nsaid不良反應(yīng)與預(yù)防

1、非甾體類抗炎藥的不良反應(yīng)與預(yù)防,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院 陳季強(qiáng),前 言,非甾體類抗炎藥(也稱為非類固醇抗炎藥, NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs)是一類臨床應(yīng)用十分廣泛的處方藥和非處方藥。在美國(guó), 一年中超過(guò)1億5千萬(wàn)張NSAIDs的處方用于治療各種急、慢性疼痛或風(fēng)濕性疾病, 每年有20萬(wàn)例患者由于NSAIDs引起并發(fā)癥, 死亡率≥10%。雖然在過(guò)去的30年中, 許多臨床研究和藥

2、品上市后評(píng)估對(duì)NSAIDs的療效和毒性進(jìn)行了廣泛的考察, 但目前對(duì)于這些不良反應(yīng)的嚴(yán)重性和發(fā)生率仍缺乏足夠的定量數(shù)據(jù)。,在所有的NSAIDs的不良發(fā)應(yīng)中, 比較容易受關(guān)注的是那些危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng), 諸如上消化道出血、肝腎毒性等。 而某些不良反應(yīng)如頭痛、認(rèn)知功能障礙、皮膚過(guò)敏反應(yīng)等雖然不甚嚴(yán)重, 但是也常使患者不得不停止治療, 很大程度上影響了NSAIDs的治療效果。 因此, 有關(guān)NSAIDs的不良反應(yīng)的發(fā)生

3、機(jī)制、風(fēng)險(xiǎn)因素、病理生理變化和藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)一直是近年來(lái)該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。,一、NSAIDs的不良反應(yīng),本報(bào)告的主要內(nèi)容,二、NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防原則,三、新一代選擇性COX-2抑制劑的安全性,四、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的最新監(jiān)管措施,一、NSAIDs的不良反應(yīng),1. 胃腸道不良反應(yīng)2. 腎臟損害3. 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)和對(duì)血小板的影響4. 對(duì)血壓的影響5. 其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)6. 妊娠期對(duì)孕婦或胎兒的不良反應(yīng)7. 有關(guān)不良

4、反應(yīng)的藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,一、NSAIDs的不良反應(yīng),1. 胃腸道不良反應(yīng) 長(zhǎng)期使用NSAIDs, 有35%~60%的患者會(huì)出現(xiàn)胃、十二直腸糜爛, 有10%~25%的患者出現(xiàn)胃、十二指腸潰瘍, ＜1%的患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥, 如出血或穿孔。 其原因除了與抑制前列腺素(prostaglandin, PG)合成有關(guān)外, 還與抑制生長(zhǎng)因子有關(guān)。 一般認(rèn)為, 對(duì)乙酰氨基酚的胃腸道不良反應(yīng)較小, 比絕大多數(shù)NSAIDs

5、均相對(duì)較輕。 在NSAIDs中, 布洛芬風(fēng)險(xiǎn)最低, 吡羅昔康風(fēng)險(xiǎn)最高, 而萘普生、雙氯芬酸和舒林酸的風(fēng)險(xiǎn)與阿司匹林相同, 居于兩者之間。,NSAIDs胃腸道反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括: 年齡, 消化性潰瘍和胃腸道出血, 以及有無(wú)NSAIDs不耐受等。 年齡: 在50歲以下的服用NSAIDs的人群中, 由NSAIDs引發(fā)潰瘍的住院比率＜1‰, 但50歲以上的人群該比率為2‰~6‰ 。 在另一組類風(fēng)關(guān)

6、患者人群中進(jìn)行的臨床研究顯示, 由于急性胃腸道不良反應(yīng)引起的住院率或死亡率從63歲以下的3‰上升至65~75歲的19‰, 以及75歲以上的42‰ 。,消化性潰瘍病史: 在兩個(gè)臨床研究報(bào)告中, 既有胃潰瘍史, 又使用NSAIDs的患者, 胃腸道并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)率是普通人群的14~17倍, 若＞65歲人群的潰瘍發(fā)病率為4‰的話, 那么該年齡段人群中有潰瘍病史、并且使用NSAIDs的患者, 其潰瘍病的發(fā)生率在6%~7%, 這一估計(jì)與其

7、他研究報(bào)道的每年4%~8%的發(fā)病率相一致。 其他因素: 如住院、殘疾程度、心臟病病史、吸煙和酗酒與消化性潰瘍的關(guān)系則不明確。,2. 腎臟損害 NSAIDs能阻斷環(huán)氧化酶(cyclooxygenase, COX)合成PG, 因此會(huì)影響腎血流、腎臟上皮內(nèi)細(xì)胞液、離子轉(zhuǎn)運(yùn)以及腎內(nèi)激素產(chǎn)生的調(diào)控作用。 在正常生理狀態(tài)下, 腎臟的PG合成率很低, 但當(dāng)病理情況下, 特別是在血液動(dòng)力失穩(wěn)態(tài)后, PG合成會(huì)大

