肝、膽、胰腺腫瘤治療

1、肝、膽、胰腺腫瘤治療 北京腫瘤醫(yī)院 2006.5.8,,肝癌 肝癌 ／ ＼

2、 繼發(fā)性 原發(fā)性 ／ ∣ ＼ 肝細胞癌 混合型 膽管細胞癌   （90%）,流行病學,,全球 高發(fā):東南亞與非洲撒哈拉沙漠以南（新加坡、泰國、菲律賓、 中國、日本、莫桑比克、南非、馬來西亞、印尼等） 中發(fā): 意大利、西班牙、東歐南部； 低發(fā): 英、美(阿拉斯加除外)

3、、北歐、加拿大、澳大利亞等。 中國 高發(fā)于江蘇、福建、廣東、廣西等東南沿海地區(qū) 如江蘇的啟東，福建的同安，廣東的順德，廣西 的扶綏等。 死亡率 全球： 男 第3位，女 第7位，25萬/年 中國： 第3位，11萬/年（占全球45%）,病因,過去 ﹡ 營養(yǎng)、飲酒、肝吸蟲等現(xiàn)在：﹡ 病毒性肝炎(乙型、丙型、丁型)-我國 HCC 90%有

4、乙肝背景 ﹡黃曲酶毒素和飲水污染等。 ﹡飲水污染（塘水或宅溝水）、吸煙、 飲酒、遺傳因素等。,病理分類,1901年Eggel分類： 巨塊型 結節(jié)型 彌漫型,HCC生物學特性,小肝癌：

5、 直徑﹤ 2cm 66.7%為二倍體（diploid） 突破包膜少、癌栓少 切除后5年生存率高大肝癌： 直徑≥ 2cm 92.3%為異倍體（aneuploid） 癌栓多、切除后5年生存率低,發(fā)展與病程,HBV感染—10年 AFP增高— 1年 臨床定位（腫瘤2cm）—

6、 　8月　　臨床癥狀—4月　功能失代償—2月　　死亡 干預、治療： 早期—肝功能代償期，腫瘤﹤2cm — 90% 可手術切除， 5年生存率90%； 中期—臨床癥狀，肝功能失代償 — 20% 可手術切除， 5年生存率20%。,,,,,,臨床表

7、現(xiàn),早期多無癥狀。 晚期：腹痛多為首發(fā)癥狀，納差、消瘦、腹脹、發(fā)熱、黃疸； 其它：出血傾向—牙齦出血，鼻紐； 腹瀉、右肩痛（易忽略）　　 體征： 　　肝硬化 — 肝掌、蜘蛛痣、腹壁靜脈曲張、脾大、腹水、黃疸 進行性肝腫大或上腹腫塊 旁癌綜合癥 — 紅細胞增多癥（5～10%）—肝癌細胞產生促紅素 　　 低血糖癥（10

8、～30 %）—肝癌細胞異位分泌胰島素 　　或胰島素樣活性物質。 其它— 男性乳房發(fā)育、高血鈣、高纖維蛋白原血癥、高膽固醇血癥、 血小板增多癥、高血壓、高血糖等。,實驗室診斷,AFP: 　1956年首次在胎兒血清中發(fā)現(xiàn)，1964年在HCC患者血中檢測到， 正常情況下，出生后一年內應降至正常，我國HCC病人約60～70％　　　　AFP↑ 。急慢性肝炎、肝

9、硬化的陽性率20～50％，但一般　　　≯1000 μg/L ，有大片肝壞死的急慢性肝炎陽性率較高。 意義： ＊早診-腫瘤越大，陽性率越高，可早于癥狀8個月； ＊亞臨床復發(fā)早診； ＊與腫瘤大小相關； ＊與病理分級相關，分化程度越低濃度越高； （膽管細胞癌陽性率3.6～5.2％，混合細胞癌陽性率17.1～37.4％， 纖維板層型肝癌很低；肝母細胞瘤84.6～1

