，多在用藥后1～4周出現。 病理特點是毛細膽管、肝細胞和星狀細胞內有膽汁淤積,在小葉中央最為顯著，匯管區(qū)有單核、淋巴和中性粒細胞浸潤，肝細胞有氣球樣變性。 臨床表現類似急性肝炎，可有先驅期，伴有發(fā)熱、皮膚瘙癢和黃疸。,(七) 藥源性肝病臨床表現  一、急性藥物性肝損害 2 肝內淤膽 (2)肝毛膽管型 最常見的藥物是氯丙嗪，其次為磺胺類和呋喃類化學

29、抗菌藥、消炎痛、西咪替丁、雙醋汾汀、紅霉素等藥物。,(七) 藥源性肝病臨床表現  二、慢性藥物性肝損害 1 慢性肝炎 與自身免疫慢性肝炎的病理基本相同，主要為肝小葉周圍區(qū)碎屑壞死和小葉內灶性壞死，肝細胞嗜酸性變，匯管區(qū)出現漿細胞、淋巴細胞和單核細胞。 臨床表現多為緩慢起病，癥狀有乏力、厭食、肝區(qū)痛、上腹部不適等，常伴有抗核抗體、抗平滑肌抗體和抗紅細胞抗體可呈陽性。如未及時診斷和停藥，可進

30、展為肝硬化或肝衰竭而死亡。,(七) 藥源性肝病臨床表現  二、慢性藥物性肝損害 1 慢性肝炎 雙醋汾汀、甲基多巴、異煙肼等多種藥物可致慢性肝炎，1/3以上的病人有長期服藥史。,(七) 藥源性肝病臨床表現  二、慢性藥物性肝損害 2 慢性肝內淤膽型 氯西嗪、磺胺藥、酮康唑等藥物不但可引起急性肝內膽淤，還可引起慢性肝內淤膽。病理特點為毛細膽管內膽栓、小膽管增生病、假小膽管形成，少數病例

31、可發(fā)展為膽汁性肝硬化。,(七) 藥源性肝病臨床表現  二、慢性藥物性肝損害 3 肝硬化 藥物可引起幾種類型肝硬化：①大結節(jié)或壞死后肝硬化，通常由藥物性慢性肝炎或亞急性肝壞死發(fā)展而來；②伴有脂肪變性的肝硬化，主要由氨甲嘌呤和無機砷引起；③膽汁性肝硬化，繼發(fā)于肝靜脈或肝內小靜脈閉塞。,(七) 藥源性肝病臨床表現  二、慢性藥物性肝損害 4 脂肪肝 藥物性的脂肪肝為肝彌漫性脂肪病，可引起明顯的

32、臨床癥狀。靜脈滴注門冬酰胺酶多造成慢性脂肪肝，大劑量注射四環(huán)素可引起急性脂肪肝。,(七) 藥源性肝病臨床表現  二、慢性藥物性肝損害 5 肝磷脂蓄積癥 由于藥物所致的肝和脾臟內高度磷脂質沉著，見于胺碘酮類藥物。,(七) 藥源性肝病臨床表現  二、慢性藥物性肝損害 6 肝血管病變 主要是肝血竇呈海綿狀或囊性擴張，發(fā)生機理不明，臨床可有肝腫大但無癥狀，可有腹腔出血、肝腎衰竭的嚴重并發(fā)癥，死亡率很

33、高；肝靜脈血栓形成， 長期服用口服避孕藥物影響凝血機制造成肝靜脈血栓形成，臨床呈典型性Boddchairi綜合征；肝小靜脈閉塞，主要累及肝小靜脈，是由于藥物使血管內皮水腫，繼之膠原纖維形成，使管腔閉塞。臨床上見于鳥拉坦和硫鳥嘌呤等藥物。,(七) 藥源性肝病臨床表現  二、慢性藥物性肝損害 7其他 長期服用雄激素和雌激素可引起肝腺瘤，并偶可導致腺瘤癌變，如發(fā)生肝細胞癌或膽管細胞癌，血清甲胎蛋白大多正常。磺胺

34、類降糖藥可造成肝內芽腫，一般無肝損害。如長期服用含砷劑或有長期砷類藥物接觸史，可導致一種非硬化性門脈纖維化癥，又稱門脈硬化癥或特發(fā)性門脈高壓癥，臨床類似門脈高壓癥。,目前為止，可造成肝臟不同程度損害的藥物多達900多種，幾乎遍及各類藥物，其中許多抗生素、抗結核藥、抗真菌藥、降血脂藥及中藥等對肝臟的毒性較大。,（八）藥源性腸梗阻 藥源性腸梗阻是由于藥物不良反應引起腸道功能性或器質性損害，致腸內容物運行受阻，常見的有腹痛、腹脹、停

35、止排便等。 致病藥物有NSAIDs、抗精神病藥、抗腫瘤藥、抗凝劑、抗膽堿能藥等。,抗精神病藥大量或長期應用時，通過抑制腸蠕動及腸液分泌和降低血鉀，可導致麻痹性腸梗阻，與抗膽堿能藥物合用時更甚，往往是致死原因之一。 抗腫瘤藥物長春新堿、阿糖胞苷等也可引起藥源性腸梗阻。,(八)藥源性梗阻,五、預防DIDD的臨床對策1 合理用藥 掌握用藥指征及正確方法。在藥物治療期間，注意監(jiān)測各種毒性反應。一旦出現藥物