8、量增加, NSAIDs可抑制PG的合成, 從而對(duì)腎臟產(chǎn)生明顯的不良作用。 同時(shí)血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素、血管加壓素和交感神經(jīng)活動(dòng)增加等因素的增加進(jìn)一步抑制了PG合成。 下面我們從六個(gè)方面進(jìn)行討論。,(1)急性腎衰 由于血管阻力不斷增加, 腎血流下降導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率下降從而引起急性腎衰。急性腎衰起病很急, 出現(xiàn)少尿和鈉離子排出減少, 停用NSAIDs后, 急性腎衰可以很快恢復(fù)。 大多數(shù)

9、的NSAIDs都可能引起急性腎衰, 但某些類型的NSAIDs引起腎衰的可能性較小, 其主要原因是腎臟能將這些NSAIDs轉(zhuǎn)變成無(wú)活性的代謝產(chǎn)物。 吲哚美辛引起急性腎衰的風(fēng)險(xiǎn)最高, 萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康和布洛芬也能引起急性腎衰。,急性腎衰的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素主要是: 出血、電解質(zhì)喪失和低蛋白血癥可引起的血漿容量下降, 從而使循環(huán)內(nèi)血管收縮因子的釋放, 以維持一定的血壓和血管阻力, 致使局部組織血液供應(yīng)明顯不足。此時(shí), P

10、G釋放, 有反向調(diào)節(jié)這些收縮因子的作用, 以保證腎臟血流。 而NSAIDs阻斷這一反向調(diào)節(jié)作用, 因而會(huì)導(dǎo)致急性腎衰。如果病變持續(xù), 就會(huì)出現(xiàn)腎小管壞死。,其他風(fēng)險(xiǎn)因素還包括: 嚴(yán)重心臟疾病(充血性心衰)、嚴(yán)重肝臟疾病(肝硬化)、腎病綜合征、慢性腎病、利尿劑引起的脫水和年老患者(年齡＞80歲、腎功能喪失50%)。 轉(zhuǎn)歸: 停藥一周內(nèi)可自行恢復(fù), 如果在臨床未引起注意, 可迅速惡化, 需要透析治療。臨床表現(xiàn)為血尿素氮升高、血肌酐升

11、高、血鉀升高、體重增加、尿量下降。 雖然急性腎功能受損是可逆的, 仍然有大約20%的病例可出現(xiàn)永久性的腎臟損害。,(2)急性間質(zhì)性腎炎以及腎髓質(zhì)的微小病變 NSAIDs能引起急性間質(zhì)性腎炎, 伴有或不伴有腎髓質(zhì)微小病變, 這是一種較少見(jiàn)的不良反應(yīng)。 常發(fā)生于服藥2周至l8個(gè)月后, 其臨床特征、病理生理變化, 以及缺乏可預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)因素等, 使之與其他藥物引起的間質(zhì)性腎病有明顯區(qū)別。該反應(yīng)往往需要透析治療, 但是

12、大多數(shù)病例可恢復(fù)。 其病理特征是單核細(xì)胞浸潤(rùn), 若累及腎小球, 電鏡表現(xiàn)為上皮細(xì)胞足狀突的融合。臨床表現(xiàn)多變, 幾乎無(wú)發(fā)熱、皮疹、紅斑、嗜酸粒細(xì)胞增多、嗜酸細(xì)胞尿等常見(jiàn)的間質(zhì)性腎炎癥狀, 而多見(jiàn)水腫、少尿、泡沫尿。尿檢為血尿和上皮管型。,組織學(xué)檢查顯示, 微小腎小球腎炎合并間質(zhì)性腎炎是一種少見(jiàn)的腎組織學(xué)改變的組合。 最近, Radford等發(fā)現(xiàn)有膜性腎小球腎炎的組織學(xué)改變, 其機(jī)理可能為COX活性被抑制后, 花生四

13、烯酸(Arachidonic acid, AA)代謝物進(jìn)入了脂氧化酶(lipoxygenase, LOX)旁路, 產(chǎn)生大量有趨化活性和血管活性的白三烯(leukotrenes, LTs), 后者使腎小球內(nèi)的血管和周?chē)芡ㄍ感栽黾? 導(dǎo)致蛋白尿和間質(zhì)性腎炎。 在沒(méi)有任何其他因素的影響下, 非諾洛芬可能是所報(bào)道該不良反應(yīng)發(fā)生最多的一個(gè)NSAIDs。 停藥后, 蛋白尿可在個(gè)月內(nèi)恢復(fù), 也可能持續(xù)一年, 可使用皮質(zhì)激素治療, 但