10、00％）； ＊療效評價-術后，一般在2個月內降至正常，若雖有下降但未降至　　　　　正常則提示手術不徹底。 ＊預后,γ-GT：陽性率22～55％，有助AFP陰性的診斷，　　　　但假陽性較多。 AKP: 陽性率24.8％，AFP陰性者，陽性率16.7％ ， 有一定特異性，但敏感性不高。 肝功能指標：膽紅素↑、A/G倒置— 肝功能失代償；

11、 凝血酶原時間低于50%N — 不能耐受手術； GGT↑↑— 腫瘤巨大、肝內靜脈瘤栓、　　　　　　　活動性肝??； 病毒性肝炎感染指標—乙肝五項全陰性，　　　　　　　可排除肝癌。,影像學診斷,US：確定肝內占位，確定占位性質（實性或液性），排出血管瘤； 確定位置及周圍血管的關系；病檢易行?！　￠L處：無創(chuàng)、價廉、敏感、無放射性、方便易重復。　　不足：盲區(qū)（右膈下、左外葉上段

12、）、易受其它肝病影響、 　人為因素影響大。CT：能顯示直徑1cm腫瘤 MRI：能獲得橫、冠、矢狀面圖像；對軟組織分辨率高； 無放射性、對血管瘤診斷優(yōu)于CT；無需增強即可顯示靜脈分枝。,肝癌的轉移,血道轉移—肝細胞癌主要轉移方式 門靜脈 —肝內播散 肝靜脈 —肺及全身轉移淋巴轉移 —膽管細胞癌主要轉移方式直接蔓延、浸潤、種植

13、 肝外轉移以肺最常見（49．2％ ），其次為骨（脊椎、髂骨、 股骨、肋骨）； 淋巴結（肝門、肝周、胰周、主動脈旁、腹膜后、鎖骨上）、 腎上腺、橫膈、腹膜、胃、結腸、腎、腦、脾、縱隔、甲狀腺等,并 發(fā) 癥,上消化道出血、肝癌結節(jié)破裂出血、肝功能衰竭、胸腹水、感染、發(fā)熱、肝性昏迷、肺梗塞。,肝細胞癌與膽管細胞癌的共同點：,中晚期臨床癥狀和體征；影象學檢查表現(xiàn)實質性占位病灶；相近的實驗室檢查結果（AFP除外

14、）,肝細胞癌、膽管細胞癌的不同點：,肝細胞癌東南亞、非洲東南部多發(fā)；病因：黃曲酶素、污水、吸煙、飲酒等； 發(fā)病率男﹥女；90%有乙肝、肝硬化背景，常伴門脈高壓；AFP多﹢，（70 ％↑ ）；上腹局限包塊不明顯，黃疸出現(xiàn)晚；動脈血管造影示癌灶內血供豐富；病理：大結節(jié)、有包膜質軟、梁型或腺泡 型、血竇多而結締組織少；常侵犯血管(肝靜脈與門靜脈)；血行轉移為主；癌結節(jié)破裂出血多見；病程長、進展慢、手術切除

15、率高、預后好。,膽管細胞癌無明確地理分布；病因：避孕藥、膽石癥、膽管囊性擴張等；發(fā)病率男＝女，發(fā)病年齡大10歲；常無HBV、HCV感染、肝硬化背景；AFP多﹣，（20％↑），CEA、CAl9-9↑；上腹局限包塊明顯，黃疸出現(xiàn)早；動脈血管造影示癌灶內血供不豐富；病理：小結節(jié)、無包膜質硬、梁型或腺管型、 血竇少而結締組織多；常侵犯周圍組織器官，很少侵犯血管；淋巴轉移為主；癌結節(jié)破裂出血少見；病程短、進

16、展快、手術切除率低、預后差。,特殊類型的肝癌,纖維板層型肝癌： 多見于青年，多無肝炎、肝硬化背景， AFP多陰性，CT可示肝內鈣化灶， 腫瘤單發(fā)、生長慢， 手術切除率高、預后良好， 診斷主要靠病理組織學結果。 　肝母細胞瘤：

