血液透析中的抗凝技術(shù)

1、血液透析中的抗凝技術(shù),,凝血“瀑布”機(jī)制,尿毒癥患者透前的高凝狀態(tài),透析前血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）和凝血酶-抗凝血酶(TAT) 復(fù)合物等血濃度升高尿毒癥患者血漿中抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ) 和蛋白C 的活性下降, 體內(nèi)抗凝作用減弱,體外循環(huán)裝置的促凝血特性,透析膜接觸后的血小板激活,血小板激活標(biāo)志物,,,,抗凝-透析順利的保障,血液透析抗凝治療目的,維持血液在血管通路和透析器中的流動(dòng)狀態(tài)，保證血液透析的順利實(shí)施；預(yù)防因血透引起凝血活化所

2、誘發(fā)的血栓栓塞性疾??；防止血透過程中血液活化所誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，提高血透生物相容性 。,血液透析時(shí)的抗凝方法,全身抗凝 常規(guī)肝素抗凝法 低分子肝素抗凝法 小劑量肝素和無肝素抗凝法 其他：前列腺素、水蛭素、阿加曲班局部抗凝 局部肝素抗凝法 局部枸櫞酸鈉抗凝法 目前應(yīng)用最廣泛的仍為肝素抗凝法，且低分子肝素（L

3、MWH)已基本取代普通肝素(UFH),,,UFH的抗凝機(jī)理,肝素與抗凝血酶III（antithrombin - III，AT-III）的肝素結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合；AT-III的構(gòu)象發(fā)生改變使AT-III由慢反應(yīng)凝血因子抑制劑變?yōu)榭旆磻?yīng)抑制劑，而發(fā)揮凝血因子抑制作用。,UFH的缺點(diǎn),易引起出血并發(fā)癥相對(duì)生物半衰期短影響脂質(zhì)代謝可引起骨質(zhì)疏松：抑制骨形成、 促進(jìn)骨吸收干擾血小板功能,,指南：常規(guī)血液透析應(yīng)首選低分子肝素,常規(guī)的UFH使用

4、方法,歐洲抗凝指南推薦： 采用低劑量肝素抗凝 負(fù)荷劑量約50IU/kg，隨后持續(xù)靜注800–1500 IU/h療效監(jiān)測(cè)： 使用激活部分凝血活酶時(shí)間(APTT)或全血凝固時(shí)間 建議APTT或全血凝固時(shí)間延長(zhǎng)至血透前的150%停用肝素： 透析結(jié)束前30分鐘-1小時(shí)停用肝素輸注肝素間歇給藥法： 首劑肝素量4000IU，并每小時(shí)監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間

5、 如果APTT或ACT少于透析前的150%，追加肝素劑量 2000IU，一般追加2次過量處理： 肝素過量或患者活動(dòng)性出血，可使用魚精蛋白 1mg魚精蛋白可以中和 90-115 IU肝素,LMWH的抗凝機(jī)制,LMWH的特點(diǎn),LMWH是普通肝素解聚后的產(chǎn)物，其分子相對(duì)較小且?guī)в懈俚呢?fù)電荷，由此生物利用度提高LMWH分子量相對(duì)較低，與ATIII不能形成完整復(fù)合物，其抗Xa活性

6、強(qiáng)于抗IIa活性,低分子肝素間的不同,? 生產(chǎn)制造過程? 肝素的來源 ? 鹽的性質(zhì)? 平均分子量，分子量分布? 分子鏈末端的結(jié)構(gòu)? 硫酸化程度? 抗Xa:IIa活性比值? 藥代動(dòng)力學(xué)，藥效學(xué)特性? 臨床循證,DVT臨床研究,低分子肝素的分子量分布,J. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequival

7、ence of Low Molecular Weight Heparins. Ann N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353,LMWH的優(yōu)點(diǎn),相對(duì)生物半衰期長(zhǎng)對(duì)血小板影響小、不易引起出血并發(fā)癥具有良性降脂作用對(duì)造骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞影響均較小，骨質(zhì)疏松發(fā)生率低透析中低血壓發(fā)生率低對(duì)透析中炎癥因子的影響小使用方便，安全性大,LMWH對(duì)凝血因子的影響,Stefoni等對(duì)54例使用兩種抗凝劑的MHD患者進(jìn)