14、療效不確切。,(3)腎乳頭壞死　 是一種典型的不良反應(yīng), 不常見(jiàn), 但屬腎實(shí)質(zhì)內(nèi)的永久性損傷, 其程度較其他腎臟不良反應(yīng)更嚴(yán)重。急性腎乳頭壞死主要是在嚴(yán)重脫水, 同時(shí)合并大劑量NSAIDs時(shí), 乳頭小管內(nèi)NSAIDs和代謝產(chǎn)物大量劇增, 從而抑制代償血管擴(kuò)張的PG的合成, 導(dǎo)致乳頭壞死。非諾洛芬、甲芬那酸、布洛芬、保泰松都有此不良反應(yīng)的報(bào)道。 在一個(gè)有259名患者參加的前瞻性研究項(xiàng)目中, NSAIDs的服用劑量是1000

15、~2600mg, 有38例發(fā)生腎乳頭壞死, 但是其中只有65%的患者出現(xiàn)腎功能受損。,(4)水鈉潴留或稀釋性低鈉血癥　 AA的氧化代謝產(chǎn)物能影響腎小球中很多離子的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程, 最明顯的是鈉的潴留, 幾乎所有的人, 在使用NSAIDs后都能引起鈉的潴留, 并在幾天后消失, 但是有少部分人會(huì)持續(xù)進(jìn)展成水腫。 水潴留引起的稀釋性低鈉血癥也是常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一, PG能阻斷抗利尿激素的水滲透壓作用, 而NSAIDs使這種阻斷作用減弱

16、, 增加水的潴留, 并促進(jìn)腎小管髓袢升支粗段的氯離子的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn), 從而增加對(duì)腎髓質(zhì)的毒性。,(5)高鉀血癥 NSAIDs一般不會(huì)單獨(dú)引起高鉀血癥, 而多與其他因素合并引起。其機(jī)理為, 抑制PG介導(dǎo)腎素釋放, 從而導(dǎo)致低腎素性醛固酮低下。 風(fēng)險(xiǎn)因素是?受體阻滯劑、?受體抑制劑、保鉀利尿劑和醛固酮拮抗劑, 這些藥物都是干擾鉀離子代謝的因素。 此外, 胰島素依賴的糖尿病患者, 尤其是合并腎功能不良(如腎小球

17、濾過(guò)＜30ml?min-1), 也是高風(fēng)險(xiǎn)患者。,(6)長(zhǎng)期使用NSAIDs對(duì)腎臟的影響　 長(zhǎng)期使用NSAIDs對(duì)腎臟結(jié)構(gòu)和功能的影響目前還缺乏足夠的資料, 但是流行病學(xué)調(diào)查顯示, 長(zhǎng)期服用NSAIDs的人群是對(duì)照組人群發(fā)生終末腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)的8.8倍。 而在另一個(gè)嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、多中心的研究中, 長(zhǎng)期用NSAIDs其腎臟疾病發(fā)生的鳳險(xiǎn)率是普通人群的2.1倍。,3. 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)和對(duì)血小板的影響 阿司匹林選擇性的

18、將COX多酞鏈第529位-單絲氨酸殘基的羥基乙?；? 不可逆性地使該酶失活。 由于血小板無(wú)細(xì)胞核, 它們?cè)俨荒苄纬尚碌牡鞍踪|(zhì), 因此阿司匹林對(duì)血小板的抑制作用將會(huì)在血小板的整個(gè)生命周期(大約7~10 d)持續(xù)存在。因此, 雖然阿司匹林的半衰期只有2~3小時(shí), 但它的抗血小板作用能持續(xù)幾天。,,阿司匹林作用機(jī)制: 使靶酶(環(huán)氧化酶, cyclooxygenase, COX)乙酰化而失活,,,,,非阿司匹林的其他NSAI

19、Ds對(duì)COX的抑制作用是可逆的, 因此它們的血小板抑制作用的長(zhǎng)短主要依賴于該藥物從循環(huán)中的清除率。從機(jī)理上講, 這些NSAIDs主要通過(guò)阻止AA進(jìn)入酶的活性區(qū)域。 這些非阿司匹林的NSAIDs的作用機(jī)理相同, 只是在強(qiáng)度和作用時(shí)間上稍有不同。例如吡羅昔康半衰期較長(zhǎng), 對(duì)血小板的抑制作用在停藥后會(huì)持續(xù)幾天, 而布洛芬半衰期較短, 2h內(nèi)出現(xiàn)血小板抑制作用, 12h內(nèi)作用會(huì)消失, 而小劑量的布洛芬則對(duì)出血時(shí)間幾乎無(wú)任何影響。,風(fēng)險(xiǎn)

20、因素: 1)患有血小板質(zhì)量-血管壁異常疾病(例如Vonwillebrands疾病)或骨髓增殖異常, 會(huì)加重NSAIDs延長(zhǎng)出血時(shí)間的作用; 2)酒精本身不能影響出血時(shí)間, 但能加重阿司匹林和NSAIDs引起出血時(shí)間延長(zhǎng)的可能, 其機(jī)理未明。而在肝衰竭時(shí)引起的凝血障礙、脾亢進(jìn)或酒精對(duì)骨髓抑制引起的血小板減少, 以及門(mén)靜脈高壓引起局部出血時(shí), 情況將更為復(fù)雜; 3)NSAIDs合并使用抗凝血藥時(shí), 出