17、 惡性胚胎源性上皮組織的腫瘤， 好發(fā)于嬰幼兒，多無肝炎、肝硬化背景， 肝腫大明顯，腹痛、黃疸不明顯， AFP陽性率高，CT可示肝內鈣化灶，,診斷標準,病理、細胞學確診。 臨床診斷： ﹡AFP ≥400 μg/L，持續(xù)1月以上； AFP ≥200 μg/L，持續(xù)2月以上； （無活動性肝病證據(jù)、可排除妊娠或胚

18、胎生殖腺腫瘤） ﹡HBV、HCV感染證據(jù)； ﹡影像學示肝占位。,HCC 分期— UICC or NCCN,T1：腫瘤單發(fā)，最大徑 ≤ 2 CM，不累及血管；T2：腫瘤單發(fā)，最大徑 ≤ 2 CM，累及血管； 腫瘤多發(fā)、局限在一葉內，最大徑 ≤ 2 CM，不累及血管； 腫瘤單發(fā)，最大徑 > 2 CM，不累及血管。 T3：腫瘤單發(fā)，最大徑 > 2 CM，累及血管；

19、 腫瘤多發(fā)局限在肝一葉內，最大徑 ≤ 2 CM，累及血管； 腫瘤多發(fā)在一葉內，最大徑 > 2 CM，有或無血管受侵。T4：腫瘤多發(fā)超過一葉，累及血管或鄰近器官（膽囊除外）； 臟層腹膜穿孔。N0：無區(qū)域淋巴結轉移； N1： 有區(qū)域淋巴結轉移M0： 無遠處轉移； M1： 有遠處轉移,HCC Stage,Ⅰ期 T1 N0

20、 M0 Ⅱ期 T2 N0 M0 ⅢA期 T3 N0 M0 ⅢB期 T1-3 N1 M0 ⅣA期 T4 Any N M0 ⅣB期 Any T Any N M1,HC

21、C治療,早癌少，晚期難，療效差； 無統(tǒng)一標準化治療模式； 以手術為主的綜合治療； 目標： 一為根治， 二為延長生命， 三為減輕痛苦。,手術原則,﹟早期—﹤5cm，5年生存率 60～70%，術后5年復發(fā)率 61.5％； ﹟不能切除的肝癌

22、縮小后手術 — 5年生存率達62％； ﹟術后復發(fā)再切除— 亞臨床期復發(fā)小肝癌再手術， 5年生存率　　　　　自第一次手術起算，49.5％，自第二次手術起算3７％。 ﹟肺內單病灶轉移可切除； ﹟黃疸經治療消退后可手術。,放療 HCC對放療不甚敏感，但3DCRT、肝移動條照射、超分割放射加化療增敏可明顯提高療效。

23、 　　　　　　　　　　各組3DCRT 治療報告,激光: 熱、壓、 光、電磁場效應； 微波： 熱效應 超聲聚焦：熱效應；破壞腫瘤滋養(yǎng)血管 射頻消融：熱效應 無水酒精注射

24、 冷凍,東京大學HCC治療隨機對照研究（232例）,復旦大學醫(yī)學院冷凍治療HCC研究,肝移植 適應證：原則上，一切終未期肝病和未播散的肝惡性腫瘤。 并發(fā)癥-膽道狹窄、阻塞、膽瘺、感染是術后死亡的主要原因。   進展與評價： ﹡預后改觀，術后1年存活率可達80％～90％，5年存活率達 60％～70％； ﹡步出臨床試用階段，已成為常規(guī)有效的方法；

