腫瘤細(xì)胞代謝機(jī)制

1、腫瘤細(xì)胞能量代謝機(jī)制腫瘤細(xì)胞能量代謝機(jī)制1正常細(xì)胞能量代謝以及正常細(xì)胞能量代謝以及warburgwarburg效應(yīng)效應(yīng)三磷酸腺苷（adenosinetriphosphateATP）是細(xì)胞中的能量通貨，用于儲(chǔ)存和傳遞化學(xué)能。ATP是一種高能磷酸化合物，它與二磷酸腺苷（adenosinediphosphate，ADP）的相互轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)了儲(chǔ)能和放能。細(xì)胞中產(chǎn)生ATP主要通過(guò)胞液中進(jìn)行的糖酵解（glycolysis，Gly）和線粒體中進(jìn)行的氧化磷

2、酸化（oxidativephosphylation，OxPhos）兩種途徑產(chǎn)生。在正常組織中90%ATP來(lái)源于氧化磷酸化，而僅有10%來(lái)源于糖酵解[1]。并且在有氧條件下，糖酵解受到抑制，稱為Pasteur效應(yīng)。1920年，Nobel獎(jiǎng)獲得者Warburg發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞糖酵解活性明顯強(qiáng)于正常肝細(xì)胞，并且進(jìn)一步研究表明，在有氧條件下，糖酵解活性也很強(qiáng)。腫瘤細(xì)胞在氧氣充足條件下，依然呈現(xiàn)葡萄糖高攝取率增強(qiáng)的糖酵解代謝及代謝產(chǎn)物乳酸增加的這一現(xiàn)

3、象則是普遍存在并被稱之為WarburgEffect[2]。Warburg認(rèn)為這種糖酵解活性增強(qiáng)是由于腫瘤細(xì)胞線粒體呼吸鏈出現(xiàn)不可逆性損傷造成的。但是現(xiàn)在對(duì)于這一觀點(diǎn)有很多不同看法。2糖酵解優(yōu)勢(shì)糖酵解優(yōu)勢(shì)雖然腫瘤細(xì)胞中糖酵解占據(jù)優(yōu)勢(shì)，但是Koppenol表明腫瘤細(xì)胞中氧化磷酸化產(chǎn)生的ATP與正常細(xì)胞大致相同，但是腫瘤細(xì)胞葡萄糖攝取量卻是正常細(xì)胞的10倍。而且，每13個(gè)葡萄糖分子中一個(gè)被氧化磷酸化而12個(gè)進(jìn)行糖酵解。所以通過(guò)氧化磷酸化產(chǎn)生3

4、6分子ATP同時(shí)經(jīng)糖酵解產(chǎn)生24分子ATP[3]。所以可以看出腫瘤細(xì)胞糖酵解活躍。盡管糖酵解的效率低，但是腫瘤細(xì)胞可以從糖酵解中受益：①由于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)迅速，所以對(duì)能量需求量大，而糖酵解多產(chǎn)生的ATP也有利于腫瘤生長(zhǎng)。②糖酵解的中間產(chǎn)物6磷酸葡萄糖，丙酮酸可以合成脂肪酸、核酸，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和生物合成，有助于腫瘤細(xì)胞的迅速生長(zhǎng)。③糖酵解酶己糖激酶（hexokinase，HK）拮抗細(xì)胞凋亡。④糖酵解產(chǎn)物使腫瘤周圍微環(huán)境酸化，這種酸化的微環(huán)境

5、不利于正常細(xì)胞生長(zhǎng)，但有利于腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[4]。3糖酵解活躍機(jī)制糖酵解活躍機(jī)制腫瘤細(xì)胞中糖酵解活躍的機(jī)制比較復(fù)雜，是多種因素綜合作用調(diào)節(jié)引起的。主要包括以下幾個(gè)方面：有利于糖酵解的跨膜結(jié)構(gòu)，酶代謝異常，腫瘤微環(huán)境，癌基因及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常等。3.13.1有利于糖酵解的跨膜結(jié)構(gòu)有利于糖酵解的跨膜結(jié)構(gòu)腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖能力是正常細(xì)胞的10倍左右，所以腫瘤細(xì)胞膜表面應(yīng)存在大量葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT），并且腫瘤細(xì)胞糖酵解活躍，生成大量乳