21、血時(shí)間將延長(zhǎng), NSAIDs能加強(qiáng)口服抗凝藥(如華法令)的抗凝作用, 調(diào)查發(fā)現(xiàn)65歲以上、合并使用NSAIDs和華法令的患者潰瘍出血將增加13倍。,4. 對(duì)血壓的影響 由于NSAIDs抑制PG合成作用以及抗利尿和收縮血管作用, 對(duì)血壓有很大的影響。這一問(wèn)題已引起越來(lái)越多的臨床醫(yī)生的關(guān)注。 因?yàn)槭褂肗SAIDs的人群中老年人居多, 老年人大多患有心血管疾病, 而這些有病變的心血管臟器對(duì)血壓調(diào)節(jié)非常敏感, 舒張壓

22、升高5~6mmHg將會(huì)使心梗和腦意外分別上升15%和67%。 在美國(guó)人群中, 4個(gè)人中就有1人患有高血壓, 同時(shí), 12%的老人有關(guān)節(jié)炎等疾病, 需要同時(shí)服用NSAIDs。兩個(gè)大型的臨床研究分析證明NSAIDs能明顯干擾血壓, 吲哚美辛和萘普生能使平均動(dòng)脈壓上升3.59mmHg和3.74mmHg, 而吡羅昔康效果相對(duì)較弱, 大約升高0.49mmHg。,NSAIDs對(duì)?受體阻滯劑影響最大, 因?yàn)?受體阻滯劑通過(guò)降低腎素的合成發(fā)

23、揮降壓作用, 而NSAIDs能夠下調(diào)基礎(chǔ)血漿腎素的活性, 使?受體阻滯劑無(wú)從發(fā)揮作用。 在治療水-鈉儲(chǔ)留引起的高血壓時(shí)多采用利尿劑, 而此時(shí), 若采用NSAIDs, 將會(huì)使充血性心力衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)提高將近2倍。 一個(gè)＞10000例、年齡≥55歲的老年人群的調(diào)查結(jié)果顯示: 有充血性心力衰竭的患者是高危人群。,5. 其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng) 　頭痛是常見(jiàn)的不良反應(yīng), 非諾洛芬和吡羅昔康的

24、頭痛發(fā)生率最高, 而布洛芬和阿司匹林較低。 耳鳴在阿司匹林的治療中, 隨劑量增大而明顯, 但在其他NSAIDs中罕見(jiàn)。 有少量報(bào)道布洛芬、萘普生、舒林酸和托美丁可引起化膿性腦膜炎和眼部反應(yīng), 如色盲和視幻覺(jué)。,(2)肝臟不良反應(yīng)　 雖然在治療劑量下, NSAIDs能導(dǎo)致10%患者出現(xiàn)輕度肝臟受損的生化異常, 但丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)明顯升高的發(fā)生率卻低于2%。 舒林酸、雙氯芬酸和保泰松的肝臟不

25、良反應(yīng)高于其他NSAIDs, 大約為6%~9%。 Rodriguez等分別統(tǒng)計(jì)了228例和392例服用NSAIDs的患者, 其肝病的發(fā)生率為10萬(wàn)分之5, 比未用藥者高2.3倍, 嚴(yán)重肝損害有16例。 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和總膽紅素增高以阿司匹林所致最多。嚴(yán)重的或致死性肝損傷以雙氯芬酸、舒林酸和保泰松較多。,(3)皮膚過(guò)敏反應(yīng) 最常見(jiàn)的皮膚過(guò)敏反應(yīng)是非滲出性的斑皮疹, 而且其發(fā)生率僅次于上消化道出

26、血的不良反應(yīng), Stevens-Johnson綜合癥和多型性紅斑, 發(fā)生干服用阿司匹林、雙芬氯酸、布洛芬、萘普生、吡羅昔康和舒林酸的患者。 酮洛芬、萘普生和吡羅昔康會(huì)引起光敏反應(yīng), 其機(jī)制未明。,6. 妊娠期對(duì)孕婦或胎兒的不良反應(yīng) NSAIDs被認(rèn)為是誘發(fā)妊娠期急性脂肪肝的潛在因素, 其機(jī)制如同Reye’s綜合征, 均是阻斷了脂肪酸的氧化。妊娠期應(yīng)避免使用NSAIDs, 可以降低妊娠婦女急性脂肪肝的發(fā)生率。