25、 ﹡肝與其他臟器聯(lián)合移植； ﹡異種肝移植研究已開展。,肝動脈插管化療（TACE)肝動脈結扎（HAL)/栓塞（HAE）/肝內門脈支栓塞（PVE）,適應證:不宜手術的中晚期原發(fā)性、轉移性肝癌； 早、中期HCC術前治療，以提高根治率，降低術后復發(fā)； 術后降低復發(fā)率； 基礎病不能耐受手術者； 手術不徹底，或者其他治療方法效果欠佳者； 癌結節(jié)破裂出血者。禁忌證：

26、 嚴重的肝腎功能不全，重度腹水； 骨髓造血功能抑制，凝血功能障礙； 腫瘤占肝臟體積﹥80％； 門靜脈主干癌栓或被廣泛浸潤致完全閉塞； 重度的門脈高壓，活動性胃腸潰瘍； 全身廣泛轉移或臨終期。,TACE常用藥物,聯(lián)合化療選藥原則： 單藥有效；機制各不相同； 毒性互不疊加；個體最大耐受劑量。 常用藥物： 5-F

27、U、FuDR、MTX — 代謝類抗癌藥； EPI、ADM — 抑制DNA、RNA合成；為周期特異性 MMC、DDP、CBP — 直接破壞DNA結構； HCPT — 拓撲異構酶Ⅰ抑制劑,全身靜脈化療,,國內Ш期臨床研究：治療組 洛拉曲克（ 740 mg d1～5 ）+ DDP （75mg d1）對照組 ADM （40 mg） + DDP （75mg d1） 其它免疫基因綜合治療：

28、酪氨酸激酶抑制劑ST1571IFNα-2bCOX-2抑制劑雌激素拮抗劑（陽性率20～40%）亞砷酸（三氧化二砷 AS2O3）,TAM治療HCC隨機對照研究,AS2O3治療HCC II期臨床研究： 7～8mg/m2，ivgett，QD ×14d /周期，休2周，2CS后評價。 結果 102例,PR 6例，NC 72例，PD 24例，客觀緩解率5.9%;獲益 率76.5%;生活質量改善率22.5%;

29、疼痛緩解率73.6%，,太多的問題有待探索化療與各項局部治療的療效差別；聯(lián)合治療還是序貫治療以及其順序；手術時機選擇及術前術后的綜合治療。,怎么辦呢？,膽囊癌、膽管癌,膽囊癌： 　　膽囊是膽系惡性腫瘤最常見的部位，膽囊癌占消化系腺癌的20％； 50歲以上多發(fā)，發(fā)病率為5～9％（50 以下發(fā)病率0.3一0.7％）； 發(fā)病率女性是男性的3倍多； 5年生存率低（約2～5

30、％）； 不能手術者生存時間僅1.5～2 個月，80％以上死于1年之內。 膽管癌： 分化良好、Ⅰ期， 5年生存率較高， 分化不良、Ⅱ～Ⅳ期，5年生存率很低。,病因,確切病因不明，可能與膽囊結石引起慢性感染有關。 ●膽囊結石—80％膽囊癌伴有結石，且與其大小有關，直徑＜10mm者癌發(fā)生的機率為1.0，直徑20～22mm者的機率為2.4，直

31、徑在30mm以上者機率可高達10。 ●膽囊息肉樣病變—膽汁中的膽固醇和膽酸鹽在感染、特別在厭氧菌梭形芽孢桿菌感染時可演變?yōu)橹掳┪镔|如甲基膽蒽。 ●粘膜腸上皮化生—膽總管下端和主胰管的匯合連接處存在畸形，膽汁內的胰液濃度提高，引起膽囊的慢性炎癥，以致發(fā)生 癌變。,病理,膽囊癌腺癌75％-90％；未分化癌l0％；鱗癌5％；膽囊底部多發(fā)，惡性度高，生長快、轉移早；淋巴血管豐富，易擴散、轉移；易浸