6、酸，所以細(xì)胞膜表面應(yīng)存在大量的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)泵以及氫離子相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體，否則會(huì)造成細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積，導(dǎo)致酸中毒，致使細(xì)胞死亡。3.1.13.1.1葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體葡萄糖以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式進(jìn)入胞內(nèi)，由于葡萄糖為水溶性有機(jī)物，所以需葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT）協(xié)同進(jìn)入胞內(nèi)。GLUT至少有14種，其中GLUT1，GLUT3，GLUT4與葡萄糖親和力較高，具有轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的活性。且在大量惡性腫瘤GLUT3，GLUT4過(guò)量表達(dá)，GLUT1在正常組織中表達(dá)，

7、在惡性腫瘤組織中表達(dá)增高[5]。HIF1α與HIF1β結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核與靶基因啟動(dòng)子區(qū)的缺氧應(yīng)答元件(HRE)識(shí)別并結(jié)合啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄。HIF1α轉(zhuǎn)錄活化的基因有100~200個(gè)，包括GLUT1、GLUT3、糖酵解酶類、單羧基轉(zhuǎn)運(yùn)體4(MCT4)等。HIF1α通過(guò)上調(diào)GLUT1，GLUT3增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，為活躍的糖酵解提供充足原料；通過(guò)上調(diào)糖酵解通路中的多個(gè)酶的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)糖酵解代謝通過(guò)上調(diào)MCT4表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)乳酸的排除，維

8、持胞內(nèi)PH穩(wěn)定；通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和促紅細(xì)胞生成素(erythropoietinEPO)等的表達(dá)促進(jìn)新生血管的生成[13]通過(guò)增強(qiáng)丙酮酸脫氫酶激酶(pyruvatedehydrogenasekinaseisozyme1PDK1)的表達(dá)減少線粒體氧化磷酸化的底物生成從而影響線粒體的功能[14]。3.43.4基因基因人類線粒體DNA編碼13種參與線粒體呼吸鏈的蛋白分子。線粒體DNA由于與細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生位點(diǎn)在物理位置上非常

9、接近，缺乏組蛋白并且修復(fù)能力弱，所以容易受損而發(fā)生突變。腫瘤細(xì)胞線粒體DNA變異現(xiàn)象較為普遍。線粒體DNA突變可引起線粒體氧化磷酸化呼吸功能下降糖酵解代謝增高[15]。3.4.13.4.1癌基因癌基因Ras，Src，PI3KAkt，BcrAbl等癌基因有促進(jìn)糖酵解并減弱線粒體氧化磷酸化的功能。Ras基因活化導(dǎo)致ROS增加，抑制HIF1α羥化。使腫瘤細(xì)胞中GLUT1表達(dá)增高，腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖增高，糖酵解增加[16]。另外Ras可以通過(guò)P

10、I3Kα與AKT1的活化性突變所致的mT(mammaliantargetofrapamycin)通路的活化，會(huì)促進(jìn)HIF1α的轉(zhuǎn)錄和翻譯，促進(jìn)糖酵解活性。BcrAbl也可以促進(jìn)糖酵解活性。3.4.23.4.2抑癌基因抑癌基因LKB1、PML、PTEN和TSC1TSC2抑癌基因功能性失活，也可通過(guò)mT信號(hào)通路促進(jìn)HIF1α的轉(zhuǎn)錄和翻譯、誘導(dǎo)代謝相關(guān)的基因表達(dá)，使糖酵解活性增強(qiáng)。腫瘤抑制蛋白p53在調(diào)節(jié)線粒體呼吸與糖酵解平衡間起重要作用。p

11、53可以通過(guò)直接激活SCO2（synthesisofcytochromecoxidase2）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)有氧呼吸。p53與SCO2基因中的p53結(jié)合序列特異結(jié)合啟動(dòng)SCO2基因轉(zhuǎn)錄[17]。此外，p53可以通過(guò)調(diào)控TIGAR（Tp53inducedglycolysisapoptosisregulat）表達(dá)來(lái)抑制糖酵解。TIGAR表達(dá)產(chǎn)物可降解2，6二磷酸果糖，而2，6二磷酸果糖可以激動(dòng)糖酵解的發(fā)生，所以TIGAR可抑制糖酵解通路。p53缺失