27、 孕婦服用阿司匹林導(dǎo)致產(chǎn)前、產(chǎn)后和分娩時(shí)出血, 新生兒患出血性疾病也有報(bào)道。有研究證明, 產(chǎn)前5d內(nèi)使用阿司匹林, 產(chǎn)婦與新生兒異常出血的發(fā)生率會(huì)顯著提高。,吲哚美辛可能會(huì)引起某些胎兒一過(guò)性的動(dòng)脈導(dǎo)管收縮、短肢畸形與陰莖發(fā)育不全。另有研究認(rèn)為吲哚美辛可引起羊水過(guò)少, 但停藥后可以逆轉(zhuǎn)。有報(bào)道稱, 懷孕期間每天服用吲哚美辛150~400mg, 持續(xù)1~2周, 會(huì)導(dǎo)致新生兒腎功能衰竭, 在幸存的患兒中, 常出現(xiàn)出生體重偏輕和高鉀血癥。

28、 曾經(jīng)有妊娠期服用布洛芬、保泰松引起先天缺損的報(bào)道, 但因果關(guān)系未能確定。 萘普生可延長(zhǎng)孕婦的產(chǎn)程, 會(huì)導(dǎo)致子宮導(dǎo)管收縮、凝血功能障礙、腎功能減退和血膽紅素過(guò)多, 繼而引起新生兒缺氧和持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓。,7. 有關(guān)不良反應(yīng)的藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)研究 據(jù)估計(jì), 大約1%~2%的歐洲和美國(guó)人群每天使用NSAIDs, 而一年中有7500萬(wàn)美國(guó)人群服用NSAIDs。在所有的處方中, NSAIDs占4%, 每年的費(fèi)用為20

29、億美元。如果把非處方藥再統(tǒng)計(jì)在內(nèi), 總費(fèi)用將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)這個(gè)數(shù)字。 很多研究顯示, 長(zhǎng)期服用NSAIDs給患者會(huì)帶來(lái)較大的毒性反應(yīng), 也使相應(yīng)的費(fèi)用成倍增加。在美國(guó), 用于治療因NSAIDs引起的水、電介質(zhì)紊亂、急性腎衰和急性間質(zhì)性腎炎的治療費(fèi)用分別為1.75億美元、9.44億美元和0.9億美元。,因服用止痛藥物引起的腎病終末期在各國(guó)的數(shù)據(jù)不盡相同, 在比利時(shí)為3.6%, 在英國(guó)為0.07%~0.41%, 在美國(guó)為0.23%~

30、10%。 美國(guó)聯(lián)邦政府相應(yīng)的治療費(fèi)用為2500萬(wàn)美元, 該費(fèi)用占每年對(duì)終未期腎病患者總診療費(fèi)用(6億美元)的4%。 美國(guó)每年有200,000例由于胃腸道出血住院, 其中50%與NSAIDs有關(guān), 總費(fèi)用在6億美元左右, 這一數(shù)字相對(duì)保守, 因?yàn)檫€未包括NSAIDs引起的消化不良病例及其損失的工作日的代價(jià)。,1. 嚴(yán)格掌握NSAIDs的適應(yīng)證2. 發(fā)現(xiàn)NSAIDs致不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥3. 盡量避免和減少各種危

31、險(xiǎn)因素對(duì)用藥的影響4. 老年人慎用NSAIDs5. 合理選用不良反應(yīng)小的品種和劑型6. 加用抑制胃酸分泌藥或胃粘膜保護(hù)藥,二、NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防原則,1. 嚴(yán)格掌握NSAIDs的適應(yīng)證 在使用NSAIDs時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)疾病作出正確診斷, 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證, 以盡力防止NSAIDs的濫用。 同時(shí)應(yīng)當(dāng)盡量避免不必要的大劑量和長(zhǎng)期應(yīng)用, 小劑量能解決的問(wèn)題決不用大劑量, 這樣可以最大限度地降低和避免NSAIDs不良反

32、應(yīng)的產(chǎn)生。此外, 還要應(yīng)當(dāng)避免重復(fù)用藥。,二、NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防原則,2. 發(fā)現(xiàn)NSAIDs致不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥,在發(fā)現(xiàn)有消化性潰瘍或出血、腎損害等不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥, 并積極治療并發(fā)癥。 需長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs患者應(yīng)定期檢查血常規(guī)及大便潛血。 在用NSAIDs治療前及治療期間應(yīng)定期檢查腎功能, 一旦肌酐清除率下降應(yīng)立即停藥。 在用NSAIDs治療期間應(yīng)戒煙、忌酒, 同時(shí)不應(yīng)服用含咖啡因的

33、飲料或酸性飲料。,對(duì)既往有潰瘍病、高血壓、心功能不全、脫水、嚴(yán)重感染及敗血癥、高血鉀、高血鈉等應(yīng)慎用或避免使用NSAIDs。 已經(jīng)在使用利尿藥、皮質(zhì)激素、氨基糖苷類抗生素等藥物治療的患者, 應(yīng)慎用或避免使用NSAIDs。,3. 盡量避免和減少各種危險(xiǎn)因素對(duì)用藥的影響,4. 老年人慎用NSAIDs 在給老年人使用NSAIDs前, 必須詳細(xì)了解其病史及用藥史, 以便制定合理的用藥方案。 在給老年人在用NSAID