32、潤周圍臟器。 膽管癌多為分化好的腺癌；少數(shù)為未分化癌、乳頭狀癌、鱗癌、類癌、肉瘤,臨床表現(xiàn)： 癥狀不典型，易誤診為膽囊結石、膽囊炎、膽管炎，大多在手術時確診。 腹痛、消化不良、噯氣、納差、黃疸、上腹包塊、體重減輕等； 侵犯十二指腸—出現(xiàn)幽門梗阻癥狀； 實驗室檢查： 梗阻性黃疸表現(xiàn)— TB、AKP、γ-GT↑

33、 診斷： B超、CT— 膽囊內實質性光團，膽囊壁增厚、不規(guī)則。 B超、CT引導下病檢。,膽囊癌分期,膽囊癌分期,膽管癌分期Ⅰ期— 病變局限于管壁；Ⅱ期— 病變侵犯到管外、十二指腸腔粘膜、肌層者；Ⅲ期— 病變侵犯胰腺；Ⅳ期— 有遠處轉移。,治療,手術是首選的治療手段，Ⅰ期術后預后較好，5年生存率可達40％-64％，Ⅱ期以上預后均較差，一般5年生存率﹤5%。,其它治療,化療化

34、療效果很差，無標準化方案， 5-FU、MMC、ADM、Gen 等可選擇。 放療膽道腫瘤大多對放射抗拒，放療價值一直存有爭議。PTCD、膽管內支架術后放療可擴大適應癥。適形放療可望提高療效。姑息放療緩解癥狀，改善中位生存率,平均生存時間4個月。 介入可采用 生物療法、亞砷酸（As2O3）在臨床試驗研究中,胰腺癌 Pancreatic Cancer,概述：發(fā)病率在全球呈上升趨勢。

35、歐美- 4th位，2%，占惡性腫瘤死亡的4～5%； 中國- 9th位, 死亡率，男 1.65/10 萬；女 1.29/10萬， 占惡性腫瘤死亡的1.38%。 　手術切除率10～15%，術后5年生存率11～24 %，5年生存 率1～3%，中位生存期約6個月，治療效果差。 病因不明，吸煙、飲酒、高脂肪和高動物蛋白飲食、咖啡、 糖尿病等可能有關。 發(fā)病男﹥女，男/女＝ 1

36、.7～20／1； 老年多發(fā)，40歲以上者占80％。,解剖、生理,十二指腸與脾之間，腹膜后、第12胸推至第1腰椎水平。分頭、頸、體及尾，周圍有許多重要血管(下腔靜脈、腹主動脈、腸系膜上動靜脈、門靜脈及脾靜脈)，易擴散難手術。50一80％的主胰管與膽總管形成壺腹，開口于十二指腸。外分泌系統(tǒng)-漿液腺細胞，分泌胰液（胰淀粉酶、胰脂肪酶、　　　　　　　胰蛋白酶及其酶原等）內分泌系統(tǒng)-胰島細胞團，胰體尾部較多 A細胞-分泌

37、胰高糖素；B細胞-分泌胰島素；D細胞分泌胃泌素。,病理,導管細胞癌最多（90%）-乳頭狀腺癌、管狀腺癌、囊腺癌、鱗形上皮　　　　　　　　　　　　　癌、腺鱗癌、粘液癌等；腺泡細胞癌；胰島細胞癌；其他：末分化癌、胰母細胞癌、癌肉瘤等 癌腫位于胰頭部居多（70一80％）,腫瘤可沿胰管或胰內淋巴網(wǎng)擴散，　　在胰內可能存在多個癌中心。約20％初診時已有淋巴結轉移。易侵及周圍臟器（十二指腸、胃、脾、結腸、腎及腎上腺、輸尿管）。血管易

38、受累，門靜脈、肝動脈也可受侵犯。,臨床表現(xiàn),癥狀體征： 早期多無癥狀,初診時腫瘤常﹥5cm，胰體、尾部常達10cm。 腹痛是最常見的首發(fā)癥狀，上腹部不適、腰痛。 梗阻性黃疸，大便色淡。 膽囊腫大-上腹包塊，提示壺腹周圍癌。實驗室檢查： 梗阻性黃疸表現(xiàn)-血TB、AKP↑，尿膽紅素試驗+++； 血淀粉酶測定，早期可有一過性升高，后期多正常； 空腹血糖↑ ，糖耐量異常，這是胰腺組織受損的結果；