8、行36個(gè)月隨訪,Nephron. 2002;92(3):589-600,,LWMH 比普通肝素安全有效地抗凝, 減少血小板活化,LMWH對(duì)脂代謝的影響,兩組血透患者UFH、LMWH抗凝18月后血脂的比較,Nephron. 2002;92(3):589-600,LMWH對(duì)脂代謝的影響,LMWH抗凝治療中能發(fā)揮降脂作用,Int Urol Nephrol (2007) 39:609-618,LMWH改善脂代謝紊亂的機(jī)制

9、 —— 之一對(duì)脂酶的影響,? LPL是TC 、 TG分解代謝的關(guān)鍵酶? LMWH患者體內(nèi)LPL儲(chǔ)備的消耗較少? 與SH相比，LMWH阻斷LPL與脂蛋白結(jié)合的作用較弱? LMWH患者的LPL活性恢復(fù)較快,LMWH改善脂代謝紊亂的機(jī)制 —— 之二對(duì)脂蛋白代謝的影響,Williams等 給體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞分別加入SH、LMWH刺激后觀察肝細(xì)胞脂蛋白的分泌情況

10、 與未刺激肝細(xì)胞相比，SH使肝臟脂蛋白分泌增加 48.7 ± 0.3% 與未刺激肝細(xì)胞相比，LMWH使肝臟脂蛋白分泌增加 15.2 ± 0.7%,J Clin Invest. 1991 Oct;88(4):1300-6,增加肝臟脂蛋白分泌的作用較SH患者小,LMWH對(duì)骨代謝的影響,Lai 等對(duì)44例HD患者進(jìn)行兩個(gè)階段的研

11、究： 各研究階段的透析充分性、藥物輔助治療均相同 均在各研究段的第四個(gè)月檢測(cè)骨代謝指標(biāo),第一階段：24個(gè)月UFH抗凝,第二階段：8個(gè)月LMWH抗凝,Lai KN Int J Artif Organs 2001 Jul;24(7):447-55,骨代謝相關(guān)酶異常患者所占的比例,LMWH抗凝可以顯著改善HD患者的骨代謝紊亂,,LMWH對(duì)氧化應(yīng)激的影響,Hum Exp Toxicol. 2003 May;22(5):229-35

12、）,LMWH對(duì)炎癥介質(zhì)的影響,Schwartz等 給暴露于肺炎鏈球菌環(huán)境下的原代大鼠神經(jīng) 膠質(zhì)細(xì)胞外源性LMWH干預(yù)結(jié)果 TNF-a產(chǎn)生降低25-64%； NO分泌減少30%； PGE2的產(chǎn)生減少10%,J Neurol Sci. 1998 Feb 18;155(1):13-22,LMWH對(duì)炎癥介質(zhì)的影響,Weigert等 體外高糖培養(yǎng)的系膜細(xì)胞加入不同濃度的LMWH干

13、預(yù)結(jié)果 可濃度時(shí)間依賴性的降低TGF-β1的表達(dá) 可濃度時(shí)間依賴性的減少上請(qǐng)中FN、Ⅳ型膠原的產(chǎn)生,Kidney Int. 2001 Sep;60(3):935-43,LMWH對(duì)NO活性的影響,10例MHD患者分別使用SH、LMWH，透中低血壓發(fā)生時(shí)NO水平/透前NO的水平比值前者顯著高于后者，表明LMWH對(duì)NO影響較小，可降低低血壓發(fā)生率,Blood Purif. 2002;20(2):145-9,LMWH降低透析中NO

14、產(chǎn)生的可能原因,,? Yokokawa研究發(fā)現(xiàn)血透低血壓患者血中NO水平增高? NO主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板中由酶作用于精氨酸產(chǎn)生? SH可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板產(chǎn)生NO? LMWH與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合弱，對(duì)血小板影響小，很少或不引起NO 的增高,綜上所述：血透中易發(fā)生低血壓患者最好以LMWH抗凝,LMWH對(duì)內(nèi)分泌代謝的影響,Artif Organs. 1998 Jul;22(7):614-7,LMWH的使用方法,歐洲

15、抗凝指南推薦：同UFH相似，即單次給藥后持續(xù)靜脈滴注 部分研究：?jiǎn)蝿┙o藥即可滿足預(yù)防體外循環(huán)凝血，當(dāng)透析時(shí)間超過4h，需要再次給藥 血透和血濾4h：靜脈快速注射30-40IU/kg體重，繼以靜脈輸注 10-15IU/kg/h 低分子肝素也有出血的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)用魚精蛋白中和 （1IU魚精蛋白可中和1.6抗Xa IU/0.64IU LMWH）,使用肝素抗凝治療注意事