34、s時(shí), 一般應(yīng)從小劑量開(kāi)始, 避免用藥過(guò)頻, 以免因使用NSAIDs而出汗過(guò)多, 體溫驟降而虛脫甚至休克, 并且應(yīng)注意對(duì)胃粘膜的保護(hù)。,5. 合理選用不良反應(yīng)小的品種和劑型 如布洛芬對(duì)上消化道的相對(duì)危險(xiǎn)性比其他NSAIDs低50%, 而吡羅昔康則比其他NSAIDs高50%, 因此在某些場(chǎng)合可用布洛芬代替吡羅昔康。對(duì)乙酰氨基酚對(duì)骨關(guān)節(jié)炎與低劑量的布洛芬同樣有效, 因此可用對(duì)乙酰氨基酚代替布洛芬。 還有資料表明, 腸

35、溶阿司匹林或腸溶萘普生對(duì)胃腸道的損傷比常規(guī)制劑小, 并且其水楊酸和萘普生的血藥濃度與常規(guī)制劑類似, 因此可用其腸溶制劑代替常規(guī)制劑。 非乙酰化的酯類對(duì)PG和血小板影響較小, 比阿司匹林更安全, 如雙水楊酸酯(salsalate)在胃中不分解, 對(duì)胃刺激性也較小。,6. 加用抑制胃酸分泌藥或胃粘膜保護(hù)藥 在使用NSAIDs的同時(shí)加用抑制胃酸分泌藥或胃粘膜保護(hù)藥可減少NSAIDs對(duì)胃腸道的損害。 據(jù)報(bào)道, 奧

36、美拉唑40mg, qd, 共8周, 可使服用NSAIDs引起的胃腸潰瘍愈合率達(dá)95%; 雷尼替丁150mg, bid, 其愈合率為53%。 米索前列醇具有抗分泌及胃粘膜保護(hù)作用, 能減少托美丁等對(duì)十二指腸的損害。420例骨關(guān)節(jié)炎患者在接受布洛芬、吡羅昔康或萘普生治療的同時(shí)加服米索前列醇100?g或20?g, qid, 結(jié)果潰瘍發(fā)生率分別為5.6%和1.5%, 而安慰劑組為21%。,在598例骨關(guān)節(jié)炎患者的研究中, 200例服用

37、奧濕克(每片含雙氯芬酸50mg, 米索前列醇200?g), 200例服用吡洛昔康, 198例服用萘普生, 4周后經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查, 3組粘膜糜爛發(fā)生率分別為12%, 31%和47%。 但世界范圍的研究結(jié)果指出, 服用米索前列醇200?g, qid, 約9%~12%的患者可出現(xiàn)輕度至中度的能自愈的腹瀉。,自1972年Vane等揭示NSAIDs是通過(guò)抑制COX而阻止AA合成炎癥介質(zhì)PG而發(fā)揮抗炎止痛的機(jī)制后, 1991年Xie等又發(fā)現(xiàn)

38、了COX的2種同功酶即COX-1和COX-2及其生理功能, 從而解釋了NSAIDs在發(fā)揮治療作用時(shí)產(chǎn)生胃腸道及腎的不良反應(yīng)的原因。 此后化學(xué)家們合成各種選擇性COX-2抑制劑, 企圖在保持抗炎作用的同時(shí)盡量減少對(duì)胃腸道和腎臟的毒性。選擇性COX-2抑制劑的發(fā)現(xiàn)不僅為抗炎治療開(kāi)辟了新的途徑, 而且對(duì)老年性癡呆和結(jié)腸癌也有潛在治療作用。,三、新一代的選擇性COX-2抑制劑的安全性,最近根據(jù)酶學(xué)或生物化學(xué)數(shù)據(jù)、生物學(xué)或藥理學(xué)數(shù)據(jù)及

39、臨床數(shù)據(jù)等3項(xiàng)指標(biāo)，將COX抑制劑分成特異性COX-1抑制劑, 非特異性COX抑制劑, 傾向性COX-2抑制劑, 特異性COX-2抑制劑, 共4大類。 傳統(tǒng)NSAIDs大多數(shù)為非特異性COX抑制劑; 尼美舒利和美羅昔康屬傾向性COX-2抑制劑; 賽來(lái)昔布(西樂(lè)葆, celecoxib)、羅非昔布(萬(wàn)絡(luò), rofecoxib, Vioxx)和伐地昔布(伐地

40、考昔, Valdecoxib)這三個(gè)為特異性COX-2抑制劑。,美羅昔康是吡羅昔康的衍生物, 它對(duì)COX-2的抑制強(qiáng)度為對(duì)COX-1抑制強(qiáng)度的3~77倍。口服后吸收緩慢, 達(dá)峰時(shí)間為5~6h, 消除t1/2為20h。大量研究表明, 其胃腸道不良反應(yīng)均明顯低于吡羅昔康。 賽來(lái)昔布是美國(guó)西爾公司推出的世界上第一個(gè)特異性COX-2抑制劑, 其對(duì)COX-2選擇性抑制強(qiáng)度為對(duì)COX-1抑制強(qiáng)度的375倍。口服后迅速吸收, 達(dá)峰時(shí)間為3h