39、 CEA↑（70％）； CA19-9↑ 敏感性91.7％，特異性87.5％，診斷正確率90％。,CT 胰腺局灶性腫塊，胰腺輪廓不規(guī)則，病變區(qū)密度不均勻。 ERCP、 PTC、PTCD 適于梗阻性黃疸患者-胰管中斷、狹窄、擴張，膽管下端充 盈缺損、狹窄、受壓等，此為壺腹周圍癌的征象。 選擇性動脈造影 細胞學檢查 十二指腸引流液陽性率很低；

40、 CT、B超引導下經皮腫瘤穿刺細胞學檢查,Stage NCCN,治療現(xiàn)狀： 手術根治率低，胰頭癌的切除率15％左右，胰體尾部癌﹤5％， T1期 5年生存率3～２５％，平均17個月。 胰腺癌MDR1高表達使其對化療不敏感。 無有效藥物，以健擇為主的化療能緩解癥狀，但生存率未見明顯提高； 支持姑息治療仍是主要的手段。 治療原則： 能手術盡量手

41、術； 健擇仍是首選、為主的化療藥； 各種綜合治療并用； 臨床試驗用藥 緩解癥狀、減輕痛苦、力求延長生存期。 Ⅰ～Ⅱ期：手術- 隨診- 放化療; Ⅲ期(T3N0M0 , T3N1M0)：手術- 放化療or術前化療- 手術- 放化療; Ⅳ期： 放化療。,化療,常用藥物：5-FU、Gen、TXL、DDP、 新藥： OX

42、A、Xeloda、CPT-11、S-1 聯(lián)合化療的療效提高，但生存期無延長。 2004 年ASCO報道：,Gen 是首個美國FDA批準用于治療晚期胰腺癌的一線藥物，并被視作臨床研究的金標準。CPT11、TXL也有報道，但療效不佳。,靶向治療,,,部分研究結果,國際多中心臨床研究(正進行)： 治療組 Gen + Avastin + Tarceva

43、 對照組 Gen +安慰劑+ Tarceva,其它治療措施,動脈灌注化療- Gen、DDP、5-FU、MMC等有報道， Gen+DDP可提高有效率、延長生存期。三維適形放療光動力（PDT）-不宜接受手術的局限性腫瘤。造血干細胞移植103鈀放射性粒子植入高能聚焦超聲熱療聯(lián)合化療無水乙醇注射,放化療聯(lián)合 　　　Moore 等: Gen 1g/m2 d1、8

44、×4～6CS + 放療1.8Gy/次 (總量5014Gy),PR 21% , SD 57% , 1年生存率31.1%。 Pipas等： 24 例患者(Ⅰ～Ⅲ期) ，Gen+ TXL×2CS→放療 + Gen 50mg/m2,２次/周×12，RR 57% , 14 例患者進行了手術, 11

45、 例完全切除。,治療新動向 激素類藥物-生長抑素能抑制激素分泌和細胞增殖 雄激素受體阻斷劑 雌激素受體阻斷劑(tamoxifen) （他莫西酚+奧曲肽） （GEN+他莫西酚） 蛋白轉移酶(farnesyltransferase) 抑制劑 　自殺基因　 腫瘤疫苗 單克隆抗體edrecolo

46、mab (1721A) 　白細胞介素(interleukin , IL) 　 　干擾素(interferon , IFN）,,NCCN 胰腺癌治療指南,??? Question,胰腺癌是否值得化療?晚期患者化療和最好的支持治療(BSC) 相比是否有優(yōu)勢?化療+手術的結果是否優(yōu)于手術?局部晚期難以手術根治的患者路在何方?,生命會把我們所要求的給與我們，如果你只要求一點點你就會得到一點點，但不要驚訝你只得到一