16、項(xiàng),劑量調(diào)整—不同透析膜對(duì)肝素的使用影響有限—使用促紅細(xì)胞生成素后，血紅蛋白和血細(xì)胞比容增加 需要增加肝素的用量—如果患者已使用影響凝血的藥物，建議根據(jù)個(gè)人情況 酌減劑量,不同透析膜對(duì)肝素使用的影響,,銅仿膜（CU）和合成膜（PGC)透析時(shí)，肝素用量無顯著差異，提示透析膜對(duì)肝素抗凝劑量影響小,Am J Kidney Dis. 1999 Jul;34(1):36-42.,高凝傾向患者的抗凝治療,尿毒癥患者長(zhǎng)期使用EPO

17、，會(huì)使血紅蛋白和紅細(xì)胞比容升高，應(yīng)根據(jù)紅細(xì)胞比容調(diào)節(jié)抗凝劑量 Nurmohamed推薦劑量: Hct<0.30時(shí)： LMWH 80 IU／kg; Hct≥0.30時(shí): LMWH 100 IU／kg ； Nurmohamed MT,et al.ASAIO Trans,2005,

18、37:M459 Janssen推薦劑量: Ht<0.30時(shí)：LMWH 60 IU／kg； Hct≥0.30時(shí): LMWH 80 IU／kg。 Janssen MJFM ,et al. Kidneylnt,2007,81:806,特殊用藥史患者的抗凝治療,長(zhǎng)期服用抗凝藥物（如乙酰水楊酸、

19、氯吡格雷和香豆素類藥物）的患者，應(yīng)酌情減少肝素劑量 阿司匹林抑制血小板環(huán)氧化酶的合成，減少血栓素A的合成，降低 血小板的聚集能力，減少肝臟凝血酶原的合成，誘發(fā)出血； 華法林阻礙依賴維生素K的凝血因子II、VII、IX的合成，劑量過大 會(huì)導(dǎo)致出血，應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（INR）； 歐洲抗凝指南指出，肝素可減量至空氣捕捉器內(nèi)發(fā)生極輕微的

20、凝血,出血傾向患者的抗凝治療---歐洲血透指南推薦,指南 V.3.1 對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)當(dāng)避免使用導(dǎo)致全身系統(tǒng)抗凝的藥物。治療策略包括：常規(guī)鹽水沖洗或局部枸櫞酸鹽抗凝 (證據(jù)等級(jí): A)指南 V.3.2 血液透析后患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)避免局部肝素化

21、 (證據(jù)等級(jí): A),無肝素透析抗凝,肝素鹽水（3000～5000IU/L)沖洗管路濾器30分鐘，再用生理鹽水沖洗干凈。高血流量透析，Qb>250ml/min嚴(yán)密監(jiān)測(cè)靜脈壓和跨膜壓。每15～30分鐘用100～200ml鹽水沖洗一次透析器,局部肝素抗凝法,在透析裝置的動(dòng)脈一側(cè)管路中持續(xù)注入肝素，在靜脈一側(cè)

22、管路中持續(xù)注入魚精蛋白，對(duì)肝素進(jìn)行中和，然后再把血液引入體內(nèi)在局部肝素化的過程中，最好對(duì)管路內(nèi)血液和體內(nèi)血液，按時(shí)測(cè)定凝血時(shí)間，并隨時(shí)調(diào)整肝素和魚精蛋白的用量肝素與魚精蛋白的中比例為O.75～1.5：1,副作用,體循環(huán)低血壓過敏反應(yīng)嚴(yán)重的肺血管收縮,局部枸櫞酸鈉抗凝法,? 機(jī)制： 體外循環(huán)動(dòng)脈血路輸入枸櫞酸鹽，可以鰲和濾器中的離子鈣，并使用無鈣透析液降低體外循環(huán)離子鈣，抑制在透析器中發(fā)生凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)

23、 ? 使用方法： 動(dòng)脈管路內(nèi)輸入枸櫞酸鹽，使進(jìn)入透析器的血液枸櫞酸鹽濃度達(dá)3.0mmol/L；靜脈管路內(nèi)輸入氯化鈣，使流出透析器的血鈣濃度提高到1.2mmol/L。? 注意監(jiān)測(cè)血漿總鈣、APTT、ACT、血PH等指標(biāo)。,枸櫞酸鹽抗凝機(jī)制,枸櫞酸鹽的不良反應(yīng),可能加重尿毒癥患者的鋁中毒 引起容量負(fù)荷的增加 高鈉血癥 代謝性堿中毒 血鈣變化和枸櫞酸中毒,其他,前列腺素 水蛭素 阿加曲班 導(dǎo)管涂層