41、, 在體內(nèi)廣泛代謝, 消除t1/2為11.2h。,美國(guó)FDA關(guān)節(jié)炎顧問(wèn)委員會(huì)已建議批準(zhǔn)其用于骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的對(duì)癥治療。目前世界范圍內(nèi)已用了14,000余例。賽來(lái)昔布100和200mg, bid, 對(duì)骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疼痛緩解明顯優(yōu)于安慰劑, 其療效與萘普生500mg, bid相當(dāng)。 賽來(lái)昔布與其他NSAIDs及安慰劑比較4700例臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明, 內(nèi)窺鏡報(bào)告胃腸毒性較低。在骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)中接

42、受萘普生的患者潰瘍病發(fā)生率為25%, 而用賽來(lái)昔布的患者其潰瘍病的發(fā)生率與安慰劑無(wú)明顯差異。 在6個(gè)月的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)中, 用賽來(lái)昔布潰瘍發(fā)生率為4%, 雙氯芬酸為15%。,由默沙東公司生產(chǎn)的羅非昔布是世界上第二個(gè)特異性COX-2抑制劑, 其對(duì)COX-2選擇性抑制強(qiáng)度是抑制COX-1的800倍, 因此, 對(duì)COX-1幾無(wú)抑制作用。 但臨床觀察發(fā)現(xiàn)該類藥仍然有輕度的消化道不良反應(yīng), 表現(xiàn)為惡心, 腹瀉、消化

43、不良等, 此外過(guò)敏反應(yīng)也較常見(jiàn), 更重要的是其對(duì)腎臟的毒性反應(yīng)。 近年來(lái)發(fā)現(xiàn)羅非昔布有心血管不良反應(yīng), 有的專家主張, 羅非昔布的劑量不應(yīng)超過(guò)12.5mg。還有的專家主張應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行登記, 使用羅非昔布6個(gè)月或1年后應(yīng)提醒病人。,兒童使用羅非昔布的問(wèn)題特別令人擔(dān)心, 因?yàn)楂@準(zhǔn)可用于治療幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患兒的COX-2抑制劑只有羅非昔布, 而且只有羅非昔布有液體劑型。FDA的Graham認(rèn)為, 羅非昔布的心血管不良反應(yīng)與劑量

44、有關(guān), 劑量越大, 心血管不良反應(yīng)越嚴(yán)重; 不良反應(yīng)出現(xiàn)較早, 一般在開(kāi)始用藥后30天內(nèi)。但這二個(gè)問(wèn)題一直存在爭(zhēng)議。 從1999年10月第一個(gè)COX-2抑制劑——塞來(lái)昔布開(kāi)始上市到2000年4月, 澳大利亞藥物不良反應(yīng)咨詢委員會(huì)已經(jīng)收到919份可疑的不良反應(yīng)報(bào)告, 其中有9份為急性腎衰或使慢性腎衰加重，而另一個(gè)COX-2抑制劑羅非昔布, 有7例嚴(yán)重急性腎功能衰竭的報(bào)告, 其中兩人死亡。,近期研究發(fā)現(xiàn), COX-1基因缺失小鼠

45、并不出現(xiàn)任何胃腸生理學(xué)異常, 也無(wú)肉眼和顯微鏡下可見(jiàn)的胃損傷, 而且, 由吲哚美辛引導(dǎo)的胃病變比對(duì)照組輕, 且發(fā)病率低。提示COX-1不是唯一產(chǎn)生保護(hù)性PG的酶。單純?nèi)狈OX-1也不足以引起胃黏膜病變。 另外COX-2在胃腸道有生理性表達(dá), 如人的腸粘膜和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的COX-2, 對(duì)維持粘膜完整性發(fā)揮作用, 在粘膜損傷時(shí), COX-2高表達(dá), 發(fā)揮對(duì)粘膜的保護(hù)機(jī)制及參與病變的修復(fù)過(guò)程。,人的腎組織中生來(lái)有COX-1和COX

46、-2的表達(dá), 并對(duì)腎的正常發(fā)育、穩(wěn)定腎的內(nèi)環(huán)境、維持腎血流和血壓及調(diào)節(jié)水、鈉平衡等方面發(fā)揮重要作用。 傳統(tǒng)的NSAIDs由于抑制了炎癥中的COX-2而出現(xiàn)療效, 以及抑制了胃和腎的COX-1而出現(xiàn)不良反應(yīng)的理論受到了極大的質(zhì)疑。 相應(yīng)的和傳統(tǒng)的NSAIDs較COX-2抑制劑, 在療效和不良反應(yīng)的優(yōu)劣, 尚需長(zhǎng)期臨床應(yīng)用, 才能作出評(píng)價(jià)。,2000年6月萬(wàn)絡(luò)胃腸道安全性(VIGOR)研究顯示羅非昔布(萬(wàn)絡(luò))可增加嚴(yán)重

47、心血管事件的發(fā)病危險(xiǎn)。 鑒于羅非昔布的嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)(羅非昔布組的心梗發(fā)病率0.5%, 是萘普生組0.1%的5倍, 卒中、靜脈血栓形成和高血壓發(fā)病危險(xiǎn)亦顯著增高), 從2004年9月30日默克公司在全球主動(dòng)撤回羅非昔布(萬(wàn)絡(luò))事件, 到2004年12月17日FDA發(fā)表聲明要求暫停塞來(lái)昔布預(yù)防結(jié)腸腺瘤息肉的臨床試驗(yàn)事件, 以及近年來(lái)數(shù)項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究的結(jié)果, 都使學(xué)者們對(duì)COX-2特異性抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)效益比提出了質(zhì)疑。,然

48、而, 2005年2月18日, 美國(guó)FDA的專家委員會(huì)投票表決, 認(rèn)同塞來(lái)昔布和伐地昔布可以繼續(xù)在市場(chǎng)上銷(xiāo)售, 羅非昔布也可以重新在美國(guó)市場(chǎng)上銷(xiāo)售; 但歐盟、澳大利亞、新西蘭、德國(guó)等均聲明限制使用COX-2特異性抑制劑。 這些起伏不定的變化不僅使臨床醫(yī)師們對(duì)COX-2特異性抑制劑的應(yīng)用價(jià)值迷惑不解, 更促使學(xué)者們對(duì)臨床安全用藥問(wèn)題進(jìn)行深思。,2005年4月7日, 美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)公布了一系列與NSAIDs相關(guān)的新

49、安全措施。FDA宣布, 已上市的NSAIDs都必須在其說(shuō)明書(shū)上注明“具有增加心血管事件和胃腸道出血危險(xiǎn)”的警告。 FDA這次列出的NSAIDs名單不但包括了此前爭(zhēng)議頗多的選擇性COX-2抑制劑, 而且還涵蓋了所有處方藥和非處方藥范疇的非選擇性NSAIDs(見(jiàn)講義的表1)。,針對(duì)當(dāng)前公眾關(guān)注的NSAIDs如何監(jiān)管的問(wèn)題, 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)藥品安全監(jiān)管司在2005年5月召開(kāi)的新聞通氣會(huì)上透露, SFDA近期將分

50、步驟從三個(gè)方面采取措施, 引導(dǎo)患者安全、科學(xué)地使用NSAIDs。 這三個(gè)方面的措施是: 1. 對(duì)國(guó)內(nèi)已上市的所有NSAIDs的活性成分進(jìn)行歸類, 弄清含有被美國(guó)FDA通報(bào)的所有品種。,四、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的最新監(jiān)管措施,2. 對(duì)活性成分為COX-2抑制劑的NSAIDs引發(fā)心血管不良事件和胃腸道出血的因素, 組織專家進(jìn)行分析、評(píng)價(jià), 同時(shí)密切關(guān)注美國(guó)FDA對(duì)這類藥品的進(jìn)一步監(jiān)管動(dòng)態(tài)。 3. 對(duì)國(guó)內(nèi)批

51、準(zhǔn)上市的含非甾體成分的非處方藥說(shuō)明書(shū)進(jìn)行回顧, 完善這些藥品的相關(guān)安全性信息和患者如何安全使用這些藥品的信息。 通過(guò)這些措施, 以期能夠有效地減少因使用NSAIDs而引發(fā)不良反應(yīng)的幾率。,2005年4月7日FDA通報(bào)的含COX-2抑制劑和含其他非甾體活性成分的NSAIDs有21種(見(jiàn)表1), 目前在我國(guó)上市的含COX-2抑制劑的NSAIDs只有輝瑞公司的塞來(lái)昔布一種, 羅非昔布暫時(shí)已撤市, 伐地昔布尚未在我國(guó)上市。含被通報(bào)的其

52、他18種非甾體活性成分的NSAIDs在我國(guó)均有生產(chǎn)。 對(duì)于含這些成分的處方藥在使用時(shí), 醫(yī)師和藥師會(huì)在綜合不良反應(yīng)等信息的基礎(chǔ)上, 遵循適應(yīng)證、劑量、療程等因素為患者提供指導(dǎo), 因此非處方藥的合理使用就顯得格外重要。,在我國(guó)批準(zhǔn)的非處方藥中, 涉及的活性成分有7個(gè): 布洛芬、酮洛芬、雙水楊酯、吲哚美辛、吡羅昔康、萘普生和雙氯芬酸, 計(jì)51個(gè)品種。 其中通過(guò)口服或直腸給藥而起全身作用的共5個(gè)成分: 布洛芬、酮洛芬、